|
|
Другие названия и синонимы
Dutasteride.
Фармакологическая группа
Латинское название
Dutasteridum ( Dutasteridi).
Химическое название
(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-N-[2,5-Бис(трифторметил)фенил]-2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-тетрадекагидро-4a,6a-диметил-2-оксо-1H-инден[5,4-f]хинолин-7-карбоксамид.
Код CAS
164656-23-9.
Фармакологическое действие
Ингибирующее 5альфа-редуктазу, нормализующее обмен веществ в предстательной железе.
Характеристика вещества
Дутастерид представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета с температурой плавления от 242 до 250 °C. Он растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и ПЭГ 400 (3 мг/мл), но не растворяется в воде. Молекулярная масса 528,5 Да.
Фармакодинамика
Синтетическое 4-азастероидное соединение, являющееся селективным ингибитором изоформ как 1-го, так и 2-го типов стероидной 5-альфа-редуктазы, внутриклеточного фермента, превращающего тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ).
Механизм действия.
Дутастерид ингибирует превращение тестостерона в ДГТ. ДГТ - это андроген, который в основном отвечает за начальное развитие и последующее увеличение предстательной железы. Тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, который существует в виде изоформ типа 1 и типа 2. Изофермент типа 2 в основном активен в репродуктивных тканях, в то время как изофермент типа 1, кроме того, отвечает за преобразование тестостерона в коже и печени.
Дутастерид является конкурентным и специфическим ингибитором изоферментов 5-альфа-редуктазы как 1-го, так и 2-го типов, с которыми он образует стабильный ферментный комплекс. Диссоциация этого комплекса была оценена в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo и происходит очень медленно. Дутастерид не связывается с андрогенными рецепторами человека.
Фармакодинамика.
Влияние на 5-альфа-дигидротестостерон и тестостерон.
Максимальный эффект дутастерида на снижение уровня ДГТ зависит от дозы и наблюдается в течение 1-2 нед. Через 1 и 2 нед ежедневного приема 0,5 мг дутастерида медиана концентрацияи ДГТ в сыворотке крови снижалась на 85 и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения сывороточного уровня ДГТ составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Среднее повышение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и медианные значения оставались в пределах физиологического диапазона. У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 нед до трансуретральной резекции простаты, средняя концентрация ДГТ в ткани предстательной железы была значительно ниже в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно, p<0,001). Средняя концентрация тестостерона в ткани предстательной железы была значительно выше в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг/г соответственно, p<0,001).
У взрослых мужчин с генетически унаследованной недостаточностью 5-альфа-редуктазы 2-го типа также наблюдается снижение уровня ДГТ. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы на протяжении всей жизни имеют небольшую предстательную железу и не заболевают ДГПЖ. За исключением связанных с этой недостаточностью урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.
Влияние на другие гормоны.
У здоровых добровольцев 52 нед лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут (n=26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n=23) в отношении ГСПГ, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, тироксина (свободный Т4) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное по исходному уровню среднее увеличение по сравнению с плацебо наблюдалось для общего тестостерона через 8 нед (97,1 нг/дл, p<0,003) и ТТГ через 52 нед (0,4 мкМЕ/мл, p<0,05). Медиана процентных изменений относительно исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона через 8 нед и 12,4% для ТТГ через 52 нед. После прекращения приема дутастерида в течение 24 нед средние уровни тестостерона и ТТГ вернулись к исходному уровню в группе субъектов, данные которой были доступны во время визита. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, средний процент увеличения уровня ЛГ составлял 12% через 6 мес и 19% как через 12, так и через 24 мес.
Прочие эффекты.
Липидный профиль в плазме крови и МПКТ оценивали после 52 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, изменений в МПКТ по сравнению с плацебо или исходным уровнем не наблюдалось. Кроме того, дутастерид не влиял на липидный профиль плазмы ( общий Хс, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды). Клинически значимых изменений в ответах гормонов надпочечников на стимуляцию АКТГ не наблюдалось в субпопуляции (n=13) в течение 1-летнего исследования с участием здоровых добровольцев.
Механизм действия.
Дутастерид ингибирует превращение тестостерона в ДГТ. ДГТ - это андроген, который в основном отвечает за начальное развитие и последующее увеличение предстательной железы. Тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, который существует в виде изоформ типа 1 и типа 2. Изофермент типа 2 в основном активен в репродуктивных тканях, в то время как изофермент типа 1, кроме того, отвечает за преобразование тестостерона в коже и печени.
Дутастерид является конкурентным и специфическим ингибитором изоферментов 5-альфа-редуктазы как 1-го, так и 2-го типов, с которыми он образует стабильный ферментный комплекс. Диссоциация этого комплекса была оценена в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo и происходит очень медленно. Дутастерид не связывается с андрогенными рецепторами человека.
Фармакодинамика.
Влияние на 5-альфа-дигидротестостерон и тестостерон.
Максимальный эффект дутастерида на снижение уровня ДГТ зависит от дозы и наблюдается в течение 1-2 нед. Через 1 и 2 нед ежедневного приема 0,5 мг дутастерида медиана концентрацияи ДГТ в сыворотке крови снижалась на 85 и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения сывороточного уровня ДГТ составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Среднее повышение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и медианные значения оставались в пределах физиологического диапазона. У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 нед до трансуретральной резекции простаты, средняя концентрация ДГТ в ткани предстательной железы была значительно ниже в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно, p<0,001). Средняя концентрация тестостерона в ткани предстательной железы была значительно выше в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг/г соответственно, p<0,001).
У взрослых мужчин с генетически унаследованной недостаточностью 5-альфа-редуктазы 2-го типа также наблюдается снижение уровня ДГТ. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы на протяжении всей жизни имеют небольшую предстательную железу и не заболевают ДГПЖ. За исключением связанных с этой недостаточностью урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.
Влияние на другие гормоны.
У здоровых добровольцев 52 нед лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут (n=26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n=23) в отношении ГСПГ, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, тироксина (свободный Т4) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное по исходному уровню среднее увеличение по сравнению с плацебо наблюдалось для общего тестостерона через 8 нед (97,1 нг/дл, p<0,003) и ТТГ через 52 нед (0,4 мкМЕ/мл, p<0,05). Медиана процентных изменений относительно исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона через 8 нед и 12,4% для ТТГ через 52 нед. После прекращения приема дутастерида в течение 24 нед средние уровни тестостерона и ТТГ вернулись к исходному уровню в группе субъектов, данные которой были доступны во время визита. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, средний процент увеличения уровня ЛГ составлял 12% через 6 мес и 19% как через 12, так и через 24 мес.
Прочие эффекты.
Липидный профиль в плазме крови и МПКТ оценивали после 52 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, изменений в МПКТ по сравнению с плацебо или исходным уровнем не наблюдалось. Кроме того, дутастерид не влиял на липидный профиль плазмы ( общий Хс, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды). Клинически значимых изменений в ответах гормонов надпочечников на стимуляцию АКТГ не наблюдалось в субпопуляции (n=13) в течение 1-летнего исследования с участием здоровых добровольцев.
Фармакокинетика
Абсорбция.
После перорального приема дутастерида в однократной дозе 0,5 мг maxTmax в сыворотке крови составляла 2-3 Абсолютная биодоступность у 5 здоровых добровольцев - приблизительно 60% (в диапазоне от 40 до 94%). При приеме во время еды maxCmax в сыворотке крови снижалась на 10-15%. Это уменьшение не имеет клинического значения.
Распределение.
Фармакокинетические данные после однократных и повторных пероральных доз показывают, что дутастерид имеет большой dVd (от 300 до 500 л). Дутастерид сильно связывается с альбумином плазмы (99%) и альфа1-кислым гликопротеином (96,6%).
В исследовании с участием здоровых добровольцев (n=26), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 мес, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (диапазон от 0,4 до 14 нг/мл) через 12 мес и, как и в сыворотке крови, достигала равновесных значений через 6 мес. В среднем через 12 мес в сперму распределяется 11,5% от сывороточной концентрации дутастерида.
Метаболизм и выведение.
Дутастерид экстенсивно метаболизируется в организме человека. Исследования in vitro >in vitro показали, что дутастерид метаболизируется с участием изоферментов сYP3A4 и сYP3A5. Оба этих изофермента катализировали образование 4 -гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерида и 6,4 -дигидроксидутастерида. Кроме того, с участием сYP3A4 образуется 15-гидроксидутастеридный метаболит. Дутастерид не метаболизируется изоферментами сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP2E1. В сыворотке крови человека после достижения равновесного состояния, по результатам масс-спектрометрического анализа, обнаруживаются неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4 -гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4 -дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). Абсолютная стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 неизвестна. In vitro метаболиты 4 -гидроксидутастерид и 1,2-дигидродутастерид гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ 5-альфа-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.
Дутастерид и его метаболиты экскретируются преимущественно с калом, в тч приблизительно 5% в виде неизмененного дутастерида (от ~1 до ~15%) и 40% в виде его метаболитов (от ~2 до ~90%). В моче обнаруживались только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%).
Конечный 1/2T1/2 дутастерида составляет примерно 5 нед в равновесном состоянии. Средняя ssCss дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после приема в дозе 0,5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от ssCss через 1 мес и примерно 90% через 3 мес. Из-за длительного 1/2T1/2 дутастерида его сывороточные концентрации остаются определяемыми (более 0,1 нг/мл) в течение 4-6 мес после прекращения лечения.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетика дутастерида не изучалась у субъектов моложе 18 лет.
Пожилой возраст. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика дутастерида были оценены у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы дутастерида 5 мг. В этом исследовании 1/2T1/2 дутастерида увеличивался с возрастом (примерно 170 ч у мужчин от 20 до 49 лет, примерно 260 ч у мужчин от 50 до 69 лет и примерно 300 ч у мужчин старше 70 лет). Из 2167 мужчин, получавших дутастерид в трех базовых исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% - в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами.
Пол. Дутастерид противопоказан при беременности и не показан для использования женщинами ( см «Противопоказания»). Фармакокинетика дутастерида у женщин не изучалась.
Раса. Влияние расы на фармакокинетику дутастерида не изучалось.
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесном состоянии выводится с мочой человека, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозировки не требуется.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью.
Исследования лекарственных взаимодействий.
Ингибиторы сYP450.
Не проводились клинические исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния ингибиторов изофермента сYP3A на фармакокинетику дутастерида. Однако, основываясь на данных in vitro >in vitro, концентрация дутастерида в крови может увеличиваться в присутствии ингибиторов сYP3A4/5, таких как ритонавир, кетоконазол, верапамил, дилтиазем, циметидин, тролеандомицин и ципрофлоксацин.
Дутастерид не подавляет метаболизм in vitro >in vitro модельных субстратов основных изоферментов сYP450 человека (CYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4) в концентрации 1000 нг/мл, что в 25 раз выше ssCss в сыворотке крови человека.
Альфа-адреноблокаторы.
В перекрестном исследовании с одной последовательностью с участием здоровых добровольцев введение тамсулозина или теразозина в комбинации с дутастеридом не влияло на стационарную фармакокинетику любого альфа-адреноблокатора. Хотя влияние введения тамсулозина или теразозина на фармакокинетические параметры дутастерида не оценивалось, процентное изменение концентрации ДГТ было аналогичным при применении дутастерида в виде монотерапии и при комбинированной терапии.
БКК.
В популяционном фармакокинетическом анализе было отмечено снижение клиренса дутастерида при одновременном назначении с ингибиторами сYP3A4 верапамилом (−37%, n=6) и дилтиаземом (−44%, n=5). Напротив, уменьшение клиренса не наблюдалось при одновременном применении амлодипина, другого БКК, который не является ингибитором сYP3A4, с дутастеридом (+7%, n=4).
Уменьшение клиренса и последующее увеличение воздействия дутастерида в присутствии верапамила и дилтиазема не считается клинически значимым. Коррекция дозы не рекомендуется.
Колестирамин.
Однократное применение 5 мг дутастерида с последующим приемом 12 г колестирамина через 1 ч не повлияло на относительную биодоступность дутастерида у 12 здоровых добровольцев.
Дигоксин.
В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев дутастерид при одновременном приеме в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед не изменял фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.
Варфарин.
В исследовании с участием 23 здоровых добровольцев трехнедельный курс лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут не повлиял на фармакокинетику в равновесном состоянии изомеров S- или R-варфарина и не изменял влияние варфарина на ПВ при одновременном применении.
Другая сопутствующая терапия.
Хотя исследования специфического взаимодействия с другими ЛС не проводились, примерно 90% субъектов в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности, получавших дутастерид, одновременно принимали другие ЛС. Не выявлено клинически значимого неблагоприятного взаимодействия комбинации дутастерида и сопутствующей терапии при одновременном применении гиполипидемических ЛС, ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, БКК, ГКС, диуретиков, НПВС, ингибиторов ФДЭ-5 и хинолоновых антибактериальных средств.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность.
Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности на мышах линии в6C3F1 при дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, повышенная частота развития доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом была отмечена при введении 250 мг/кг/сут (кратно 290 МРДЧ, составляющей 0,5 мг/сут) только у самок мышей. Два из трех основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов у мышей либо ниже, чем у людей, либо неизвестно.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar при дозах 1,5; 7,5 и 53 мг/кг/сут у самцов и 0,8; 6,3 и 15 мг/кг/сут у самок наблюдалась повышенная частота аденомы из лейдиговских клеток в яичках при дозе, в 135 раз превышающей МРДЧ (53 мг/кг/сут и больше). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига отмечалась при дозах, в 52 раза превышающих МРДЧ (дозы у самцов крыс 7,5 мг/кг/сут и выше). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего ЛГ отмечалась при действии ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием этого ингибирования на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. В туморогеных дозах уровень ЛГ у крыс увеличивался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были проверены на канцерогенность при экспозиции, примерно в 1-3 раза превышающей ее ожидаемый уровень в клинике.
Мутагенность.
Дутастерид был протестирован на генотоксичность в бактериальном тесте Эймса, в анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и микроядерном тесте на клетках крыс. Не обнаружено генотоксического потенциала у исходного соединения. Два основных метаболита у человека также показали отрицательные результаты в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.
Влияние на фертильность.
Введение дутастерида половозрелым самцам крыс в дозе, составляющей 0,1 МРДЧ (дозы у животных, составляющие 0,05 мг/кг/сут или более в течение до 31 нед) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, приводило к зависимому от дозы и времени снижению фертильности при всех дозах; снижение количества сперматозоидов в хвостовой части придатка яичка (абсолютное), но не концентрации сперматозоидов (при дозах 50 и 500 мг/кг/сут), уменьшению веса придатка яичка, простаты и семенных пузырьков и микроскопическим изменениям (цитоплазматическая вакуолизация канальцевого эпителия в придатках яичка и/или снижение цитоплазматического содержания эпителия, что соответствует снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках) в репродуктивных органах при всех дозах при отсутствии токсичности для самцов. Эти эффекты устранялись к 6-й неделе периода реабилитации при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода реабилитации. Микроскопические изменения больше не обнаруживались на 14-й нед восстановления при дозах, состаляющих 0,1 МРДЧ, и частично восстановились в других группах введения. Низкий уровень дутастерида (от 0,6 до 17 нг/мл) был обнаружен в сыворотке самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами (от 10 до 500 мг/кг/сут в течение 29-30 нед), что в 16-110 раз превышало МРДЧ из расчета средней концентрации в сыворотке крови. У потомства самцов самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами, не происходило феминизации, хотя у самок крыс наблюдались определяемые уровни дутастерида в крови.
В исследовании фертильности у самок крыс, получавших дутастерид в период за 4 нед до спаривания и на ранних сроках гестации, пероральное введение дутастерида в дозах 0,05; 2,5; 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета из-за увеличения резорбции и феминизации плодов мужского пола (уменьшение аногенитального расстояния) при дозах, в 2-10 раз превышающих МРДЧ (дозы у животных 2,5 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при наличии материнской токсичности (уменьшение прироста массы тела). Масса тела плода также была снижена при дозах, примерно составляющих 0,02 МРДЧ (доза для крыс 0,05 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при отсутствии материнской токсичности.
Клинические исследования.
Монотерапия.
В трех 2-летних многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях, каждое из них с 2-летним периодом дополнительного открытого лечения (n=2340), сравнивали применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут (n=2167) или плацебо (n=2158) у мужчин с ДГПЖ. Более 90% исследуемой популяции были представителями европеоидной расы. Возраст субъектов составлял как минимум 50 лет, уровень ПСА в сыворотке крови - ≥1,5 и <10 нг/мл, и ДГПЖ была диагностирована на основании истории болезни и физикального обследования, включая увеличение простаты (≥30 см3) и симптомы ДГПЖ от умеренных до тяжелых при оценке с помощью индекса симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI). Большинство из 4325 субъектов, рандомизированных для получения дутастерида или плацебо, прошли 2 года двойного слепого лечения (70 и 67% соответственно). Большинство из 2340 субъектов в период дополнительного открытого лечения завершили 2 дополнительных года открытого лечения (71%).
Влияние на оценку симптомов.
Симптомы оценивали количественно с помощью опросника AUA-SI, который оценивает симптомы мочеиспускания (неполное опорожнение, частота, прерывистость, позывы, слабый поток, напряжение и никтурия) по шкале от 0 до 5 с общим возможным баллом 35, более высокая числовая оценка симптомов соответствует более серьезной тяжести симптомов. Исходный показатель AUA-SI в трех исследованиях составлял примерно 17 единиц в обеих группах лечения.
Пациенты, получавшие дутастерид, показали статистически значимое улучшение симптомов по сравнению с получавшими плацебо к 3-му мес в одном исследовании и к 12-му мес в двух других базовых исследованиях. К 12-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем общей оценки по шкале AUA-SI в пуле из трех исследований составило −3,3 единицы для дутастерида и −2 единицы для плацебо со средней разницей между двумя группами лечения −1,3 (диапазон от −1,1 до −1,5 в каждом из трех исследований, p<0,001) и было постоянным во всех трех исследованиях. К 24-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составило −3,8 у получавших дутастерид и −1,7 у получавших плацебо со средней разницей −2,1 (диапазон от −1,9 до −2,2 в каждом из трех исследований, p<0,001). Улучшение симптомов ДГПЖ, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Проспективный дизайн этих исследований предусматривал оценку воздействия на симптомы, основанную на исходном размере предстательной железы. У мужчин с объемом предстательной железы ≥40 см3 среднее снижение составило −3,8 единицы для получавших дутастерид и −1,6 единицы для получавших плацебо, при этом средняя разница между двумя группами лечения составила −2,2 к 24-му мес. У мужчин с объемом простаты <40 см3 среднее снижение составило −3,7 единицы для дутастерида и −2,2 единицы для плацебо, при средней разнице между двумя группами лечения −1,5 к 24-му мес.
Влияние на острую задержку мочи и необходимость хирургического вмешательства по поводу аденомы предстательной железы.
Эффективность применения дутастерида также оценивали после 2 лет лечения по частоте возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации и связанного с ДГПЖ урологического хирургического вмешательства. По сравнению с плацебо, применение дутастерида было связано со статистически значимо более низкой частотой равития острой задержки мочи (1,8 по сравнению с 4,2%, p<0,001; снижение риска на 57% (95% ДИ: от 38 до 71%) и меньшей частотой хирургических вмешательств (2,2 по сравнению с 4,1%, p<0,001; снижение риска на 48% (95% ДИ: от 26 до 63%).
Влияние на объем предстательной железы.
Для включения в исследование требовался объем простаты у пациентов не менее 30 см3, измеренный методом трансректального УЗИ. Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 54 см3.
Статистически значимые различия (дутастерид по сравнению с плацебо) были отмечены при самом раннем измерении объема простаты после лечения в каждом испытании (месяц 1, месяц 3 или месяц 6) и сохранялись до 24 мес. На 12-й мес среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −24,7% для дутастерида и −3,4% для плацебо; средняя разница (дутастерид минус плацебо) составила −21,3% (диапазон: от −21 до −21,6% в каждом из 3 исследований, p<0,001). К 24-му месяцу среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −26,7% для получавших дутастерид и −2,2% для получавших плацебо со средней разницей −24,5% (диапазон от −24 до −25,1% в каждом из трех исследований, p<0,001). Уменьшение объема простаты, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Влияние на максимальную скорость потока мочи.
Для включения в исследование требовалась средняя пиковая скорость потока мочи у пациента (Qmax) ≤15 мл/с. Qmax в трех базовых испытаниях составлял приблизительно 10 мл/с на исходном уровне. Различия между двумя группами лечения были статистически значимыми по сравнению с исходным уровнем к 3-му мес во всех трех исследованиях и сохранялись до 12 мес. К 12-му мес среднее увеличение Qmax в объединенных данных трех исследований составило 1,6 мл/с для получавших дутастерид и 0,7 мл/с для получавших плацебо, средняя разница (дутастерид минус плацебо) составляла 0,8 мл/с (диапазон 0,7-1 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). К 24-му мес среднее увеличение Qmax составило 1,8 мл/с для дутастерида и 0,7 мл/с для плацебо при средней разнице 1,1 мл/с (диапазон от 1 до 1,2 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). Увеличение Qmax, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Резюме по результатам клинических исследований.
Данные трех крупных, хорошо контролируемых исследований эффективности показывают, что применение дутастерида (0,5 мг 1 раз в день) снижает риск развития острой задержки мочи и хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, по сравнению с плацебо, улучшает симптомы, связанные с ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает Qmax. Эти данные позволяют предположить, что дутастерид останавливает развитие ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.
Комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами (CombAT).
Эффективность комбинированной терапии (дутастерид в дозе 0,5 мг/сут плюс тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут, n=1610) сравнивалась с монотерапией дутастеридом (n=1623) или тамсулозином (n=1611) в 4-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Критерии включения в исследование были аналогичны таковым в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности монотерапии. Популяция, включенная в исследование, на 88% состояла из представителей европеоидной расы. Примерно 52% субъектов ранее получали лечение ингибитором 5-альфа-редуктазы или альфа-адреноблокатором. Из 4844 пациентов, рандомизированных для получения лечения, 69% пациентов в группе комбинированной терапии, 67% в группе, получавшей дутастерид, и 61% в группе получавшей тамсулозин завершили 4 года двойного слепого лечения.
Влияние на оценку симптомов.
Симптомы количественно оценивались с использованием первых 7 вопросов Международной шкалы симптомов простаты (IPSS) (идентична AUA-SI). Исходный балл составлял приблизительно 16,4 единицы для каждой группы лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый из видов монотерапии в снижении количества симптомов к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. К 24-му мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих баллов по шкале IPSS составили −6,2 (±7,14) для комбинированной терапии, −4,9 (±6,81) для монотерапии дутастеридом и −4,3 (±7,01) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −1,3 (p<0,001, 95% ДИ: −1,69; −0,86) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −1,8 (p<0,001, 95% ДИ: −2,23; −1,4). Существенная разница наблюдалась к 9-му мес и сохранялась до 48 мес. На 48-м мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих оценок симптомов по IPSS составили −6,3 (±7,4) для комбинированной терапии, −5,3 (±7,14) для монотерапии дутастеридом и −3,8 (±7,74) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −0,96 (p<0,001, 95% ДИ: −1,4; −0,52) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −2,5 (p< 0,001, 95% ДИ: −2,96; −2,07).
После 4 лет лечения комбинированная терапия с применением дутастерида и тамсулозина не давала преимущества по сравнению с монотерапией дутастеридом в отношении снижения частоты случаев развития острой задержки мочи или необходимости хирургического вмешательств, связанного с ДГПЖ.
Влияние на Qmax.
Исходный Qmax составлял приблизительно 10,7 мл/с в каждой группе лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый вид монотерапии в отношении увеличения Qmax к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. Через 24 мес среднее увеличение Qmax по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) составило 2,4 (±5,26) мл/с для комбинированной терапии, 1,9 (±5,1) мл/с для монотерапии дутастеридом и 0,9 (±4,57) мл/с для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 0,5 мл/с (p= 0,003, 95% ДИ: 0,17; 0,84) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином 1,5 мл/с (p<0,001, 95% ДИ: 1,19; 1,86). Эта разница отмечалась к 6-му мес и сохранялась до 24 мес. Дополнительное улучшение Qmax при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией дутастеридом не было статистически значимым через 48 мес.
Влияние на объем предстательной железы.
Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 55 см3. К 24 мес, основной временной точке для этой конечной точки, среднее изменение объема простаты от исходного уровня (± стандартное отклонение) составило −26,9% (±22,57) для комбинированной терапии, −28% (±24,88) для монотерапии дутастеридом и 0% (±31,14) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 1,1% (p=результат недостоверен, 95% ДИ: −0,6; 2,8) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −26,9% (p<0,001, 95% ДИ: −28,9; −24,9). Аналогичные изменения наблюдались и на 48-м мес: −27,3% (±24,91), −28% (±25,74) и +4,6% (±35,45).
После перорального приема дутастерида в однократной дозе 0,5 мг maxTmax в сыворотке крови составляла 2-3 Абсолютная биодоступность у 5 здоровых добровольцев - приблизительно 60% (в диапазоне от 40 до 94%). При приеме во время еды maxCmax в сыворотке крови снижалась на 10-15%. Это уменьшение не имеет клинического значения.
Распределение.
Фармакокинетические данные после однократных и повторных пероральных доз показывают, что дутастерид имеет большой dVd (от 300 до 500 л). Дутастерид сильно связывается с альбумином плазмы (99%) и альфа1-кислым гликопротеином (96,6%).
В исследовании с участием здоровых добровольцев (n=26), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 мес, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (диапазон от 0,4 до 14 нг/мл) через 12 мес и, как и в сыворотке крови, достигала равновесных значений через 6 мес. В среднем через 12 мес в сперму распределяется 11,5% от сывороточной концентрации дутастерида.
Метаболизм и выведение.
Дутастерид экстенсивно метаболизируется в организме человека. Исследования in vitro >in vitro показали, что дутастерид метаболизируется с участием изоферментов сYP3A4 и сYP3A5. Оба этих изофермента катализировали образование 4 -гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерида и 6,4 -дигидроксидутастерида. Кроме того, с участием сYP3A4 образуется 15-гидроксидутастеридный метаболит. Дутастерид не метаболизируется изоферментами сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP2E1. В сыворотке крови человека после достижения равновесного состояния, по результатам масс-спектрометрического анализа, обнаруживаются неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4 -гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4 -дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). Абсолютная стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 неизвестна. In vitro метаболиты 4 -гидроксидутастерид и 1,2-дигидродутастерид гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ 5-альфа-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.
Дутастерид и его метаболиты экскретируются преимущественно с калом, в тч приблизительно 5% в виде неизмененного дутастерида (от ~1 до ~15%) и 40% в виде его метаболитов (от ~2 до ~90%). В моче обнаруживались только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%).
Конечный 1/2T1/2 дутастерида составляет примерно 5 нед в равновесном состоянии. Средняя ssCss дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после приема в дозе 0,5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от ssCss через 1 мес и примерно 90% через 3 мес. Из-за длительного 1/2T1/2 дутастерида его сывороточные концентрации остаются определяемыми (более 0,1 нг/мл) в течение 4-6 мес после прекращения лечения.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетика дутастерида не изучалась у субъектов моложе 18 лет.
Пожилой возраст. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика дутастерида были оценены у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы дутастерида 5 мг. В этом исследовании 1/2T1/2 дутастерида увеличивался с возрастом (примерно 170 ч у мужчин от 20 до 49 лет, примерно 260 ч у мужчин от 50 до 69 лет и примерно 300 ч у мужчин старше 70 лет). Из 2167 мужчин, получавших дутастерид в трех базовых исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% - в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами.
Пол. Дутастерид противопоказан при беременности и не показан для использования женщинами ( см «Противопоказания»). Фармакокинетика дутастерида у женщин не изучалась.
Раса. Влияние расы на фармакокинетику дутастерида не изучалось.
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесном состоянии выводится с мочой человека, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозировки не требуется.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью.
Исследования лекарственных взаимодействий.
Ингибиторы сYP450.
Не проводились клинические исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния ингибиторов изофермента сYP3A на фармакокинетику дутастерида. Однако, основываясь на данных in vitro >in vitro, концентрация дутастерида в крови может увеличиваться в присутствии ингибиторов сYP3A4/5, таких как ритонавир, кетоконазол, верапамил, дилтиазем, циметидин, тролеандомицин и ципрофлоксацин.
Дутастерид не подавляет метаболизм in vitro >in vitro модельных субстратов основных изоферментов сYP450 человека (CYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4) в концентрации 1000 нг/мл, что в 25 раз выше ssCss в сыворотке крови человека.
Альфа-адреноблокаторы.
В перекрестном исследовании с одной последовательностью с участием здоровых добровольцев введение тамсулозина или теразозина в комбинации с дутастеридом не влияло на стационарную фармакокинетику любого альфа-адреноблокатора. Хотя влияние введения тамсулозина или теразозина на фармакокинетические параметры дутастерида не оценивалось, процентное изменение концентрации ДГТ было аналогичным при применении дутастерида в виде монотерапии и при комбинированной терапии.
БКК.
В популяционном фармакокинетическом анализе было отмечено снижение клиренса дутастерида при одновременном назначении с ингибиторами сYP3A4 верапамилом (−37%, n=6) и дилтиаземом (−44%, n=5). Напротив, уменьшение клиренса не наблюдалось при одновременном применении амлодипина, другого БКК, который не является ингибитором сYP3A4, с дутастеридом (+7%, n=4).
Уменьшение клиренса и последующее увеличение воздействия дутастерида в присутствии верапамила и дилтиазема не считается клинически значимым. Коррекция дозы не рекомендуется.
Колестирамин.
Однократное применение 5 мг дутастерида с последующим приемом 12 г колестирамина через 1 ч не повлияло на относительную биодоступность дутастерида у 12 здоровых добровольцев.
Дигоксин.
В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев дутастерид при одновременном приеме в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед не изменял фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.
Варфарин.
В исследовании с участием 23 здоровых добровольцев трехнедельный курс лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут не повлиял на фармакокинетику в равновесном состоянии изомеров S- или R-варфарина и не изменял влияние варфарина на ПВ при одновременном применении.
Другая сопутствующая терапия.
Хотя исследования специфического взаимодействия с другими ЛС не проводились, примерно 90% субъектов в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности, получавших дутастерид, одновременно принимали другие ЛС. Не выявлено клинически значимого неблагоприятного взаимодействия комбинации дутастерида и сопутствующей терапии при одновременном применении гиполипидемических ЛС, ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, БКК, ГКС, диуретиков, НПВС, ингибиторов ФДЭ-5 и хинолоновых антибактериальных средств.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность.
Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности на мышах линии в6C3F1 при дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, повышенная частота развития доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом была отмечена при введении 250 мг/кг/сут (кратно 290 МРДЧ, составляющей 0,5 мг/сут) только у самок мышей. Два из трех основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов у мышей либо ниже, чем у людей, либо неизвестно.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar при дозах 1,5; 7,5 и 53 мг/кг/сут у самцов и 0,8; 6,3 и 15 мг/кг/сут у самок наблюдалась повышенная частота аденомы из лейдиговских клеток в яичках при дозе, в 135 раз превышающей МРДЧ (53 мг/кг/сут и больше). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига отмечалась при дозах, в 52 раза превышающих МРДЧ (дозы у самцов крыс 7,5 мг/кг/сут и выше). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего ЛГ отмечалась при действии ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием этого ингибирования на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. В туморогеных дозах уровень ЛГ у крыс увеличивался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были проверены на канцерогенность при экспозиции, примерно в 1-3 раза превышающей ее ожидаемый уровень в клинике.
Мутагенность.
Дутастерид был протестирован на генотоксичность в бактериальном тесте Эймса, в анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и микроядерном тесте на клетках крыс. Не обнаружено генотоксического потенциала у исходного соединения. Два основных метаболита у человека также показали отрицательные результаты в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.
Влияние на фертильность.
Введение дутастерида половозрелым самцам крыс в дозе, составляющей 0,1 МРДЧ (дозы у животных, составляющие 0,05 мг/кг/сут или более в течение до 31 нед) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, приводило к зависимому от дозы и времени снижению фертильности при всех дозах; снижение количества сперматозоидов в хвостовой части придатка яичка (абсолютное), но не концентрации сперматозоидов (при дозах 50 и 500 мг/кг/сут), уменьшению веса придатка яичка, простаты и семенных пузырьков и микроскопическим изменениям (цитоплазматическая вакуолизация канальцевого эпителия в придатках яичка и/или снижение цитоплазматического содержания эпителия, что соответствует снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках) в репродуктивных органах при всех дозах при отсутствии токсичности для самцов. Эти эффекты устранялись к 6-й неделе периода реабилитации при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода реабилитации. Микроскопические изменения больше не обнаруживались на 14-й нед восстановления при дозах, состаляющих 0,1 МРДЧ, и частично восстановились в других группах введения. Низкий уровень дутастерида (от 0,6 до 17 нг/мл) был обнаружен в сыворотке самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами (от 10 до 500 мг/кг/сут в течение 29-30 нед), что в 16-110 раз превышало МРДЧ из расчета средней концентрации в сыворотке крови. У потомства самцов самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами, не происходило феминизации, хотя у самок крыс наблюдались определяемые уровни дутастерида в крови.
В исследовании фертильности у самок крыс, получавших дутастерид в период за 4 нед до спаривания и на ранних сроках гестации, пероральное введение дутастерида в дозах 0,05; 2,5; 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета из-за увеличения резорбции и феминизации плодов мужского пола (уменьшение аногенитального расстояния) при дозах, в 2-10 раз превышающих МРДЧ (дозы у животных 2,5 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при наличии материнской токсичности (уменьшение прироста массы тела). Масса тела плода также была снижена при дозах, примерно составляющих 0,02 МРДЧ (доза для крыс 0,05 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при отсутствии материнской токсичности.
Клинические исследования.
Монотерапия.
В трех 2-летних многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях, каждое из них с 2-летним периодом дополнительного открытого лечения (n=2340), сравнивали применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут (n=2167) или плацебо (n=2158) у мужчин с ДГПЖ. Более 90% исследуемой популяции были представителями европеоидной расы. Возраст субъектов составлял как минимум 50 лет, уровень ПСА в сыворотке крови - ≥1,5 и <10 нг/мл, и ДГПЖ была диагностирована на основании истории болезни и физикального обследования, включая увеличение простаты (≥30 см3) и симптомы ДГПЖ от умеренных до тяжелых при оценке с помощью индекса симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI). Большинство из 4325 субъектов, рандомизированных для получения дутастерида или плацебо, прошли 2 года двойного слепого лечения (70 и 67% соответственно). Большинство из 2340 субъектов в период дополнительного открытого лечения завершили 2 дополнительных года открытого лечения (71%).
Влияние на оценку симптомов.
Симптомы оценивали количественно с помощью опросника AUA-SI, который оценивает симптомы мочеиспускания (неполное опорожнение, частота, прерывистость, позывы, слабый поток, напряжение и никтурия) по шкале от 0 до 5 с общим возможным баллом 35, более высокая числовая оценка симптомов соответствует более серьезной тяжести симптомов. Исходный показатель AUA-SI в трех исследованиях составлял примерно 17 единиц в обеих группах лечения.
Пациенты, получавшие дутастерид, показали статистически значимое улучшение симптомов по сравнению с получавшими плацебо к 3-му мес в одном исследовании и к 12-му мес в двух других базовых исследованиях. К 12-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем общей оценки по шкале AUA-SI в пуле из трех исследований составило −3,3 единицы для дутастерида и −2 единицы для плацебо со средней разницей между двумя группами лечения −1,3 (диапазон от −1,1 до −1,5 в каждом из трех исследований, p<0,001) и было постоянным во всех трех исследованиях. К 24-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составило −3,8 у получавших дутастерид и −1,7 у получавших плацебо со средней разницей −2,1 (диапазон от −1,9 до −2,2 в каждом из трех исследований, p<0,001). Улучшение симптомов ДГПЖ, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Проспективный дизайн этих исследований предусматривал оценку воздействия на симптомы, основанную на исходном размере предстательной железы. У мужчин с объемом предстательной железы ≥40 см3 среднее снижение составило −3,8 единицы для получавших дутастерид и −1,6 единицы для получавших плацебо, при этом средняя разница между двумя группами лечения составила −2,2 к 24-му мес. У мужчин с объемом простаты <40 см3 среднее снижение составило −3,7 единицы для дутастерида и −2,2 единицы для плацебо, при средней разнице между двумя группами лечения −1,5 к 24-му мес.
Влияние на острую задержку мочи и необходимость хирургического вмешательства по поводу аденомы предстательной железы.
Эффективность применения дутастерида также оценивали после 2 лет лечения по частоте возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации и связанного с ДГПЖ урологического хирургического вмешательства. По сравнению с плацебо, применение дутастерида было связано со статистически значимо более низкой частотой равития острой задержки мочи (1,8 по сравнению с 4,2%, p<0,001; снижение риска на 57% (95% ДИ: от 38 до 71%) и меньшей частотой хирургических вмешательств (2,2 по сравнению с 4,1%, p<0,001; снижение риска на 48% (95% ДИ: от 26 до 63%).
Влияние на объем предстательной железы.
Для включения в исследование требовался объем простаты у пациентов не менее 30 см3, измеренный методом трансректального УЗИ. Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 54 см3.
Статистически значимые различия (дутастерид по сравнению с плацебо) были отмечены при самом раннем измерении объема простаты после лечения в каждом испытании (месяц 1, месяц 3 или месяц 6) и сохранялись до 24 мес. На 12-й мес среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −24,7% для дутастерида и −3,4% для плацебо; средняя разница (дутастерид минус плацебо) составила −21,3% (диапазон: от −21 до −21,6% в каждом из 3 исследований, p<0,001). К 24-му месяцу среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −26,7% для получавших дутастерид и −2,2% для получавших плацебо со средней разницей −24,5% (диапазон от −24 до −25,1% в каждом из трех исследований, p<0,001). Уменьшение объема простаты, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Влияние на максимальную скорость потока мочи.
Для включения в исследование требовалась средняя пиковая скорость потока мочи у пациента (Qmax) ≤15 мл/с. Qmax в трех базовых испытаниях составлял приблизительно 10 мл/с на исходном уровне. Различия между двумя группами лечения были статистически значимыми по сравнению с исходным уровнем к 3-му мес во всех трех исследованиях и сохранялись до 12 мес. К 12-му мес среднее увеличение Qmax в объединенных данных трех исследований составило 1,6 мл/с для получавших дутастерид и 0,7 мл/с для получавших плацебо, средняя разница (дутастерид минус плацебо) составляла 0,8 мл/с (диапазон 0,7-1 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). К 24-му мес среднее увеличение Qmax составило 1,8 мл/с для дутастерида и 0,7 мл/с для плацебо при средней разнице 1,1 мл/с (диапазон от 1 до 1,2 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). Увеличение Qmax, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.
Резюме по результатам клинических исследований.
Данные трех крупных, хорошо контролируемых исследований эффективности показывают, что применение дутастерида (0,5 мг 1 раз в день) снижает риск развития острой задержки мочи и хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, по сравнению с плацебо, улучшает симптомы, связанные с ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает Qmax. Эти данные позволяют предположить, что дутастерид останавливает развитие ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.
Комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами (CombAT).
Эффективность комбинированной терапии (дутастерид в дозе 0,5 мг/сут плюс тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут, n=1610) сравнивалась с монотерапией дутастеридом (n=1623) или тамсулозином (n=1611) в 4-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Критерии включения в исследование были аналогичны таковым в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности монотерапии. Популяция, включенная в исследование, на 88% состояла из представителей европеоидной расы. Примерно 52% субъектов ранее получали лечение ингибитором 5-альфа-редуктазы или альфа-адреноблокатором. Из 4844 пациентов, рандомизированных для получения лечения, 69% пациентов в группе комбинированной терапии, 67% в группе, получавшей дутастерид, и 61% в группе получавшей тамсулозин завершили 4 года двойного слепого лечения.
Влияние на оценку симптомов.
Симптомы количественно оценивались с использованием первых 7 вопросов Международной шкалы симптомов простаты (IPSS) (идентична AUA-SI). Исходный балл составлял приблизительно 16,4 единицы для каждой группы лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый из видов монотерапии в снижении количества симптомов к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. К 24-му мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих баллов по шкале IPSS составили −6,2 (±7,14) для комбинированной терапии, −4,9 (±6,81) для монотерапии дутастеридом и −4,3 (±7,01) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −1,3 (p<0,001, 95% ДИ: −1,69; −0,86) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −1,8 (p<0,001, 95% ДИ: −2,23; −1,4). Существенная разница наблюдалась к 9-му мес и сохранялась до 48 мес. На 48-м мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих оценок симптомов по IPSS составили −6,3 (±7,4) для комбинированной терапии, −5,3 (±7,14) для монотерапии дутастеридом и −3,8 (±7,74) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −0,96 (p<0,001, 95% ДИ: −1,4; −0,52) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −2,5 (p< 0,001, 95% ДИ: −2,96; −2,07).
После 4 лет лечения комбинированная терапия с применением дутастерида и тамсулозина не давала преимущества по сравнению с монотерапией дутастеридом в отношении снижения частоты случаев развития острой задержки мочи или необходимости хирургического вмешательств, связанного с ДГПЖ.
Влияние на Qmax.
Исходный Qmax составлял приблизительно 10,7 мл/с в каждой группе лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый вид монотерапии в отношении увеличения Qmax к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. Через 24 мес среднее увеличение Qmax по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) составило 2,4 (±5,26) мл/с для комбинированной терапии, 1,9 (±5,1) мл/с для монотерапии дутастеридом и 0,9 (±4,57) мл/с для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 0,5 мл/с (p= 0,003, 95% ДИ: 0,17; 0,84) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином 1,5 мл/с (p<0,001, 95% ДИ: 1,19; 1,86). Эта разница отмечалась к 6-му мес и сохранялась до 24 мес. Дополнительное улучшение Qmax при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией дутастеридом не было статистически значимым через 48 мес.
Влияние на объем предстательной железы.
Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 55 см3. К 24 мес, основной временной точке для этой конечной точки, среднее изменение объема простаты от исходного уровня (± стандартное отклонение) составило −26,9% (±22,57) для комбинированной терапии, −28% (±24,88) для монотерапии дутастеридом и 0% (±31,14) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 1,1% (p=результат недостоверен, 95% ДИ: −0,6; 2,8) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −26,9% (p<0,001, 95% ДИ: −28,9; −24,9). Аналогичные изменения наблюдались и на 48-м мес: −27,3% (±24,91), −28% (±25,74) и +4,6% (±35,45).
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Клинически значимая гиперчувствительность (например, серьезные кожные реакции, ангионевротический отек) к дутастериду или другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы в анамнезе.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. X.
Дутастерид не предназначен для применения у женщин. Применение дутастерида во время беременности может нанести вред плоду мужского пола, приводя к развитию аномалий гениталий плодов мужского пола.
Отсутствует информация о наличии дутастерида в материнском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Дутастерид не предназначен для применения у женщин. Применение дутастерида во время беременности может нанести вред плоду мужского пола, приводя к развитию аномалий гениталий плодов мужского пола.
Отсутствует информация о наличии дутастерида в материнском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Побочные эффекты
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сравниваться с показателями другого клинического исследования и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований с применением дутастерида в качестве монотерапии или в комбинации с тамсулозином.
Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось у пациентов. получавших дутастерид. были импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность) и нарушения эякуляции. При комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) наиболее часто отмечались такие побочные реакции. как импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность). нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции значительно чаще встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию (11%), по сравнению с применением дутастерида или тамсулозина в качестве монотерапии (соответственно 2 и 4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях с применением дутастерида отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 4% пациентов, получавших дутастерид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной отмены лечения была импотенция (1%).
В клиническом исследовании по оценке комбинированной терапии отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 6% пациентов. получавших дутастерид в комбинации с тамсулозином. и у 4% пациентов. получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее частой причиной отмены лечения была эректильная дисфункция (от 1 до 1,5%).
Монотерапия.
В трех идентичных 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III стадии с последующим 2-летним открытым периодом более 4300 пациентов мужского пола с ДГПЖ были рандомизировны для получения плацебо или дутастерида в суточной дозе 0,5 мг. В течение двойного слепого исследования 2167 мужчин получали дутастерид, из них 1772 человека в течение 1 года и 1510 человек в течение 2 лет. С учетом открытого периода исследований 1009 пациентов получали дутастерид в течение 3 лет, а 812 - в течение 4 лет. Возраст популяции составлял от 47 до 94 лет (средний возраст 66 лет), более 90% из них были представителями европеоидной расы. В таблице 1 приведены клинические побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% субъектов. получавших дутастерид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 1.
Побочные реакции. отмеченные у ≥1% субъектов в течение 24 мес и чаще в группах получавших дутастерид. чем в группах плацебо (объединенные данные рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). по времени их возникновения.
1 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
2 Включая болезненность и увеличение молочной железы.
Длительное лечение (до 4 лет).
Рак предстательной железы высокой степени злокачественности.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE участвовали мужчины (n=8231) от 50 до 75 лет с сывороточным уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии простаты в течение предыдущих 6 мес. Они были рандомизированы для получения плацебо (n=4126) или дутастерида (n=4105) в суточной дозе 0,5 мг с продолжительностью до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, 91% из них были представителями европеоидной расы. Проводилась плановая биопсия простаты в соответствии с протоколом через 2 и 4 года лечения или внеплановая биопсия, если это было клинически показано. У пациентов. получавших дутастерид. наблюдалась более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 8-10 (1%). по сравнению с получавшими плацебо (0,5%) ( см «Показания» и «Меры предосторожности»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) наблюдались аналогичные результаты развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 (финастерид - 1,8%. плацебо - 1,1%). Не обнаружено клинической эффективности применения дутастерида у пациентов с раком предстательной железы.
Нарушения репродуктивной системы и патология молочной железы.
В трех базовых плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с применением дутастерида. каждое из которых было продолжительностью 4 года. не выявлено доказательств возрастания числа случаев сексуальных побочных реакций (импотенция. снижение либидо и нарушение эякуляции) или патологии молочной железы с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих трех исследований отмечен 1 случай рака молочной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе получавших плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании сombAT или 4-летнем исследовании REDUCE не сообщалось о случаях рака молочной железы.
Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и новообразованием молочной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Комбинированная терапия с альфа-адреноблокатором (CombAT).
В 4-летнем двойном слепом исследовании более 4800 субъектов мужского пола с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0,5 мг дутастерида. 0,4 мг тамсулозина или комбинированной терапии (0,5 мг дутастерида плюс 0,4 мг тамсулозина) 1 раз в день. В целом 1623 пациента получали монотерапию дутастеридом, 1611 - монотерапию тамсулозином и 1610 - комбинированную терапию. Возраст популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), из них 88% были представителями европеоидной расы. В таблице 2 суммированы побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% пациентов. получавших комбинированную терапию. и чаще. чем у пациентов. получавших монотерапию дутастеридом или тамсулозином.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмеченные в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще у получавших комбинированную терапию, чем в группах, получавших монотерапию, по времени их возникновения.
1 Комбинированная терапия: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Включает аноргазмию. ретроградную эякуляцию. уменьшение объема семенной жидкости. снижение оргазмических ощущений. аномальный оргазм. задержку эякуляции. расстройство эякуляции. неспособность к эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении этих реакций неизвестна.
4 Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения.
5 Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включает увеличение молочной железы. гинекомастию. набухание молочной железы. боль в груди. болезненность молочной железы. боль в сосках и набухание сосков.
Сердечная недостаточность.
В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота применения собирательного термина «сердечная недостаточность» у получавших комбинированную терапию (12 из 1610 пациентов. 0,7%) была выше. чем в любой группе получавших монотерапию: дутастерид - 2 из 1623 (0,1%) и тамсулозин - 9 из 1611 (0,6%). Комбинированная сердечная недостаточность также изучалась в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем применение дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0,6% (26 из 4105) по сравнению с 0,4% (15 из 4126) у пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Таким образом, клиническое значение численного дисбаланса по случаям сердечной недостаточности неизвестно. Причинно-следственной связи между применением дутастерида в монотерапии или в комбинации с тамсулозином и сердечной недостаточностью не установлено. Ни в одном исследовании не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых побочных эффектов.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Побочные реакции, выявленные при применении дутастерида после регистрации, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием дутастерида. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с применением дутастерида.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая сыпь. зуд. крапивницу. локализованный отек. серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования. Рак молочной железы у мужчин.
Нарушения психики. Депрессивное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Боль в яичках и отек яичек.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сравниваться с показателями другого клинического исследования и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований с применением дутастерида в качестве монотерапии или в комбинации с тамсулозином.
Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось у пациентов. получавших дутастерид. были импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность) и нарушения эякуляции. При комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) наиболее часто отмечались такие побочные реакции. как импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность). нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции значительно чаще встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию (11%), по сравнению с применением дутастерида или тамсулозина в качестве монотерапии (соответственно 2 и 4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях с применением дутастерида отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 4% пациентов, получавших дутастерид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной отмены лечения была импотенция (1%).
В клиническом исследовании по оценке комбинированной терапии отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 6% пациентов. получавших дутастерид в комбинации с тамсулозином. и у 4% пациентов. получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее частой причиной отмены лечения была эректильная дисфункция (от 1 до 1,5%).
Монотерапия.
В трех идентичных 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III стадии с последующим 2-летним открытым периодом более 4300 пациентов мужского пола с ДГПЖ были рандомизировны для получения плацебо или дутастерида в суточной дозе 0,5 мг. В течение двойного слепого исследования 2167 мужчин получали дутастерид, из них 1772 человека в течение 1 года и 1510 человек в течение 2 лет. С учетом открытого периода исследований 1009 пациентов получали дутастерид в течение 3 лет, а 812 - в течение 4 лет. Возраст популяции составлял от 47 до 94 лет (средний возраст 66 лет), более 90% из них были представителями европеоидной расы. В таблице 1 приведены клинические побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% субъектов. получавших дутастерид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 1.
Побочные реакции. отмеченные у ≥1% субъектов в течение 24 мес и чаще в группах получавших дутастерид. чем в группах плацебо (объединенные данные рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). по времени их возникновения.
| Побочная реакция | Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения (в скобках число участников в группах дутастерид/плацебо) | |||
| Месяцы 0-6 (2167/2158) | Месяцы 7-12 (1901/1922) | Месяцы 13-18 (1725/1714) | Месяцы 19-24 (1605/1555) | |
| Импотенция1 | ||||
| Дутастерид | 4,7 | 1,4 | 1 | 0,8 |
| Плацебо | 1,7 | 1,5 | 0,5 | 0,9 |
| Снижение либидо1 | ||||
| Дутастерид | 3 | 0,7 | 0,3 | 0,3 |
| Плацебо | 1,4 | 0,6 | 0,2 | 0,1 |
| Нарушения эякуляции1 | ||||
| Дутастерид | 1,4 | 0,5 | 0,5 | 0,1 |
| Плацебо | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0 |
| Патология молочной железы2 | ||||
| Дутастерид | 0,5 | 0,8 | 1,1 | 0,6 |
| Плацебо | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,1 |
1 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
2 Включая болезненность и увеличение молочной железы.
Длительное лечение (до 4 лет).
Рак предстательной железы высокой степени злокачественности.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE участвовали мужчины (n=8231) от 50 до 75 лет с сывороточным уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии простаты в течение предыдущих 6 мес. Они были рандомизированы для получения плацебо (n=4126) или дутастерида (n=4105) в суточной дозе 0,5 мг с продолжительностью до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, 91% из них были представителями европеоидной расы. Проводилась плановая биопсия простаты в соответствии с протоколом через 2 и 4 года лечения или внеплановая биопсия, если это было клинически показано. У пациентов. получавших дутастерид. наблюдалась более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 8-10 (1%). по сравнению с получавшими плацебо (0,5%) ( см «Показания» и «Меры предосторожности»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) наблюдались аналогичные результаты развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 (финастерид - 1,8%. плацебо - 1,1%). Не обнаружено клинической эффективности применения дутастерида у пациентов с раком предстательной железы.
Нарушения репродуктивной системы и патология молочной железы.
В трех базовых плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с применением дутастерида. каждое из которых было продолжительностью 4 года. не выявлено доказательств возрастания числа случаев сексуальных побочных реакций (импотенция. снижение либидо и нарушение эякуляции) или патологии молочной железы с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих трех исследований отмечен 1 случай рака молочной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе получавших плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании сombAT или 4-летнем исследовании REDUCE не сообщалось о случаях рака молочной железы.
Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и новообразованием молочной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Комбинированная терапия с альфа-адреноблокатором (CombAT).
В 4-летнем двойном слепом исследовании более 4800 субъектов мужского пола с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0,5 мг дутастерида. 0,4 мг тамсулозина или комбинированной терапии (0,5 мг дутастерида плюс 0,4 мг тамсулозина) 1 раз в день. В целом 1623 пациента получали монотерапию дутастеридом, 1611 - монотерапию тамсулозином и 1610 - комбинированную терапию. Возраст популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), из них 88% были представителями европеоидной расы. В таблице 2 суммированы побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% пациентов. получавших комбинированную терапию. и чаще. чем у пациентов. получавших монотерапию дутастеридом или тамсулозином.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмеченные в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще у получавших комбинированную терапию, чем в группах, получавших монотерапию, по времени их возникновения.
| Число участников (n) по группам лечения и побочные реакции | Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения | ||||
| 1-й год | 2-й год | 3-й год | 4-й год | ||
| Месяцы 0-6 | Месяцы 7-12 | ||||
| Число участников: | |||||
| Комбинированная терапия1 | 1610 | 1527 | 1428 | 1238 | 1200 |
| Дутастерид | 1623 | 1548 | 1464 | 1325 | 1200 |
| Тамсулозин | 1611 | 1545 | 1468 | 1281 | 1112 |
| Нарушения эякуляции2,3 | |||||
| Комбинированная терапия | 7,8 | 1,6 | 1 | 0,5 | <0,1 |
| Дутастерид | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,2 | 0,3 |
| Тамсулозин | 2,2 | 0,5 | 0,5 | 0,2 | 0,3 |
| Импотенция3,4 | |||||
| Комбинированная терапия | 5,4 | 1,1 | 1,8 | 0,9 | 0,4 |
| Дутастерид | 4 | 1,1 | 1,6 | 0,6 | 0,3 |
| Тамсулозин | 2,6 | 0,8 | 1 | 0,6 | 1,1 |
| Снижение либидо3,5 | |||||
| Комбинированная терапия | 4,5 | 0,9 | 0,8 | 0,2 | 0 |
| Дутастерид | 3,1 | 0,7 | 1 | 0,2 | 0 |
| Тамсулозин | 2 | 0,6 | 0,7 | 0,2 | <0,1 |
| Патология молочной железы6 | |||||
| Комбинированная терапия | 1,1 | 1,1 | 0,8 | 0,9 | 0,6 |
| Дутастерид | 0,9 | 0,9 | 1,2 | 0,5 | 0,7 |
| Тамсулозин | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0 |
| Головокружение | |||||
| Комбинированная терапия | 1,1 | 0,4 | 0,1 | <0,1 | 0,2 |
| Дутастерид | 0,5 | 0,3 | 0,1 | <0,1 | <0,1 |
| Тамсулозин | 0,9 | 0,5 | 0,4 | <0,1 | 0 |
1 Комбинированная терапия: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Включает аноргазмию. ретроградную эякуляцию. уменьшение объема семенной жидкости. снижение оргазмических ощущений. аномальный оргазм. задержку эякуляции. расстройство эякуляции. неспособность к эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении этих реакций неизвестна.
4 Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения.
5 Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включает увеличение молочной железы. гинекомастию. набухание молочной железы. боль в груди. болезненность молочной железы. боль в сосках и набухание сосков.
Сердечная недостаточность.
В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота применения собирательного термина «сердечная недостаточность» у получавших комбинированную терапию (12 из 1610 пациентов. 0,7%) была выше. чем в любой группе получавших монотерапию: дутастерид - 2 из 1623 (0,1%) и тамсулозин - 9 из 1611 (0,6%). Комбинированная сердечная недостаточность также изучалась в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем применение дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0,6% (26 из 4105) по сравнению с 0,4% (15 из 4126) у пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Таким образом, клиническое значение численного дисбаланса по случаям сердечной недостаточности неизвестно. Причинно-следственной связи между применением дутастерида в монотерапии или в комбинации с тамсулозином и сердечной недостаточностью не установлено. Ни в одном исследовании не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых побочных эффектов.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Побочные реакции, выявленные при применении дутастерида после регистрации, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием дутастерида. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с применением дутастерида.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая сыпь. зуд. крапивницу. локализованный отек. серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования. Рак молочной железы у мужчин.
Нарушения психики. Депрессивное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Боль в яичках и отек яичек.
Взаимодействие
|
|
Дутастерид интенсивно метаболизируется у человека изоферментами сYP3A4 и сYP3A5. Эффекты сильнодействующих ингибиторов сYP3A4 на дутастерид не изучались. Из-за возможности лекарственного взаимодействия следует проявлять осторожность при назначении дутастерида пациентам, принимающим сильные ингибиторы сYP3A4 (например, ритонавир).
Альфа-адреноблокаторы.
Применение дутастерида в комбинации с тамсулозином или теразозином не влияет на их фармакокинетику в равновесном состоянии. Влияние тамсулозина или теразозина на фармакокинетические параметры дутастерида не оценивалось.
БКК.
Совместное применение верапамила или дилтиазема снижает клиренс дутастерида и приводит к увеличению его экспозиции. Изменение экспозиции дутастерида не считается клинически значимым. Коррекция дозы не рекомендуется.
Колестирамин.
Применение однократной дозы 5 мг дутастерида с последующим приемом через 1 ч колестирамина в дозе 12 г не влияет на относительную биодоступность дутастерида.
Дигоксин.
Дутастерид не изменяет фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии при одновременном приеме в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед.
Варфарин.
Одновременное применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед с варфарином не изменяет фармакокинетику изомеров S- или R-варфарина в равновесном состоянии и не изменяет действие варфарина на ПВ.
Передозировка
Симптомы. В исследованиях с участием добровольцев применяли однократные дозы дутастерида до 40 мг (в 80 выше терапевтической дозы) в течение 7 дней без серьезных поводов в отношении безопасности. В клинических исследованиях суточную дозу 5 мг (в 10 раз выше терапевтической) получали 60 субъектов в течение 6 мес без каких-либо дополнительных побочных эффектов по сравнению с теми. которые наблюдались при терапевтической дозе 0,5 мг.
Лечение: специфического антидота дутастерида нет. При подозрении на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение, принимая во внимание длительный 1/2T1/2 дутастерида.
Лечение: специфического антидота дутастерида нет. При подозрении на передозировку следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение, принимая во внимание длительный 1/2T1/2 дутастерида.
Способ применения и дозы
Перорально, 1 раз в день, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Влияние дутастерида на концентрацию ПСА и применение показателя ПСА при обнаружении рака предстательной железы.
В клинических исследованиях применение дутастерида приводило к снижению концентрации ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 мес лечения. Это снижение было предсказуемо во всех диапазонах значений ПСА у пациентов с клиническими проявлениями ДГПЖ, хотя оно может варьировать у разных людей. Дутастерид может также вызывать снижение уровня ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы. Для интерпретации значений ПСА у мужчин, принимающих дутастерид, новый базовый уровень ПСА должен быть установлен как минимум через 3 мес после начала лечения и в последующем следует периодически контролировать концентрацию ПСА. Любое подтвержденное повышение от минимального значения ПСА во время приема дутастерида может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено, даже если уровень ПСА все еще находится в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы. Несоблюдение режима приема дутастерида также может повлиять на результаты теста ПСА. Чтобы интерпретировать отдельное значение ПСА у мужчины, получавшего дутастерид в течение 3 мес или более, значение ПСА следует удвоить для сравнения с нормальными значениями у нелеченных мужчин. Соотношение ПСА свободный/ПСА общий остается постоянным даже под влиянием дутастерида. При решении применять долю свободного ПСА в качестве вспомогательного показателя при выявлении рака предстательной у мужчин, получающих дутастерид, корректировка его значения не потребуется.
Совместное применение дутастерида и тамсулозина приводило к таким же изменениям сывороточного ПСА, что и при монотерапии дутастеридом.
Повышенный риск развития рака предстательной железы высокой степени злокачественности.
У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующими отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА 2,5-10 нг/мл, получавших дутастерид в 4-летнем исследовании REDUCE, наблюдалось увеличение частоты случаев развития рака предстательной железы с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо (1 против 0,5%) ( см «Побочные действия»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастерид, 5 мг) наблюдались аналогичные результаты (финастерид 1,8% против 1,1% для плацебо).
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут повышать риск развития рака предстательной железы с высокой степенью злокачественности. Не установлено, влияют ли на это повышение риска действие ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или факторы, связанные с самими исследованиями.
Обследование на предмет других урологических заболеваний.
Перед применением дутастерида следует рассмотреть другие урологические состояния, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, могут сосуществовать ДГПЖ и рак предстательной железы.
Трансдермальное воздействие дутастерида у беременных женщин. Риск для плода мужского пола.
Дутастерид не предназначен для применения у беременных женщин или женщин, способных забеременеть. Дутастерид может абсорбироваться через кожу и привести к непреднамеренному воздействию на плод и потенциальному риску для плода мужского пола. При случайном контакте с дутастеридом область контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Донорство крови.
Мужчины, получающие дутастерид, не должны сдавать кровь до истечения 6 мес после приема последней дозы с целью предотвратить его получение беременной женщиной - реципиентом переливания крови.
Влияние на характеристики спермы.
Применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивали у здоровых мужчин на протяжении 52 нед лечения и 24 нед наблюдения после лечения. На 52-й нед, по сравнению с плацебо, лечение дутастеридом привело к снижению общего количества сперматозоидов, объема и подвижности сперматозоидов; влияние на общее количество сперматозоидов не было обратимым после 24 нед последующего наблюдения. Концентрация сперматозоидов и их морфология не подвергались влиянию, и средние значения для всех параметров спермы оставались в пределах нормального диапазона во все моменты времени применения препарата. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно.
Особые группы пациентов.
Дети. Дутастерид не показан для использования в педиатрической практике. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.
Пожилой возраст. Из 2167 субъектов мужского пола, получавших дутастерид в трех клинических исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% - 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами. Имеющийся клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
Почечная недостаточность. Коррекция дозы дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако в клиническом исследовании, в котором 60 пациентов получали 5 мг дутастерида (в 10 раз выше терапевтической дозы) ежедневно в течение 24 нед, дополнительных побочных эффектов не наблюдалось.
В клинических исследованиях применение дутастерида приводило к снижению концентрации ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 мес лечения. Это снижение было предсказуемо во всех диапазонах значений ПСА у пациентов с клиническими проявлениями ДГПЖ, хотя оно может варьировать у разных людей. Дутастерид может также вызывать снижение уровня ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы. Для интерпретации значений ПСА у мужчин, принимающих дутастерид, новый базовый уровень ПСА должен быть установлен как минимум через 3 мес после начала лечения и в последующем следует периодически контролировать концентрацию ПСА. Любое подтвержденное повышение от минимального значения ПСА во время приема дутастерида может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено, даже если уровень ПСА все еще находится в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы. Несоблюдение режима приема дутастерида также может повлиять на результаты теста ПСА. Чтобы интерпретировать отдельное значение ПСА у мужчины, получавшего дутастерид в течение 3 мес или более, значение ПСА следует удвоить для сравнения с нормальными значениями у нелеченных мужчин. Соотношение ПСА свободный/ПСА общий остается постоянным даже под влиянием дутастерида. При решении применять долю свободного ПСА в качестве вспомогательного показателя при выявлении рака предстательной у мужчин, получающих дутастерид, корректировка его значения не потребуется.
Совместное применение дутастерида и тамсулозина приводило к таким же изменениям сывороточного ПСА, что и при монотерапии дутастеридом.
Повышенный риск развития рака предстательной железы высокой степени злокачественности.
У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующими отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА 2,5-10 нг/мл, получавших дутастерид в 4-летнем исследовании REDUCE, наблюдалось увеличение частоты случаев развития рака предстательной железы с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо (1 против 0,5%) ( см «Побочные действия»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастерид, 5 мг) наблюдались аналогичные результаты (финастерид 1,8% против 1,1% для плацебо).
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут повышать риск развития рака предстательной железы с высокой степенью злокачественности. Не установлено, влияют ли на это повышение риска действие ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или факторы, связанные с самими исследованиями.
Обследование на предмет других урологических заболеваний.
Перед применением дутастерида следует рассмотреть другие урологические состояния, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, могут сосуществовать ДГПЖ и рак предстательной железы.
Трансдермальное воздействие дутастерида у беременных женщин. Риск для плода мужского пола.
Дутастерид не предназначен для применения у беременных женщин или женщин, способных забеременеть. Дутастерид может абсорбироваться через кожу и привести к непреднамеренному воздействию на плод и потенциальному риску для плода мужского пола. При случайном контакте с дутастеридом область контакта следует немедленно промыть водой с мылом.
Донорство крови.
Мужчины, получающие дутастерид, не должны сдавать кровь до истечения 6 мес после приема последней дозы с целью предотвратить его получение беременной женщиной - реципиентом переливания крови.
Влияние на характеристики спермы.
Применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивали у здоровых мужчин на протяжении 52 нед лечения и 24 нед наблюдения после лечения. На 52-й нед, по сравнению с плацебо, лечение дутастеридом привело к снижению общего количества сперматозоидов, объема и подвижности сперматозоидов; влияние на общее количество сперматозоидов не было обратимым после 24 нед последующего наблюдения. Концентрация сперматозоидов и их морфология не подвергались влиянию, и средние значения для всех параметров спермы оставались в пределах нормального диапазона во все моменты времени применения препарата. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно.
Особые группы пациентов.
Дети. Дутастерид не показан для использования в педиатрической практике. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.
Пожилой возраст. Из 2167 субъектов мужского пола, получавших дутастерид в трех клинических исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% - 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами. Имеющийся клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
Почечная недостаточность. Коррекция дозы дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако в клиническом исследовании, в котором 60 пациентов получали 5 мг дутастерида (в 10 раз выше терапевтической дозы) ежедневно в течение 24 нед, дополнительных побочных эффектов не наблюдалось.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 1185₽ Дутастерид Канон (Артлайф )
- 803-1679₽ Гардиум
- 1002-2138₽ Дутастерид-Тева (Teva Pharmaceutical Works Private Co. )
- 1720-4757₽ Дуодарт (Catalent Germany Schorndorf GmbH )
- 1870-4815₽ Аводарт (5 фирм)
- — Дутастерид Бактэр (2 фирмы)
- — Дутастерид Фармасинтез (Фармасинтез-Тюмень ООО )
- — Дутастерон (2 фирмы)