|
|
Действующие вещества
- Энтекавир (1.0 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
J05AF10 Энтекавир.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Для дозировки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы. На поперечном срезе ядро белого цвета.
Для дозировки 1,0 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы. На поперечном срезе ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 и 1,0 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.
Для дозировки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы. На поперечном срезе ядро белого цвета.
Для дозировки 1,0 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы. На поперечном срезе ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 и 1,0 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.
Состав
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество:
Энтекавира моногидрат 0,53 мг 1,06 мг.
В пересчете на энтекавир 0,5 мг 1,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро. Лактозы моногидрат - 54,47 мг/108,94 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 90,0 мг/180,0 мг; гипролоза низкозамещенная - 40,0 мг/80,0 мг; повидон К30 -.
5,0 мг/10,0 мг; кросповидон - 8,0 мг/16,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,0 мг/2,0 мг; магния стеарат -.
1,0 мг/2,0 мг.
Оболочка пленочная:
Гипромеллоза E5 - 4,2 мг/8,4 мг; макрогол 6000 - 0,54 мг/1,08 мг;
Титана диоксид - 1,2 мг/2,4 мг; полисорбат 80 -.
0,06 мг/0,12 мг.
Действующее вещество:
Энтекавира моногидрат 0,53 мг 1,06 мг.
В пересчете на энтекавир 0,5 мг 1,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро. Лактозы моногидрат - 54,47 мг/108,94 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 90,0 мг/180,0 мг; гипролоза низкозамещенная - 40,0 мг/80,0 мг; повидон К30 -.
5,0 мг/10,0 мг; кросповидон - 8,0 мг/16,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,0 мг/2,0 мг; магния стеарат -.
1,0 мг/2,0 мг.
Оболочка пленочная:
Гипромеллоза E5 - 4,2 мг/8,4 мг; макрогол 6000 - 0,54 мг/1,08 мг;
Титана диоксид - 1,2 мг/2,4 мг; полисорбат 80 -.
0,06 мг/0,12 мг.
Фармакокинетика
Абсорбция.
У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг.
При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение сmax.
На 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Распределение.
Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13%.
Связывается с белками сыворотки человека in vitro.
Метаболизм и выведение.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы сYP450.
После введения меченного 14C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T1/2.
Составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный T1/2.
Составил примерно 24 часа. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг.
При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение сmax.
На 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Распределение.
Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13%.
Связывается с белками сыворотки человека in vitro.
Метаболизм и выведение.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы сYP450.
После введения меченного 14C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T1/2.
Составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный T1/2.
Составил примерно 24 часа. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
Фармакодинамика
|
|
Полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (T1/2) 15 часов.
Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина‑ТФ, энтекавира‑ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной и РНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира‑ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и γ с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира‑ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении полимеразы γ и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.
Показания к применению
Хронический гепатит в.
У взрослых с:
-.
Компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации. Повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза. АЛТ. Или аспартатаминотрансфераза. АСТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
-.
Декомпенсированным поражением печени.
У взрослых с:
-.
Компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации. Повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза. АЛТ. Или аспартатаминотрансфераза. АСТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
-.
Декомпенсированным поражением печени.
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
-.
Детский возраст до 18 лет;
-.
Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
-.
Детский возраст до 18 лет;
-.
Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание.
Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание.
Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт в лечении хронического гепатита в.
Препарат следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).
Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.
Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита в, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью.
* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.
Препарат следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).
Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.
Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита в, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью.
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты | Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени |
| ≥50 | 0,5 мг один раз в день | 1 мг один раз в день |
| 30- <50 | 0,5 мг каждые 48 часов | 1 мг каждые 48 часов |
| 10- <30 | 0,5 мг каждые 72 часа | 1 мг каждые 72 часа |
| <10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ | 0,5 мг каждые 5-7 дней | 1 мг каждые 5-7 дней |
* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы.
Редко (≥1/1000, <1/100). Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны центральной нервной системы.
Часто (≥1/100, <1/10). Головная боль, утомляемость;
Редко (≥1/1000, <1/100). Бессонница, головокружение, сонливость.
Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена):
Со стороны иммунной системы:
Анафилактоидная реакция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Алопеция, сыпь.
Со стороны печени:
Повышение активности трансаминаз.
Со стороны обмена веществ:
Лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:
Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3;
Редко. Почечная недостаточность.
Отдельные побочные реакции.
Обострения гепатита во время лечения.
В клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, обострение гепатита (повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин. У ламивудин-резистентных пациентов повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем выявлено у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди больных, получавших терапию энтекавиром, у которых отмечено повышение активности АЛТ, медианное время до появления симптомов составило 4-5 недель. Как правило, разрешение симптомов отмечено при продолжении лечения. В большинстве случаев повышение активности АЛТ было связано со снижением вирусной нагрузки в 2 log10/мл и более, что предшествовало или совпало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
Есть сообщения о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита в, в том числе и после прекращения приема энтекавира. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, у 6% больных, принимавших энтекавир, и у 10% пациентов, принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) в период последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, после прекращения терапии энтекавиром медианное время до повышения АЛТ составило 23-24 недели, при этом 86% (24/28) составили HBeAg-отрицательные больные. В исследованиях с участием ограниченного количества ламивудин-резистентных пациентов у 11% больных, получавших терапию энтекавиром и не принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ в периоде последующего наблюдения.
В клинических исследованиях терапия энтекавиром была прекращена, если пациенты достигли заранее определенный ответ. Если терапия прекращена без учета ответной реакции на лечение, вероятность изменений активности АЛТ может быть выше.
Особые группы пациентов.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в сутки (n = 102) или адефовира дипивоксил в дозе 10 мг в сутки (n = 89).
В данном исследовании кумулятивный уровень смертельных исходов составил 23%.
(23/102). Причиной смерти, как правило, являлось заболевание печени.
Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 12% (12/102).
Серьезные побочные эффекты, как правило, со стороны печени, выявлялись с кумулятивной частотой 69%. У пациентов с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью риск развития серьезных побочных эффектов был выше.
Отклонения лабораторных тестов.
Вплоть до 48 недели после начала терапии энтекавиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ни у одного пациента не отмечено повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. У 1% пациентов отмечено повышение активности АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем с одновременным повышением уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Снижение уровня альбумина <2,5 г/дл произошло у 30% пациентов, повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем -.
У 10% пациентов, снижение количества тромбоцитов <50000/мм3.
- у 20% пациентов.
Пациенты с ко-инфекцией гепатит в/ ВИЧ-инфекцией.
Профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с ко‑инфекцией гепатит в/.
ВИЧ-инфекцией, получавших схемы высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина, был сходен с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГB.
Редко (≥1/1000, <1/100). Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны центральной нервной системы.
Часто (≥1/100, <1/10). Головная боль, утомляемость;
Редко (≥1/1000, <1/100). Бессонница, головокружение, сонливость.
Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена):
Со стороны иммунной системы:
Анафилактоидная реакция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Алопеция, сыпь.
Со стороны печени:
Повышение активности трансаминаз.
Со стороны обмена веществ:
Лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:
Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3;
Редко. Почечная недостаточность.
Отдельные побочные реакции.
Обострения гепатита во время лечения.
В клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, обострение гепатита (повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин. У ламивудин-резистентных пациентов повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем выявлено у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди больных, получавших терапию энтекавиром, у которых отмечено повышение активности АЛТ, медианное время до появления симптомов составило 4-5 недель. Как правило, разрешение симптомов отмечено при продолжении лечения. В большинстве случаев повышение активности АЛТ было связано со снижением вирусной нагрузки в 2 log10/мл и более, что предшествовало или совпало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
Есть сообщения о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита в, в том числе и после прекращения приема энтекавира. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, у 6% больных, принимавших энтекавир, и у 10% пациентов, принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) в период последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, после прекращения терапии энтекавиром медианное время до повышения АЛТ составило 23-24 недели, при этом 86% (24/28) составили HBeAg-отрицательные больные. В исследованиях с участием ограниченного количества ламивудин-резистентных пациентов у 11% больных, получавших терапию энтекавиром и не принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ в периоде последующего наблюдения.
В клинических исследованиях терапия энтекавиром была прекращена, если пациенты достигли заранее определенный ответ. Если терапия прекращена без учета ответной реакции на лечение, вероятность изменений активности АЛТ может быть выше.
Особые группы пациентов.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в сутки (n = 102) или адефовира дипивоксил в дозе 10 мг в сутки (n = 89).
В данном исследовании кумулятивный уровень смертельных исходов составил 23%.
(23/102). Причиной смерти, как правило, являлось заболевание печени.
Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 12% (12/102).
Серьезные побочные эффекты, как правило, со стороны печени, выявлялись с кумулятивной частотой 69%. У пациентов с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью риск развития серьезных побочных эффектов был выше.
Отклонения лабораторных тестов.
Вплоть до 48 недели после начала терапии энтекавиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ни у одного пациента не отмечено повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. У 1% пациентов отмечено повышение активности АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем с одновременным повышением уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Снижение уровня альбумина <2,5 г/дл произошло у 30% пациентов, повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем -.
У 10% пациентов, снижение количества тромбоцитов <50000/мм3.
- у 20% пациентов.
Пациенты с ко-инфекцией гепатит в/ ВИЧ-инфекцией.
Профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с ко‑инфекцией гепатит в/.
ВИЧ-инфекцией, получавших схемы высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина, был сходен с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГB.
Взаимодействие
|
|
Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.
Передозировка
Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов.
У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.
У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение до 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.
Особые указания
Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом.
При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.
Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, нельзя исключить риск развития данного осложнения при его применении.
Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. В тяжелых случаях, иногда со смертельным исходом, развитие лактоацидоза было связано с панкреатитом, печеночной недостаточностью/ стеатозом печени, почечной недостаточностью и гиперлактатемией. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия.
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/ лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных средств и употребление алкоголя). При лечении таких пациентов требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Для того, чтобы отличить повышение активности аминотрансфераз как свидетельство результативности лечения от повышения, потенциально связанного с лактоацидозом, врачу следует удостовериться в том, что изменения активности АЛТ связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита в.
Обострения гепатита.
Спонтанные обострения хронического гепатита в.
Являются довольно распространенным явлением и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов возможно повышение активности АЛТ на фоне снижение уровня ДНК ВГB.
В сыворотке крови. В большинстве случаев обострение гепатита развивалось в течение первых 4-5 недель терапии энтекавиром. У пациентов с компенсированным заболеванием печени, такое повышение активности АЛТ, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени повышен риск декомпенсации функции печени. При лечении таких пациентов следует проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Сообщалось также о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита в.
Обострения после отмены лечения, как правило, связаны с повышением уровня ДНК ВГB, в большинстве случаев не приводят к декомпенсации функции печени и купируются самопроизвольно. Тем не менее, были зарегистрированы тяжелые обострения, в том числе со смертельным исходом.
Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, которым был назначен энтекавир, обострение развивалось в среднем в течение первых 23-24 недель после отмены препарата, в большинстве случаев - у HBeAg-отрицательных пациентов ( см раздел «Побочное действие»). Следует периодически контролировать функцию печени в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита. В случае необходимости возобновление приема препаратов для лечения гепатита в.
Может быть оправдано.
Пациенты с ко-инфекцией гепатит в/ ВИЧ-инфекцией.
Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, не следует применять энтекавир у пациентов с ко‑инфекцией гепатит в/.
ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не был изучен в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для такого использования.
Пациенты с сочетанной гепатит в/ гепатит с/ гепатит D инфекцией.
Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит в/.
Гепатит с/.
Гепатит D.
Инфекциями нет.
Пациенты с декомпенсированным поражением печени.
Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса с.
По классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность «печеночных» ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).
Ламивудин-резистентные пациенты.
Ламивудин-резистентные пациенты подвергаются более высокому риску последующего развития резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Вероятность развития генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях у ламивудин-резистентных пациентов составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и соответствующего обследования на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии. Начиная терапию пациентов с документально подтвержденной резистентностью ВГB к ламивудину, следует предпочесть назначение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом (не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) монотерапии энтекавиром.
Наличие резистентности ВГB.
К ламивудину ассоциируется с повышенным риском развития резистентности к энтекавиру, независимо от степени нарушения функции печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания печени.
Таким образом, у ламивудин-резистентных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени применение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом, не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром, более предпочтительно, чем монотерапия энтекавиром.
Пациенты с нарушением функции почек.
Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования ( см раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные рекомендации основаны на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность этих режимов не была оценена клинически. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать вирусологический ответ.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.
Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.
Общая информация для пациентов.
Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита в.
И, поэтому, соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.
Каждая таблетка препарата содержит 54,47 мг (таблетки 0,5 мг) или 108,94 мг (таблетки 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказан прием препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.
Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, нельзя исключить риск развития данного осложнения при его применении.
Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. В тяжелых случаях, иногда со смертельным исходом, развитие лактоацидоза было связано с панкреатитом, печеночной недостаточностью/ стеатозом печени, почечной недостаточностью и гиперлактатемией. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия.
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/ лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных средств и употребление алкоголя). При лечении таких пациентов требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Для того, чтобы отличить повышение активности аминотрансфераз как свидетельство результативности лечения от повышения, потенциально связанного с лактоацидозом, врачу следует удостовериться в том, что изменения активности АЛТ связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита в.
Обострения гепатита.
Спонтанные обострения хронического гепатита в.
Являются довольно распространенным явлением и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов возможно повышение активности АЛТ на фоне снижение уровня ДНК ВГB.
В сыворотке крови. В большинстве случаев обострение гепатита развивалось в течение первых 4-5 недель терапии энтекавиром. У пациентов с компенсированным заболеванием печени, такое повышение активности АЛТ, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени повышен риск декомпенсации функции печени. При лечении таких пациентов следует проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Сообщалось также о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита в.
Обострения после отмены лечения, как правило, связаны с повышением уровня ДНК ВГB, в большинстве случаев не приводят к декомпенсации функции печени и купируются самопроизвольно. Тем не менее, были зарегистрированы тяжелые обострения, в том числе со смертельным исходом.
Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, которым был назначен энтекавир, обострение развивалось в среднем в течение первых 23-24 недель после отмены препарата, в большинстве случаев - у HBeAg-отрицательных пациентов ( см раздел «Побочное действие»). Следует периодически контролировать функцию печени в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита. В случае необходимости возобновление приема препаратов для лечения гепатита в.
Может быть оправдано.
Пациенты с ко-инфекцией гепатит в/ ВИЧ-инфекцией.
Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, не следует применять энтекавир у пациентов с ко‑инфекцией гепатит в/.
ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не был изучен в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для такого использования.
Пациенты с сочетанной гепатит в/ гепатит с/ гепатит D инфекцией.
Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит в/.
Гепатит с/.
Гепатит D.
Инфекциями нет.
Пациенты с декомпенсированным поражением печени.
Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса с.
По классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность «печеночных» ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).
Ламивудин-резистентные пациенты.
Ламивудин-резистентные пациенты подвергаются более высокому риску последующего развития резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Вероятность развития генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях у ламивудин-резистентных пациентов составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и соответствующего обследования на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии. Начиная терапию пациентов с документально подтвержденной резистентностью ВГB к ламивудину, следует предпочесть назначение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом (не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) монотерапии энтекавиром.
Наличие резистентности ВГB.
К ламивудину ассоциируется с повышенным риском развития резистентности к энтекавиру, независимо от степени нарушения функции печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания печени.
Таким образом, у ламивудин-резистентных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени применение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом, не имеющим перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром, более предпочтительно, чем монотерапия энтекавиром.
Пациенты с нарушением функции почек.
Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования ( см раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные рекомендации основаны на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность этих режимов не была оценена клинически. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать вирусологический ответ.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.
Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.
Общая информация для пациентов.
Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита в.
И, поэтому, соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.
Каждая таблетка препарата содержит 54,47 мг (таблетки 0,5 мг) или 108,94 мг (таблетки 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказан прием препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Entecavir.
Нет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Entecavir.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.- Обострения гепатита после прекращения лечения ( см «Меры предосторожности»).
- Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Опыт клинических испытаний у взрослых.
Компенсированное поражение печени.
Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014. AI463022. AI463026 и AI463027). в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом в и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679). энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 63 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 51 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%). по крайней мере. возможно. связанными с исследуемым ЛС. у пациентов. получавших энтекавир. были головная боль. утомляемость. головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой степени выраженности. которые по крайней мере. возможно. были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях. в которых энтекавир сравнивали с ламивудином. представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой интенсивности (степени 2-4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Система организма/побочная реакция | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любая побочная реакция 2-4-й степени3 | 15 | 18 | 22 | 23 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диспепсия | <1 | <1 | 1 | 0 |
| Тошнота | <1 | <1 | <1 | 2 |
| Рвота | <1 | <1 | <1 | 0 |
| Общие | ||||
| Усталость | 1 | 1 | 3 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 2 | 2 | 4 | 1 |
| Головокружение | <1 | <1 | 0 | 1 |
| Сонливость | <1 | <1 | 0 | 0 |
| Нарушение психики | ||||
| Инсомния | <1 | <1 | 0 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов. у которых отмечалась рецидивирующая виремия при терапии ламивудином.
3 Включает события возможной, вероятной, определенной или неизвестной связи с режимом лечения.
Отклонения лабораторных тестов.
Частота отдельных возникших в связи с лечением отклонений лабораторных показателей, выявленных во время терапии в четырех клинических испытаниях энтекавира по сравнению с терапией ламивудином, показана в таблице 10.
Таблица 10.
Отклонения некоторых лабораторных показателей, появившиеся при лечении, о которых сообщалось в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Тест | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любое отклонение лабораторных показателей 3-4-й степени3 | 35 | 36 | 37 | 45 |
| АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня | 2 | 4 | 2 | 11 |
| АЛТ >5 ВГН | 11 | 16 | 12 | 24 |
| Альбумин <2,5 г/дл | <1 | <1 | 0 | 2 |
| Общий билирубин ≥2,5 ВГН | 2 | 2 | 3 | 2 |
| Липаза >2,1 ВГН | 7 | 6 | 7 | 7 |
| Креатинин >3 ВГН | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Подтвержденное повышение креатинина ≥0,5 мг/дл | 1 | 1 | 2 | 1 |
| Гипергликемия натощак >250 мг/дл | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Глюкозурия4 | 4 | 3 | 4 | 6 |
| Гематурия5 | 9 | 10 | 9 | 6 |
| Тромбоциты <50000/мм3 | <1 | <1 | <1 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследования фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов с рецидивирующей виремией при терапии ламивудином.
3 Включает гематологию, стандартные биохимические анализы, функциональные тесты почек и печени, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочи.
4 Степень 3 = 3+. значительная. ≥500 мг/дл. степень 4 = 4+. выраженная. тяжелая.
5 Степень 3 = 3+. значительная. степень 4 = ≥4+. выраженная. тяжелая. большинство.
Значение во время лечения ухудшилось по сравнению с исходным уровнем до степени 3 или 4 по всем параметрам. кроме альбумина (любое значение во время лечения <2,5 г/дл). подтвержденного повышения креатинина ≥0,5 мг/дл и АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня.
Среди пациентов, получавших энтекавир в этих исследованиях, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в 10 раз выше ВГН и более чем в 2 раза больше исходного уровня, как правило, разрешалось при продолжении лечения. Большинство этих обострений было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в ≥2 log10/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
Обострение гепатита или скачок АЛТ определялось как АЛТ. более чем в 10 раз превышающее ВГН и более чем в 2 раза превышающее референсный уровень у пациента (минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования). Для всех пациентов, которые прекратили лечение (независимо от причины), в таблице 11 представлена доля пациентов в каждом исследовании, у которых после лечения наблюдался скачок АЛТ. В этих исследованиях подгруппе пациентов было разрешено прекратить лечение на 52 неделе или позже, если они достигли ответа на терапию, определенного протоколом. Если отменить энтекавир без учета реакции на лечение, частота обострений после лечения может быть выше ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 11.
Обострения гепатита во время последующего наблюдения без лечения у участников исследований AI463022, AI463027 и AI463026.
| Пациенты с повышением АЛТ >10 ВГН и better 2 раза превышающее референсный уровень1 | ||
| Энтекавир | Ламивудин | |
| Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы | ||
| HBeAg-позитивные | − | − |
| HBeAg-негативные | 24/302 (8%) | 30/270 (11%) |
| Ламивудинрезистентные | 6/52 (12%) | 0/16 |
1 Референсный уровень - минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования. Медиана времени без лечения до обострения составила 23 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 10 нед для пациентов, получавших ламивудин.
Декомпенсированное заболевание печени.
Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день в течение периода до 48 нед у взрослых пациентов с хронической инфекцией ВГВ и доказательством печеночной декомпенсации.определенном как оценка 7 или выше по шкале ЧТП ( см Клинические исследования). Среди 102 пациентов. получавших энтекавир. наиболее частыми нежелательными явлениями. возникшими в ходе лечения. любой степени тяжести. независимо от причинной связи. развившимися в течение 48 нед. были периферические отеки (16%). асцит (15%). пирексия (14%). печеночная энцефалопатия (10%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, не указанные в таблице 9, которые наблюдались в течение периода 48 нед, включали снижение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).
Восемнадцать из 102 (18%) пациентов, получавших энтекавир, и 18/89 (20%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, умерли в течение первых 48 нед терапии. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира дипивоксила) были вызваны причинами. связанными с поражением печени. таким как печеночная недостаточность. печеночная энцефалопатия. гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов ЖКТ. Частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 нед составила 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовира дипивоксил. Пять процентов пациентов в любой группе лечения прекратили терапию из-за развития нежелательного явления в течение 48 нед.
Ни у одного из пациентов в обеих группах лечения не наблюдалось обострения печеночной недостаточности (АЛТ >2 от исходного уровня и >10 ВГН) в течение 48 нед. Одиннадцать из 102 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 11/89 (13%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, имели подтвержденное повышение креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл в течение 48 нед.
Коинфекция ВИЧ /гепатит В.
Профиль безопасности энтекавира в дозе 1 мг (n=51) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит В. включенных в исследование AI463038. был сходен с профилем безопасности в группе плацебо (n=17) в течение 24 нед слепого лечения и сходен с профилем. наблюдаемым у пациентов. не инфицированных ВИЧ ( см «Меры предосторожности»).
Реципиенты с трансплантатом печени.
Среди 65 пациентов. получавших энтекавир. частота и характер нежелательных явлений соответствовали тем. которые ожидались у пациентов. перенесших трансплантацию печени. и известному профилю безопасности энтекавира.
Опыт клинических испытаний в педиатрии.
Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов от 2 до 18 лет основана на результатах двух клинических испытаний с участием пациентов с хронической инфекцией ВГВ (одно фармакокинетическое исследование фазы 2 (AI463028) и одно исследование фазы 3 (AI463189). Эти испытания предоставили опыт с участием 168 HBeAg-положительных пациентов, получавших энтекавир с медианой продолжительности 72 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых. Неблагоприятные реакции. о которых сообщалось более чем у 1% педиатрических пациентов. включали боль в животе. случаи сыпи. плохие вкусовые характеристики («ненормальный вкус продукта»). тошноту. диарею и рвоту.
Постмаркетинговый опыт.
Данные долгосрочного наблюдательного исследования.
Исследование AI463080 было рандомизированным всемирным наблюдательным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочных рисков и преимуществ лечения энтекавиром (0,5 или 1 мг/сут) по сравнению с другим стандартным лечением нуклеотидными/нуклеозидными аналогами у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.
В общей сложности 12378 пациентов получали лечение энтекавиром (n=6216) или другое лечение гепатита В с использованием нуклеоз(т)идов (не-энтекавир (ETV) (n=6162). Пациентов оценивали на начальном этапе, а затем каждые 6 мес в течение 10 лет. Основными клиническими исходами. оцененными в ходе исследования. были злокачественные новообразования в целом. прогрессирование гепатита в. ГЦК. злокачественные новообразования. не связанные с ГЦК. и смерть. Исследование показало. что прием энтекавира не был значимо связан с повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с другим стандартным лечением гепатита В нуклеоз(т)идами. что оценивалось либо по совокупной конечной точке злокачественных новообразований в целом. либо по индивидуальной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК. Наиболее частым злокачественным новообразованием как в группе энтекавира, так и в группе не-ETV была ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования ЖКТ. Данные также показали. что длительное применение энтекавира не было ассоциировано с более низкой частотой прогрессирования ВГВ-заболевания или более низким уровнем смертности в целом по сравнению с другими ВГВ-нуклеоз(т)идами.Основные оценки клинических исходов событий представлены в таблице 12.
Таблица 12.
Основной анализ сроков до установленных событий - рандомизированные леченые пациенты.
| Конечная точка1 | Число пациентов с событием | ||
| Энтекавир (n=6216) | Не-ETV (n=6162) | Отношение рисков энтекавир: не-ETV (ДИ2) | |
| Первичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования в целом | 331 | 337 | 0,93 (0,8; 1,084) |
| Прогрессирование гепатита в, связанное с поражением печени | 350 | 375 | 0,89 (0,769; 1,03) |
| Смерть | 238 | 264 | 0,85 (0,713; 1,012) |
| Вторичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования без ГЦК | 95 | 81 | 1,1 (0,817; 1,478) |
| ГЦК | 2403 | 263 | 0,87 (0,727; 1,032) |
Анализы были стратифицированы по географическому региону и предшествующему опыту с нуклео(т)идами ВГВ.
N=общее количество пациентов.
1 Злокачественные новообразования в целом - это комбинация событий ГЦК или злокачественного новообразования, отличного от ГЦК. Прогрессирование гепатита В, связанное с поражением печени, представляет собой комбинацию событий смерти, связанной с поражением печени, ГЦК или прогрессированием гепатита В без ГЦК.
2 95,03% ДИ для злокачественных новообразований в целом, смерти и прогрессирования гепатита В, связанного с поражением печени ВГВ; 95% ДИ для злокачественных новообразований без ГЦК и ГЦК.
3 У одного пациента до лечения был случай ГЦК, и он был исключен из анализа.
Ограничения исследования включали популяционные изменения в течение длительного периода наблюдения и более частые изменения лечения после рандомизации в группе не-ETV. Кроме того. исследование было недостаточно мощным. чтобы продемонстрировать разницу в частоте злокачественных новообразований. не связанных с ГЦК. из-за более низкой. чем ожидалось. фоновой частоты.
Неблагоприятные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов.
Сообщалось о следующих побочных реакциях во время постмаркетингового применения энтекавира. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием энтекавира.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения питания. Лактат-ацидоз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, сыпь.
Год актуализации информации
|
|