|
|
Другие названия и синонимы
Bosulif.
Действующие вещества
- Бозутиниб (100 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01EA04 Бозутиниб.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| бозутиниб | 100 мг |
| 500 мг | |
| (в виде бозутиниба моногидрата 103,40 и 516,98 мг соответственно) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 27,83/39,17 мг; кроскармеллоза натрия - 5,8/28,99 мг, полоксамер 188 - 4,35/21,74 мг; повидон - 2,9/14,49 мг; магния стеарат - 0,72/3,63 мг | |
| оболочка пленочная, для дозировки 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390 (поливиниловый спирт - 40,00%, титана диоксид - 22,47%, макрогол - 20,2%, тальк - 14,8%, краситель железа оксид желтый - 2,03%) - 4,35 мг | |
| оболочка пленочная, для дозировки 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (поливиниловый спирт - 40,00%, титана диоксид - 20,60%, макрогол - 20,2%, тальк - 14,8%, краситель железа оксид красный - 4,40%) - 21,75 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки, 100 мг. Желтые овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «100» - на другой.
Таблетки, 500 мг. Покрытые пленочной оболочкой от светло-красного с коричневатым оттенком до красного цвета, овальные двояковыпуклые, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» - на другой.
На поперечном срезе. Ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 500 мг. В блистере из ПВХ/Аклар/ПВХ и алюминиевой фольги, 14 таблеток. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки, 500 мг. Покрытые пленочной оболочкой от светло-красного с коричневатым оттенком до красного цвета, овальные двояковыпуклые, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» - на другой.
На поперечном срезе. Ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 500 мг. В блистере из ПВХ/Аклар/ПВХ и алюминиевой фольги, 14 таблеток. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу вcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом вcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в тч Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.
В исследованиях in vitro >in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм вcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы вcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и в, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу сsk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
В исследованиях in vitro >in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм вcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы вcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и в, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу сsk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (maxTmax) составляла 6 Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (maxCmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг·ч/мл. Повышение значений AUC и maxCmax бозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения maxCmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения maxCmax составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг·ч/мл. Растворимость бозутиниба в воде in vitro >in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба ( см «Взаимодействие»).
Распределение. После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro (на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является сYP3A4. Изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.
Выведение. При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (1/2T1/2) составляло 35,5 средний клиренс (Cl) - 63,6 л/ У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом (14С) бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения - через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. Было показано, что значения maxCmax бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, в и с по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови - в 2,3 ; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значений 1/2T1/2 бозутиниба. Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ сl креатинина ≤50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата. Согласно результатам моделирования, фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки ( см «Способ применения и дозы»). Значения 1/2T1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.
Распределение. После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro (на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является сYP3A4. Изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.
Выведение. При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (1/2T1/2) составляло 35,5 средний клиренс (Cl) - 63,6 л/ У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом (14С) бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения - через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. Было показано, что значения maxCmax бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, в и с по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови - в 2,3 ; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значений 1/2T1/2 бозутиниба. Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ сl креатинина ≤50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата. Согласно результатам моделирования, фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки ( см «Способ применения и дозы»). Значения 1/2T1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.
Показания к применению
|
|
Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе. Фазе акселерации или бластном кризе у взрослых при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ. Включая иматиниб. Нилотиниб или дазатиниб.
Противопоказания
Гиперчувствительность к бозутинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами или индукторы изоферментов сYР3A ( см «Взаимодействие»);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью. Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изоферментов сYP3A. Субстратами Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторами протонной помпы (ИПП). Аритмии в анамнезе или факторы. Предрасполагающие к удлинению интервала QTc. Неконтролируемые или тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Включая недавно перенесенный инфаркт миокарда. Застойную сердечную недостаточность. Нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию. Одновременный прием ЛС. Которые могут вызвать удлинение интервала QT (например. Антиаритмические препараты и другие вещества. Которые могут вызвать удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).
Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами или индукторы изоферментов сYР3A ( см «Взаимодействие»);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью. Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изоферментов сYP3A. Субстратами Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторами протонной помпы (ИПП). Аритмии в анамнезе или факторы. Предрасполагающие к удлинению интервала QTc. Неконтролируемые или тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Включая недавно перенесенный инфаркт миокарда. Застойную сердечную недостаточность. Нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию. Одновременный прием ЛС. Которые могут вызвать удлинение интервала QT (например. Антиаритмические препараты и другие вещества. Которые могут вызвать удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).
При беременности и кормлении грудью
Фертильность. Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.
Беременность. Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватные и хорошо контролируемые исследования бозутиниба в этот период не проводились. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.
Лактация. Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Беременность. Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватные и хорошо контролируемые исследования бозутиниба в этот период не проводились. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.
Лактация. Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и тоже время. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии. В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг, 1 раз в сутки.
ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг 1 раз в сутки.
Повышение дозы.
Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (≥ 3-й степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.
Изменение дозы при развитии нежелательных реакций.
Негематологические нежелательные реакции.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз. При повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, бозутиниб следует отменить ( см «Особые указания»).
Диарея. При развитии диареи 3-4-й степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤1-й степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки ( см «Особые указания»). При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата 1 раз в сутки, снижая дозу на 100 мг. Если клинически это возможно, следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до начальной дозы, 1 раз в сутки. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки, но эффективность не установлена.
Гематологические нежелательные реакции.
При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).
Таблица 1.
Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
Особые группы пациентов.
Дети.
Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Бозулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 300 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается развитие серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.
ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг, 1 раз в сутки.
ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг 1 раз в сутки.
Повышение дозы.
Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (≥ 3-й степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.
Изменение дозы при развитии нежелательных реакций.
Негематологические нежелательные реакции.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз. При повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, бозутиниб следует отменить ( см «Особые указания»).
Диарея. При развитии диареи 3-4-й степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤1-й степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки ( см «Особые указания»). При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата 1 раз в сутки, снижая дозу на 100 мг. Если клинически это возможно, следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до начальной дозы, 1 раз в сутки. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки, но эффективность не установлена.
Гематологические нежелательные реакции.
При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).
Таблица 1.
Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
| Нейтрофилы <1·109/л и/или Тромбоциты <50·109/л | Приостановить прием бозутиниба до восстановления количества нейтрофилов до >1·109/л и количества тромбоцитов до >50·109/л Возобновить терапию бозутинибом в той же дозе при восстановлении показателей в течение 2 недель. Если показатели крови остаются низкими более 2 недель, необходимо снизить дозу на 100 мг и возобновить терапию. При рецидиве цитопении любого из упомянутых типов - снизить дозу дополнительно на 100 мг, дождаться восстановления показателей и возобновить терапию. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки , но эффективность не установлена |
Особые группы пациентов.
Дети.
Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Бозулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 300 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается развитие серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.
ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.
Побочные эффекты
|
|
Со стороны сердца. Часто - перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (в тч синдром удлиненного QT, вентрикулярная тахикардия); нечасто - перикардит.
Со стороны сосудов. Часто - гипертензия*(в тч повышение кровяного давления, повышение систолического давления, эссенциальная гипертензия, гипертонический криз).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - звон в ушах.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - диарея, рвота, боль в животе (в тч боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте), тошнота; часто - гастрит; нечасто - панкреатит (в тч острый панкреатит), желудочно-кишечное кровотечение (в тч анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - гепатотоксичность (в тч гепатит, токсический гепатит, дисфункция печени), нарушение функции печени (в тч отклонение от нормы показателей печеночных проб, повышение показателей печеночных проб, повышение активности аминотрансфераз); нечасто - повреждение клеток печени (в тч лекарственное повреждение клеток печени).
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); часто - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина (в тч гипербилирубинемия) в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность; нечасто - анафилактический шок.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекционные заболевания (в тч инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); часто - пневмония (в тч атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гиперкалиемия (в тч повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (в тч понижение уровня фосфора в крови), дегидратация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - диспноэ, плевральный выпот; нечасто - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь (в тч макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь); часто - крапивница, кожный зуд, акне; нечасто - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - почечная недостаточность; нечасто - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в суставах; часто - боль в спине, миалгия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - синдром лизиса опухоли.
Прочие. Очень часто - утомляемость (в тч недомогание), пирексия, отеки (в тч отек лица, локальный отек, периферические отеки); часто - астения, боль в области грудной клетки (в тч дискомфорт в области грудной клетки), боль.
*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
Взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A (например ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мифебрадил, нефазодон, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир, эритромицин, дилтиазем, дронедарон, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, тофизопам, ципрофлоксацин, циметидин), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изоферментов сYP3A. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.
При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов сYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с бозутинибом, в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений maxCmax бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба - в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в монотерапии (натощак).
При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изоферментов сYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений maxCmax бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба - в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.
Индукторы изоферментов сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изоферментов сYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изоферментов сYP3A (например, бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изоферментов сYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изоферментов сYP3A. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений maxCmax и AUC бозутиниба в плазме крови на 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время ( принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений maxCmax и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 и 74% соответственно.
Влияние бозутиниба на другие препараты.
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp) не отмечалось повышения значений maxCmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro >in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro >in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)1 и OCT2, но может иметь потенциал ингибировать вCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).
Ингибиторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A (например ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мифебрадил, нефазодон, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир, эритромицин, дилтиазем, дронедарон, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, тофизопам, ципрофлоксацин, циметидин), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изоферментов сYP3A. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.
При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов сYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с бозутинибом, в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений maxCmax бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба - в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в монотерапии (натощак).
При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изоферментов сYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений maxCmax бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба - в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.
Индукторы изоферментов сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изоферментов сYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изоферментов сYP3A (например, бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изоферментов сYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изоферментов сYP3A. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений maxCmax и AUC бозутиниба в плазме крови на 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время ( принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений maxCmax и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 и 74% соответственно.
Влияние бозутиниба на другие препараты.
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp) не отмечалось повышения значений maxCmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro >in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro >in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)1 и OCT2, но может иметь потенциал ингибировать вCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).
Передозировка
|
|
Лечение. Необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.
Особые указания
Нарушение функции печени.
На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.
Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0,1% пациентов ( см «Способ применения и дозы», Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях и «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.
У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Диарея/рвота.
На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в тч противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
Миелосупрессия.
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемия, нейтропения и тромбоцитопения).
Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).
При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Задержка жидкости.
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в тч перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Повышение липазы плазмы крови.
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.
Инфекции.
Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал.
Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.
Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при приеме в рекомендуемой дозе (500 мг/сут, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаи удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировались.
Ингибиторы изоферментов сYP3A.
При одновременном приеме с ингибиторами изоферментов сYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Индукторы изофермента сYP3A.
При одновременном приеме с индукторами изоферментов сYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изоферментов сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек.
У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Реактивация вируса гепатита В.
Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson вcr-Abl). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.
Следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Для пациентов с положительным результатом тестирования на HВV (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов-носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.
Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0,1% пациентов ( см «Способ применения и дозы», Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях и «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.
У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Диарея/рвота.
На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в тч противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
Миелосупрессия.
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемия, нейтропения и тромбоцитопения).
Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).
При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Задержка жидкости.
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в тч перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата ( см «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).
Повышение липазы плазмы крови.
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.
Инфекции.
Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал.
Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.
Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при приеме в рекомендуемой дозе (500 мг/сут, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаи удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировались.
Ингибиторы изоферментов сYP3A.
При одновременном приеме с ингибиторами изоферментов сYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Индукторы изофермента сYP3A.
При одновременном приеме с индукторами изоферментов сYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изоферментов сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек.
У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Реактивация вируса гепатита В.
Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson вcr-Abl). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.
Следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Для пациентов с положительным результатом тестирования на HВV (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов-носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания вosutinib.
Гиперчувствительность к бозутинибу. одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»). беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вosutinib.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%).Со стороны ССС. Часто - перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто - перикардит.
Со стороны органа слуха. Часто - звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. рвота. боль в животе (в тч боль в верхних и нижних отделах живота. дискомфорт в животе. болезненность в животе. боль в ЖКТ). тошнота. часто - гастрит. желудочно-кишечное кровотечение (в тч желудочное кровотечение. кровотечение из верхних отделов ЖКТ). нечасто - острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - гепатотоксичность (в тч токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто - повреждение клеток печени.
Лабораторные показатели. Очень часто - повышение активности АЛТ. ACT. часто - повышение активности липазы. амилазы в крови. повышение активности ГГТП. КФК в плазме крови. повышение концентрации билирубина в плазме крови. удлинение интервала QT на ЭКГ. повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - тромбоцитопения. анемия. нейтропения. часто - лейкопения. нечасто - фебрильная нейтропения. гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность; нечасто - анафилактический шок.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекционные заболевания (в тч инфекции верхних и нижних дыхательных путей. вирусные инфекции дыхательных путей). часто - пневмония (в тч бронхопневмония. первичная атипичная пневмония. долевая пневмония). грипп. бронхит. назофарингит.
Со стороны обмена веществ. Очень часто - снижение аппетита; часто - гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - диспноэ. кашель. часто - плевральный выпот. нечасто - острый отек легких. дыхательная недостаточность. легочная гипертензия.
Со стороны кожных покровов. Очень часто - сыпь (в тч макулопапулезная. зудящая. генерализованная. папулезная). часто - крапивница. кожный зуд. акне. нечасто - полиморфная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственный дерматит.
Со стороны мочевыделительнои системы. Часто - почечная недостаточность (в тч острая); нечасто - нарушение функции почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боль в суставах; часто - боль в спине, миалгия.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость (в тч недомогание). пирексия. отеки (в тч отек лица. локальный отек. периферические отеки). часто - астения. боль в области грудной клетки (в тч дискомфорт в области грудной клетки). боль.
*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- желудочно-кишечная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- миелосупрессия ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- задержка жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- почечная токсичность ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Серьезные побочные реакции включают анафилактический шок, миелосупрессию, желудочно-кишечную токсичность (диарея), задержку жидкости, гепатотоксичность и сыпь.
Побочными реакциями любой степени тяжести. отмеченными у более чем 20% пациентов в популяции оценки безопасности в исследовании I/II фазы (N=546). были диарея (82%). тошнота (46%). тромбоцитопения (41%). рвота (39%). боль в животе (37%). сыпь (35%). анемия (27%). лихорадка (26%) и повышенная утомляемость (24%).
Побочные реакции у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза, резистентным или невосприимчивым к лечению иматинибом.
В клиническое исследование I/II фазы без контрольной группы (исследование 1) включили пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе. фазе акселерации или бластного криза. которые были резистентны или невосприимчивы к предыдущей терапии. Популяция оценки безопасности (получавшая хотя бы 1 дозу бозутиниба) включала 546 пациентов с ХМЛ, в тч :
- 287 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших только иматиниб, у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 24 мес и в средней дозе 484 мг/сут;
- 119 пациентов с ХМЛ в хронической фазе. ранее получавших иматиниб и как минимум еще один дополнительный ингибитор тирозинкиназы. у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 9 мес и в средней дозе 475 мг/сут;
-140 пациентов с ХМЛ в продвинутых фазах, включая 76 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и 64 пациента в фазе бластного криза. В популяциях с ХМЛ в фазе акселерации и с ХМЛ в фазе бластного криза среднее время применения бозутиниба составило 10 и 3 мес, а средняя доза - 483 и 500 мг/сут соответственно.
Ниже приведены побочные реакции всех степеней тяжести и степени тяжести 3 или 4, отмечавшиеся в указанной выше популяции оценки безопасности с частотой ≥10%. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: побочные реакции всех степеней тяжести в группе пациентов с хронической фазой ХМЛ (N=406) (в скобках степени тяжести 3-4) и побочные реакции всех степеней тяжести в группах пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) (в скобках степени тяжести 3-4).
Диарея - 84% (9%) и 76% (5%). тошнота - 46% (1%) и 47% (2%). боль в животе1 - 40% (1%) и 29% (5%). тромбоцитопения - 40% (26%) и 42% (37%). рвота - 37% (3%) и 42% (4%). сыпь2 - 34% (8%) и 35% (4%). повышенная утомляемость3 - 26% (1%) и 20% (4%). анемия - 23% (9%) и 37% (26%). лихорадка - 22% (<1%) и 36% (3%). повышение уровня АЛТ - 20% (7%) и 10% (5%). головная боль - 20% (1%) и 18% (4%). кашель - 20% (0%) и 21% (0%). повышение уровня АСТ - 16% (4%) и 11% (3%). нейтропения - 16% (11%) и 19% (18%). отек4 - 14% (<1%) и 14% (1%). артралгия - 14% (<1%) и 13% (0%). пониженный аппетит - 13% (1%) и 14% (0%). инфекция дыхательных путей5 - 12% (<1%) и 10% (0%). назофарингит - 12% (0%) и 5% (0%). боль в спине - 12% (1%) и 7% (1%). астения - 11% (1%) и 10% (1%). зуд - 11% (1%) и 8% (0%). головокружение - 10% (0%) и 13% (1%). одышка - 10% (1%) и 19% (6%).
1Боль в животе включает следующие термины: боль в животе. боль в верхней части живота. боль в нижней части живота. болезненность живота. желудочно-кишечную боль. дискомфорт в животе.
2Сыпь включает в себя следующие термины: сыпь. макулярная сыпь. зудящая сыпь. генерализованная сыпь. папулезная сыпь. макулопапулезная сыпь.
3Повышенная утомляемость включает следущие термины: повышенная утомляемость, недомогание.
4Отек включает следующие термины: отек, периферический отек, локализованный отек, отек лица.
5Инфекция дыхательных путей включает следующие термины: инфекция дыхательных путей. инфекция верхних дыхательных путей. инфекция нижних дыхательных путей. вирусная инфекция верхних дыхательных путей. вирусная инфекция дыхательных путей.
В данном исследовании 1 у одного пациента (0,2%) было отмечено удлинение интервала QTc(F) более чем на 500 мс. Пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QT, были исключены из исследования 1 по протоколу.
Ниже приведены данные по клинически значимым или серьезным 3-й или 4-й степени тяжести отклонениям лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования 1 у пациентов с ХМЛ в популяции оценки безопасности. Указано число пациентов (в скобках в процентах). имевших отклонения лабораторных показателей по трем группам: пациенты с хронической фазой ХМЛ (N=406). пациенты с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) и в целом по обеим первым группам (N=546).
Гематологические показатели.
Количество тромбоцитов (низкое) <50×109/л: 102 (25%), 80 (57%) и 182 (33%).
Абсолютное количество нейтрофилов <1×109/л: 74 (18%), 52 (37%) и 126 (23%).
Hb (низкий) <80 г/л: 53 (13%), 49 (35%) и 102 (19%).
Биохимические показатели.
АЛТ >5×ВГН: 39 (10%), 8 (6%) и 47 (9%).
АСТ >5×ВГН: 17 (4%), 4 (3%) и 21 (4%).
Липаза >2×ВГН: 33 (8%), 4 (3%) и 37 (7%).
Фосфор (низкий) <0,6 ммоль/л: 30 (7%), 10 (7%) и 40 (7%).
Общий билирубин >3×ВГН: 3 (1%), 2 (1%) и 5 (1%).
Дополнительные побочные реакции, отмеченные в различных клинических исследованиях.
Ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у пациентов в клинических исследованиях бозутиниба (<10% всех пациентов, получавших бозутиниб). Они представляют собой оценку данных о побочных реакциях от 870 пациентов с лейкемией Ph+ , которые получили хотя бы 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Эти побочные действия представлены по классам систем и органов и ранжированы по частоте. Включение этих побочных реакций в список основывалось на оценке их клинической значимости, и в каждом классе систем и органов они расположены в порядке убывания их серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: 1-<10% - фебрильная нейтропения.
Со стороны сердца: 1-<10% - перикардиальный выпот; 0,1-<1% - перикардит.
Со стороны глаза и лабиринтные нарушения: 1-<10% - звон в ушах.
Со стороны ЖКТ: 1-<10% - гастрит; 0,1-<1% - острый панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение (включает желудочно-кишечное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение в верхних отделах ЖКТ).
Общие нарушения и состояния в месте введения: 1-<10% - боль в груди (включает боль в груди и дискомфорт в груди), боль.
Со стороны гепатобилиарной системы: 1-<10% - гепатотоксичность (включает гепатотоксичность. токсический гепатит и цитолитический гепатит). нарушение функции печени (включает нарушение функции печени. расстройство печени). 0,1-<1% - повреждение печени.
Со стороны иммунной системы: 1-<10% - гиперчувствительность; 0,1-<1% - анафилактический шок.
Инфекции и инвазии: 1-<10% - пневмония (включает пневмонию. бронхопневмонию. долевую пневмонию. первичную атипичную пневмонию). грипп. бронхит.
Нарушения, выявленные в результате обследования: 1-<10% - удлинение интервала QT на ЭКГ, увеличение содержания КФК и креатинина в крови.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: 1-<10% - гиперкалиемия, дегидратация.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1-<10% - миалгия.
Со стороны нервной системы: 1-<10% - дисгевзия.
Со стороны мочевыделительной системы: 1-<10% - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: 1-<10% - плевральный выпот; 0,1-<1% - острый легочный отек, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной ткани: 1-<10% - крапивница. зуд. акне. 0,1-<1% - мультиформная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственная эритема.