Дутастерид Фармасинтез

Побочные эффекты Dutasteride.

 Результаты клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сравниваться с показателями другого клинического исследования и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
 Данные клинических исследований с применением дутастерида в качестве монотерапии или в комбинации с тамсулозином.
 Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось у пациентов. получавших дутастерид. были импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность) и нарушения эякуляции. При комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) наиболее часто отмечались такие побочные реакции. как импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность). нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции значительно чаще встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию (11%), по сравнению с применением дутастерида или тамсулозина в качестве монотерапии (соответственно 2 и 4%).
 В плацебо-контролируемых исследованиях с применением дутастерида отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 4% пациентов, получавших дутастерид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной отмены лечения была импотенция (1%).
 В клиническом исследовании по оценке комбинированной терапии отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 6% пациентов. получавших дутастерид в комбинации с тамсулозином. и у 4% пациентов. получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее частой причиной отмены лечения была эректильная дисфункция (от 1 до 1,5%).
 Монотерапия.
 В трех идентичных 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III стадии с последующим 2-летним открытым периодом более 4300 пациентов мужского пола с ДГПЖ были рандомизировны для получения плацебо или дутастерида в суточной дозе 0,5 мг. В течение двойного слепого исследования 2167 мужчин получали дутастерид, из них 1772 человека в течение 1 года и 1510 человек в течение 2 лет. С учетом открытого периода исследований 1009 пациентов получали дутастерид в течение 3 лет, а 812 - в течение 4 лет. Возраст популяции составлял от 47 до 94 лет (средний возраст 66 лет), более 90% из них были представителями европеоидной расы. В таблице 1 приведены клинические побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% субъектов. получавших дутастерид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
 Таблица 1.
 Побочные реакции. отмеченные у ≥1% субъектов в течение 24 мес и чаще в группах получавших дутастерид. чем в группах плацебо (объединенные данные рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). по времени их возникновения.

Побочная реакция	Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения (в скобках число участников в группах дутастерид/плацебо)
	Месяцы 0-6 (2167/2158)	Месяцы 7-12 (1901/1922)	Месяцы 13-18 (1725/1714)	Месяцы 19-24 (1605/1555)
Импотенция1
Дутастерид	4,7	1,4	1	0,8
Плацебо	1,7	1,5	0,5	0,9
Снижение либидо1
Дутастерид	3	0,7	0,3	0,3
Плацебо	1,4	0,6	0,2	0,1
Нарушения эякуляции1
Дутастерид	1,4	0,5	0,5	0,1
Плацебо	0,5	0,3	0,1	0
Патология молочной железы2
Дутастерид	0,5	0,8	1,1	0,6
Плацебо	0,2	0,3	0,3	0,1

 ¹ Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
 ² Включая болезненность и увеличение молочной железы.
 Длительное лечение (до 4 лет).
 Рак предстательной железы высокой степени злокачественности.
 В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE участвовали мужчины (n=8231) от 50 до 75 лет с сывороточным уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии простаты в течение предыдущих 6 мес. Они были рандомизированы для получения плацебо (n=4126) или дутастерида (n=4105) в суточной дозе 0,5 мг с продолжительностью до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, 91% из них были представителями европеоидной расы. Проводилась плановая биопсия простаты в соответствии с протоколом через 2 и 4 года лечения или внеплановая биопсия, если это было клинически показано. У пациентов. получавших дутастерид. наблюдалась более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 8-10 (1%). по сравнению с получавшими плацебо (0,5%) ( см «Показания» и «Меры предосторожности»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) наблюдались аналогичные результаты развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 (финастерид - 1,8%. плацебо - 1,1%). Не обнаружено клинической эффективности применения дутастерида у пациентов с раком предстательной железы.
 Нарушения репродуктивной системы и патология молочной железы.
 В трех базовых плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с применением дутастерида. каждое из которых было продолжительностью 4 года. не выявлено доказательств возрастания числа случаев сексуальных побочных реакций (импотенция. снижение либидо и нарушение эякуляции) или патологии молочной железы с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих трех исследований отмечен 1 случай рака молочной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе получавших плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании сombAT или 4-летнем исследовании REDUCE не сообщалось о случаях рака молочной железы.
 Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и новообразованием молочной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
 Комбинированная терапия с альфа-адреноблокатором (CombAT).
 В 4-летнем двойном слепом исследовании более 4800 субъектов мужского пола с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0,5 мг дутастерида. 0,4 мг тамсулозина или комбинированной терапии (0,5 мг дутастерида плюс 0,4 мг тамсулозина) 1 раз в день. В целом 1623 пациента получали монотерапию дутастеридом, 1611 - монотерапию тамсулозином и 1610 - комбинированную терапию. Возраст популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), из них 88% были представителями европеоидной расы. В таблице 2 суммированы побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% пациентов. получавших комбинированную терапию. и чаще. чем у пациентов. получавших монотерапию дутастеридом или тамсулозином.
 Таблица 2.
 Побочные реакции, отмеченные в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще у получавших комбинированную терапию, чем в группах, получавших монотерапию, по времени их возникновения.

Число участников (n) по группам лечения и побочные реакции	Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения
	1-й год		2-й год	3-й год	4-й год
	Месяцы 0-6	Месяцы 7-12
Число участников:
Комбинированная терапия1	1610	1527	1428	1238	1200
Дутастерид	1623	1548	1464	1325	1200
Тамсулозин	1611	1545	1468	1281	1112
Нарушения эякуляции2,3
Комбинированная терапия	7,8	1,6	1	0,5	<0,1
Дутастерид	1	0,5	0,5	0,2	0,3
Тамсулозин	2,2	0,5	0,5	0,2	0,3
Импотенция3,4
Комбинированная терапия	5,4	1,1	1,8	0,9	0,4
Дутастерид	4	1,1	1,6	0,6	0,3
Тамсулозин	2,6	0,8	1	0,6	1,1
Снижение либидо3,5
Комбинированная терапия	4,5	0,9	0,8	0,2	0
Дутастерид	3,1	0,7	1	0,2	0
Тамсулозин	2	0,6	0,7	0,2	<0,1
Патология молочной железы6
Комбинированная терапия	1,1	1,1	0,8	0,9	0,6
Дутастерид	0,9	0,9	1,2	0,5	0,7
Тамсулозин	0,4	0,4	0,4	0,2	0
Головокружение
Комбинированная терапия	1,1	0,4	0,1	<0,1	0,2
Дутастерид	0,5	0,3	0,1	<0,1	<0,1
Тамсулозин	0,9	0,5	0,4	<0,1	0

 ¹ Комбинированная терапия: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
 ² Включает аноргазмию. ретроградную эякуляцию. уменьшение объема семенной жидкости. снижение оргазмических ощущений. аномальный оргазм. задержку эякуляции. расстройство эякуляции. неспособность к эякуляции и преждевременную эякуляцию.
 ³ Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении этих реакций неизвестна.
 ⁴ Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения.
 ⁵ Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
 ⁶ Включает увеличение молочной железы. гинекомастию. набухание молочной железы. боль в груди. болезненность молочной железы. боль в сосках и набухание сосков.
 Сердечная недостаточность.
 В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота применения собирательного термина «сердечная недостаточность» у получавших комбинированную терапию (12 из 1610 пациентов. 0,7%) была выше. чем в любой группе получавших монотерапию: дутастерид - 2 из 1623 (0,1%) и тамсулозин - 9 из 1611 (0,6%). Комбинированная сердечная недостаточность также изучалась в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем применение дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0,6% (26 из 4105) по сравнению с 0,4% (15 из 4126) у пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Таким образом, клиническое значение численного дисбаланса по случаям сердечной недостаточности неизвестно. Причинно-следственной связи между применением дутастерида в монотерапии или в комбинации с тамсулозином и сердечной недостаточностью не установлено. Ни в одном исследовании не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых побочных эффектов.
 Результаты пострегистрационных наблюдений.
 Побочные реакции, выявленные при применении дутастерида после регистрации, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием дутастерида. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с применением дутастерида.
 Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая сыпь. зуд. крапивницу. локализованный отек. серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
 Новообразования. Рак молочной железы у мужчин.
 Нарушения психики. Депрессивное настроение.
 Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Боль в яичках и отек яичек.