Active ingredients
- Afatinib (73.9 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01EB03 Афатиниб.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| афатиниба дималеат | 29,56/44,34/59,12/73,9 мг |
| что соответствует 20/30/40/50 мг афатиниба основания | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 123,86/185,79/247,72/309,65 мг; МКЦ - 18,48/27,72/36,96/46,2 мг; кремния диоксид коллоидный безводный - 0,9/1,35/1,8/2,25 мг; кросповидон - 3,6/5,4/7,2/9 мг; магния стеарат - 3,6/5,4 /7,2/9 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза 2910 - 2,5/3,5/4/5 мг; макрогол 400 - 0,5/0,7/0,8/1 мг; титана диоксид (Е171) - 1,2/0,6825/1,808/0,975 мг; тальк - 0,65/1,6625/1,04 /2,375/мг; полисорбат 80 - 0,15/0,21/0,24/0,3 мг; краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14% - -/0,245/0,112/ 0,35 мг |
Description of the dosage form
Таблетки 20 мг. Круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» на другой стороне.
Таблетки 30 мг. Круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне.
Таблетки 40 мг. Круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. По 30 табл. во флаконе из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. 1 фл. помещен в картонную пачку.
Таблетки 30 мг. Круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне.
Таблетки 40 мг. Круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. По 30 табл. во флаконе из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. 1 фл. помещен в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Афатиниб - мощный селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).
Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19).
Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание T790M аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro >in vitro. Мутация T790M обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на T790M, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.
Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19).
Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание T790M аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro >in vitro. Мутация T790M обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на T790M, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.
Pharmacokinetics
Всасывание и распределение. После приема препарата Гиотриф внутрь maxCmax афатиниба отмечались примерно через 2-5 В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения maxCmax и AUC0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (maxCmax) и на 39% (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата Гиотриф и до 1 ч после приема препарата значения AUCτ,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, пища не должна приниматься в этот период времени. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скоррегированных средних величин AUC0-∞). Связь афатиниба с белками плазмы in vitro >in vitro составляет у человека около 95%. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика вCRP.
Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo >in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный 1/2T1/2 составляет 37 ssCss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Возраст. Значимого влияния возраста (28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUCτ,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUCτ,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. Например, у пациентов с сl креатинина 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUCτ,ss) увеличивается до 13 и 42% соответственно, и снижается до 6 и 20% у пациентов с сl креатинина 90 или 120 AUCτ,ss мл/мин соответственно.
При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата Гиотриф в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя maxCmax и 122% для показателя AUC0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов со средней почечной недостаточностью (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя maxCmax и 150% для показателя AUC0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.
На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Исследований применения препарата Гиотриф у пациентов со СКФ <15 мл/мин или находящихся на диализе не проводилось.
Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс в по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по Опроснику ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo >in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный 1/2T1/2 составляет 37 ssCss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Возраст. Значимого влияния возраста (28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUCτ,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUCτ,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. Например, у пациентов с сl креатинина 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUCτ,ss) увеличивается до 13 и 42% соответственно, и снижается до 6 и 20% у пациентов с сl креатинина 90 или 120 AUCτ,ss мл/мин соответственно.
При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата Гиотриф в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя maxCmax и 122% для показателя AUC0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов со средней почечной недостаточностью (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя maxCmax и 150% для показателя AUC0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.
На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Исследований применения препарата Гиотриф у пациентов со СКФ <15 мл/мин или находящихся на диализе не проводилось.
Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс в по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по Опроснику ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Indications for use
В качестве монотерапии для лечения:
Местно-распространенного или метастатического немелкоклеточногол рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
Местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.
Местно-распространенного или метастатического немелкоклеточногол рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
Местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.
Contraindications
Гиперчувствительность к афатинибу или любому компоненту препарата;
Тяжелые нарушения функции печени;
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Кератит. Язвенный кератит. Выраженная сухость глаз. Интерстициальная болезнь легких. Нарушения фракции выброса левого желудочка. Сопутствующие заболевания сердца. Непереносимость галактозы. Синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Тяжелые нарушения функции печени;
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Кератит. Язвенный кератит. Выраженная сухость глаз. Интерстициальная болезнь легких. Нарушения фракции выброса левого желудочка. Сопутствующие заболевания сердца. Непереносимость галактозы. Синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.
Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 нед после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции.
Если Гиотриф используется во время беременности, или беременность развивается во время использования препарата Гиотриф, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Грудное вскармливание. На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.
Фертильность. Исследований фертильности с использованием препарата Гиотриф у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.
Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 нед после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции.
Если Гиотриф используется во время беременности, или беременность развивается во время использования препарата Гиотриф, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Грудное вскармливание. На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.
Фертильность. Исследований фертильности с использованием препарата Гиотриф у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.
Method of drug use and dosage
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой. У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в день.
У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию 1-й линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности ( см таблицу 1).
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Особые указания по дозированию.
Повышение дозы.
В случае переносимости препарата Гиотриф в начальной дозе 40 мг/день в течение первого цикла лечения, в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ1) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/день.
Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций. Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении и уменьшения дозы препарата ( см таблицу).
Таблица.
Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций.
1Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI сommon Terminology сriteria for Adverse Events v 3.0).
2 В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
3Для диареи - более 48 для сыпи - более 7 дней.
4 Если пациент не переносит дозу 20 мг/день, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.
Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальных болезней легких (ИБЛ). В этих случаях Гиотриф должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.
Пропуск дозы. Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 пропущенную дозу принимать не следует.
Нарушение функции почек. Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью изменения начальной дозы препарата не требуется. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и осуществлять коррекцию дозы лекарственного препарата Гиотриф в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата Гиотриф у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался.
Лечение препаратом Гиотриф у этих пациентов не рекомендуется.
Возраст, раса, пол. Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Альтернативный способ приема.
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются.
Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в день.
У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию 1-й линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности ( см таблицу 1).
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Особые указания по дозированию.
Повышение дозы.
В случае переносимости препарата Гиотриф в начальной дозе 40 мг/день в течение первого цикла лечения, в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ1) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/день.
Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций. Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении и уменьшения дозы препарата ( см таблицу).
Таблица.
Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций.
| Нежелательное явление, вызываемое препаратом (в соответствии с классификацией сTCAE1) | Рекомендуемые методы дозирования препарата Гиотриф | |
| 1-я или 2-я степень тяжести | Перерыв не требуется2 | Дозирование не изменяется |
| 2-я степень тяжести (затянувшиеся3 или непереносимые реакции) или ?3-й степени тяжести | Перерыв до снижения степени тяжести до 0/12 | Возобновление со снижением дозы на 10 мг4 |
1Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI сommon Terminology сriteria for Adverse Events v 3.0).
2 В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
3Для диареи - более 48 для сыпи - более 7 дней.
4 Если пациент не переносит дозу 20 мг/день, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.
Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальных болезней легких (ИБЛ). В этих случаях Гиотриф должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.
Пропуск дозы. Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 пропущенную дозу принимать не следует.
Нарушение функции почек. Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью изменения начальной дозы препарата не требуется. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и осуществлять коррекцию дозы лекарственного препарата Гиотриф в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата Гиотриф у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался.
Лечение препаратом Гиотриф у этих пациентов не рекомендуется.
Возраст, раса, пол. Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Альтернативный способ приема.
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются.
Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.
Side effects
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка1, кашель1, пневмонит1, дистресс-синдром1.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит; запор1.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина1, цитолитический гепатит1, печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный некролиз2.
Со стороны ССС: сердечная недостаточность1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц; боль в спине1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Инфекции и инвазии. Очень часто - паронихия; часто - цистит.
Метаболические нарушения и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия.
Нарушения общего характера: часто - пирексия; утомляемость1.
Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение веса; анемия1, нейтропения1, повышение активности ЩФ1.
1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований,однако связь с приемом препарата Гиотриф не доказана.
2Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.
Со стороны нервной системы. Часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка1, кашель1, пневмонит1, дистресс-синдром1.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит; запор1.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина1, цитолитический гепатит1, печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный некролиз2.
Со стороны ССС: сердечная недостаточность1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц; боль в спине1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Инфекции и инвазии. Очень часто - паронихия; часто - цистит.
Метаболические нарушения и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия.
Нарушения общего характера: часто - пирексия; утомляемость1.
Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение веса; анемия1, нейтропения1, повышение активности ЩФ1.
1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований,однако связь с приемом препарата Гиотриф не доказана.
2Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.
Interaction
Взаимодействия с индукторами/ингибиторами P-gp. На основании данных, полученных in vitro >in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для P-gp. Изменения концентраций других субстратов P-gp в плазме во время применения препарата Гиотриф считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-gp может изменять воздействие афатиниба. Гиотриф может безопасно комбинироваться с ингибиторами P-gp (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф.
Если же сильные ингибиторы P-gp (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы P-gp (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы.
Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятны. Исследования in vitro >in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера вCRP.
Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов сYP на афатиниб. Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов сYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. Установлено, что метаболические реакции у человека, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем сYP3A4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
УДФ-ГТ 1A1. Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования УДФ-ГТ 1A1 маловероятны.
Если же сильные ингибиторы P-gp (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы P-gp (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы.
Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятны. Исследования in vitro >in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера вCRP.
Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов сYP на афатиниб. Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов сYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. Установлено, что метаболические реакции у человека, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем сYP3A4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
УДФ-ГТ 1A1. Данные, полученные in vitro >in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования УДФ-ГТ 1A1 маловероятны.
Overdose
Симптомы. В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота. Рвота. Астения. Головокружение. Головная боль. Боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1,5 раза).
Лечение. Специфического антидота при передозировке нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.
Лечение. Специфического антидота при передозировке нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.
Special instructions
Оценка статуса мутации EGFR. Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.
Кожные реакции. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.
У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.
Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.
ИБЛ. Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ.
Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф во время клинических исследований (включая 0,5% пациентов с >3-й степени тяжести по сTCAE). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать.
Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.
Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.
Кератит. В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.
Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые вызывали бы клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.
В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.
Взаимодействие с P-gp. Сильные ингибиторы P-gp, назначаемые до приема препарата Гиотриф, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы P-gp должны назначаться одновременно или после приема препарата Гиотриф.
Совместный прием с сильными индукторами P-gp может снижать экспозицию афатиниба.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.
Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.
Кожные реакции. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.
У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.
Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.
ИБЛ. Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ.
Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф во время клинических исследований (включая 0,5% пациентов с >3-й степени тяжести по сTCAE). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать.
Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.
Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.
Кератит. В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.
Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые вызывали бы клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.
В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.
Взаимодействие с P-gp. Сильные ингибиторы P-gp, назначаемые до приема препарата Гиотриф, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы P-gp должны назначаться одновременно или после приема препарата Гиотриф.
Совместный прием с сильными индукторами P-gp может снижать экспозицию афатиниба.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C в плотно укупоренном флаконе, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Afatinib.
Гиперчувствительностъ к афатинибу, тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.Side effects of the components
Побочные эффекты Afatinib.
Частота побочных реакций. перечисленных ниже. приведена в следущей классификации: очень часто (>1/10). часто (>1/100. меньше или равно 1/10). нечасто (>1/1000. меньше или равно 1/100). редко (>1/10000. меньше или равно 1/1000). очень редко (меньше или равно 1/10000).Со стороны нервной системы. Часто - нарушение вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - кровотечение из носа. часто - ринорея. нечасто - интерстициальная болезнь легких. одышка*. кашель*. пневмонит*. дистресс-синдром*.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. стоматит. часто - хейлит. диспепсия. тошнота*. рвота*. запор*.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. акнеформный дерматит. зуд. сухость кожи. часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия). изменения ногтей*.
Со стороны ССС. Сердечная недостаточность*.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - спазмы мышц; боль в спине*.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Инфекции и инвазии. Очень часто - паронихия; часто - цистит.
Метаболические нарушения и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия.
Нарушения общего характера. Часто - пирексия; утомляемость*.
Нарушения, выявленные при исследованиях. Часто - уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.
* Побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом афатиниба не доказана.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других разделах данного описания:
- диарея ( см «Меры предосторожности»);
- буллезные и эксфолиативные кожные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальная болезнь легких ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- кератиты ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Оценка безопасности афатиниба основана на данных, полученных у более 3800 пациентов, включая 2135 пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
Контролируемое исследование. Данные. приведенные ниже. отражают результаты рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования (исследование 1). проведенного с участием 229 пациентов с немелкоклеточным метастатическим несквамозным раком легкого с положительной мутацией EGBR. которые ранее никогда не получали тирозинкиназные ингибиторы EGFR. Пациенты получали афатиниб в дозе 40 мг в день, до тех пор пока документально не подтверждалось прогрессирование заболевания или непереносимость терапии. 111 пациентов получали комбинацию пеметрексед + цисплатин. Курс лечения включал применение 500 мг/м2 пеметрекседа и через 30 мин - 75 мг/м2 цисплатина каждые 3 нед, максимально 6 курсов лечения.
Средняя продолжительность применения составила 11 мес для пациентов, получавших афатиниб, и 3,4 мес для пациентов, получавших пеметрексед + цисплатин. Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 61 год; 61% пациентов в группе получавших афатиниб и 60% пациентов в группе получавших пеметрексед + цисплатин были моложе 65 лет. Женщины составили 64% пациентов в группе получавших афатиниб и 67% в группе получавших пеметрексед + цисплатин. Более 2/3 пациентов были выходцами из Азии (70% в группе получавших афатиниб и 72% - пеметрексед + цисплатин).
Серьезные нежелательные реакции отмечены у 29% пациентов, получавших афатиниб. Чаще всего у этих пациентов наблюдались диарея (6,6%), рвота (4,8%), а также одышка, повышенная утомляемость и гипокалиемия (по 1,7% каждая). Побочные реакции со смертельным исходом у пациентов, получавших афатиниб в исследовании 1, включали легочную токсичность или реакции, схожие с интерсцитиальной болезнью легких (1,3%), сепсис (0,43%) и пневмонию (0,43%).
Уменьшение дозы из-за побочных реакций потребовалось у 57% пациентов, получавших афатиниб. Чаще всего такими побочными реакциями были диарея (20%), сыпь/акне (19%), паронихия (14%) и стоматит (10%).
Прекращение терапии из-за побочных реакций потребовалось у 14% пациентов. получавших афатиниб. чаще всего причинами для прекращения терапии были такие побочные реакции. как диарея (1,3%). реакции. схожие с интерсцитиальной болезнью легкого (0,9%) и паронихия (0,9%).
Из клинических испытаний с применением афатиниба были исключены паценты с нарушением фракции выброса левого желудочка ( с фракцией выброса менее нижней границы нормы). В исследовании 1 фракция выброса левого желудочка оценивалась у всех пациентов при отборе и каждые 9 нед после начала лечения в группе получавших афатиниб и по мере необходимости в группе получавших пеметрексед + цисплатин.
Желудочковая дисфункция (определяемая как диастолическая дисфункция. левожелудочковая дисфункция или расширение желудочка) возникала чаще у пациентов. получавших афатиниб (2,2%. N=5). по сравнению с химиотерапией (0,9%. N=1).
Ниже перечислены побочные реакции всех степеней тяжести, отмеченные с частотой больше или равно 10% у пациентов, получавших афатиниб (N=229) в исследовании 1, по сравнению с группой (N=111) получавших пеметрексед + цисплатин. Данные приведены в процентах, в скобках - для степени тяжести 3 (в исследовании 1 наблюдалась единственная побочная реакция 4-й степени тяжести - стоматит у пациента, получавшего афатиниб).
Со стороны ЖКТ: диарея 96% (15%) и 23% (2%), стоматит (включая афтозный стоматит, воспаление, эрозию и изъязвления слизистой оболочки полости рта) 71% (9%) и 15% (1%), хейлит 12% (0%) и 1% (0%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь/акнеформный дерматит (включая акне, гнойничковые прыщи) 90% (16%) и 11% (0%), зуд 21% (0%) и 1% (0%), сухость кожи 31% (0%) и 2% (0%).
Инфекции и инвазии: паронихия (включая инфекцию ногтей и инфекцию ногтевого ложа) 58% (11%) и 0% (0%), цистит 13% (1%) и 5% (0%).
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 29% (4%) и 55% (4%).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение 17% (0%) и 2% (1%), ринорея 11% (0%) и 6% (0%).
Нарушения, выявленные при исследованиях: уменьшение веса 17% (1%) и 14% (1%).
Нарушения общего характера и в месте введения: пирексия 12% (0%) и 6% (0%).
Со стороны органа зрения: конъюнктивит 11% (0%) и 3% (0%).
Далее аналогичным образом перечислены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся с частотой больше или равно 5% в исследовании 1 у пациентов, получавших афатиниб (в скобках отклонения 3-4-й степеней тяжести).
Увеличение уровня АЛТ 11% (2%) и 4% (0%), гипокалиемия 11% (4%) и 5% (4%), увеличение уровня АСТ 8% (2%) и 2% (1%).