Другие названия и синонимы
Erlotinib hydrochloride.Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Erlotinib.
Нет.Использование препарата Erlotinib при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Имеющихся ограниченных данных по применению эрлотиниба в период беременности недостаточно для оценки риска серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности. У кроликов при применении в период органогенеза эрлотиниб вызывал эмбриофетальную смертность и выкидыши при показателях экспозиции, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе 150 мг. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Было показано, что эрлотиниб оказывает токсическое действие на самок, приводящее к гибели эмбрионов и плодов и вызывающее выкидыши у кроликов, при введении в период органогенеза в дозах, обеспечивающих достижение показателей концентрации эрлотиниба в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой дозе (показатели AUC при суточной дозе 150 мг). В течение того же периода не наблюдалось увеличения частоты гибели эмбрионов и плодов или выкидышей у кроликов и крыс при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно эквивалентных таковым у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе. В ходе независимого исследования влияния на фертильность у самок крыс, которым эрлотиниб вводили в дозах 30 или 60 мг/м2/сут (составляющих 0,3 или 0,7 от рекомендуемой суточной дозы в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2), наблюдалось увеличение количества ранних резорбций, что приводило к уменьшению количества живых плодов.
Какого-либо тератогенного действия у кроликов или крыс, которым эрлотиниб вводили в период органогенеза в дозах до 600 мг/м2/сут у кроликов (в 3 раза превышающих показатели концентрации эрлотиниба в плазме крови у человека при дозе 150 мг/сут) и до 60 мг/м2/сут у крыс (составляющих 0,7 от рекомендуемой дозы 150 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2), не наблюдалось.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии эрлотиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения эрлотиниба, включая интерстициальную болезнь легких, гепатотоксичность, буллезные и эксфолиативные заболевания кожи, микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией, нарушения со стороны органа зрения и диарею, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии эрлотинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.
Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция (женщины). Эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности ( см Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии эрлотинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы эрлотиниба.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Erlotinib.
Следующие серьезные побочные эффекте, включая приводящие к летальному исходу, более подробно рассмотрены в разделе «Меры предосторожности»:- интерстициальная болезнь легких;
- почечная недостаточность;
- гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее;
- перфорация ЖКТ;
- буллезные и эксфолиативные заболевания кожи;
- нарушение мозгового кровообращения;
- микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией;
- нарушения со стороны органа зрения;
- кровотечения/кровоизлияния у пациентов, получающих терапию варфарином.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Оценка безопасности применения основана на данных более чем 1200 онкологических пациентов. Получавших эрлотиниб в качестве монотерапии. Более 300 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином. И 1228 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее частыми побочными эффектами при применении эрлотиниба являются кожная сыпь и диарея, обычно возникающие в течение первого месяца терапии. В ходе клинических исследований по применению эрлотиниба для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы частота возникновения кожной сыпи и диареи составляла 70% и 42% соответственно.
Немелкоклеточный рак легких.
Терапия 1-й линии у пациентов с мутациями гена EGFR. Наиболее частыми побочными эффектами. Возникавшими у ≥30% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Были диарея. Астения. Кожная сыпь. Кашель. Одышка и снижение аппетита. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 15 и 32 дня соответственно.
Наиболее частыми побочными эффектами 3-4-й степени тяжести у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь и диарея.
Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 37% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. А окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 14,3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к изменению дозы у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь (13%), диарея (10%) и астения (3,6%).
В ходе исследования 1 оценку степени тяжести часто возникавших побочных эффектов. Наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом или химиотерапию. И на ≥5% с более высокой частотой в группе терапии эрлотинибом. Проводили в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии. Версии 3,0 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events. V 3,0. NCI-CTCAE. V 3,0) ( см таблицу 5). Медиана продолжительности терапии эрлотинибом, проводимой в рамках исследования 1, составляла 9,6 мес.
Таблица 5.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе, получавшей терапию эрлотинибом, в ходе исследования 1.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=84 | Химиотерапия*, N=83 | ||
| Любая степень, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Кожная сыпь** | 85 | 14 | 5 | 0 |
| Диарея | 62 | 5 | 21 | 1 |
| Кашель | 48 | 1 | 40 | 0 |
| Одышка | 45 | 8 | 30 | 4 |
| Сухость кожи | 21 | 1 | 2 | 0 |
| Боль в спине | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Боль в области грудной клетки | 18 | 1 | 12 | 0 |
| Конъюнктивит | 18 | 0 | 0 | 0 |
| Воспаление слизистой оболочки | 18 | 1 | 6 | 0 |
| Кожный зуд | 16 | 0 | 1 | 0 |
| Паронихия | 14 | 0 | 0 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 | 6 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 1 | 1 | 0 |
*Химиотерапия препаратами платины (цисплатин или карбоплатин в комбинации с гемцитабином или доцетакселом).
**Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Фолликулит. Эритему. Акнеподобный дерматит. Дерматит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эксфолиативную сыпь. Эритематозную сыпь. Зудящую сыпь. Токсические проявления со стороны кожи. Экзему. Везикулезную сыпь. Кожные язвы.
Гепатотоксичность. В ходе исследования 1 у 1 пациента. Получавшего терапию эрлотинибом. Развилась печеночная недостаточность с летальным исходом. А еще у 4 пациентов наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 3-4-й степени тяжести ( см «Меры предосторожности»).
Поддерживающая терапия. В таблице 6 приведены. В соответствии с NCI-CTCAE. V 3,0. Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 3% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 3% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии (исследование 3).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 2% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались соответственно у 1% и 0,5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы или временное прекращение терапии эрлотинибом по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 5% и 3% пациентов соответственно. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно.
Таблица 6.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 3.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=433 | Плацебо, N=445 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 60 | 9 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| Диарея | 20 | 2 | 0 | 4 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Акнеподобный дерматит. Поверхностные трещины. Эритему. Папулезную сыпь. Генерализованную сыпь. Зудящую сыпь. Шелушение кожи. Крапивницу. Дерматит. Экзему. Эксфолиативную сыпь. Эксфолиативный дерматит. Фурункул. Макулярную сыпь. Пустулезную сыпь. Гиперпигментацию кожи. Реакции со стороны кожи. Кожные язвы.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 2-й степени или выше. Включая повышение активности АЛТ. Наблюдались у 3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. И у 1% пациентов. Получавших плацебо. Повышение уровня билирубина 2-й степени и выше наблюдалось у 5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, и у <1% пациентов в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Терапия 2-3-й линии. В таблице 7 приведены. В соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC) Национального института онкологии (National сancer Institute) версии 2,0 (NCI-CTC. V 2,0). Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 5% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких.
Наиболее часто возникавшими в этой популяции пациентов побочными эффектами были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы эрлотиниба по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 6% и 1% пациентов соответственно. Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 8 и 12 дней соответственно.
Таблица 7.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве терапии 2-3-й линии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 4.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, 150 мг, N=485 | Плацебо, N=242 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 75 | 8 | <1 | 17 | 0 | 0 |
| Диарея | 54 | 6 | <1 | 18 | <1 | 0 |
| Анорексия | 52 | 8 | 1 | 38 | 5 | <1 |
| Повышенная утомляемость | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
| Одышка | 41 | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 |
| Тошнота | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 |
| Инфекции | 24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
| Стоматит | 17 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Кожный зуд | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Конъюнктивит | 12 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
| Сухой кератоконъюнктивит | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Акне. Нарушения со стороны кожи. Нарушения пигментации кожи. Эритему. Кожные язвы. Эксфолиативный дерматит. Папулезную сыпь. Десквамацию кожи.
У пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, включая повышение активности АЛТ и АСТ, и повышение уровня билирубина. Такие повышения были в основном транзиторными или ассоциировались с метастазами в печени. Повышение активности АЛТ 2-й степени (>2,5-5,0×ВГН) произошло у 4% и <1% пациентов, получавших терапию эрлотинибом и плацебо соответственно. Повышения 3-й степени (>5,0-20,0×ВГН) у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, не наблюдалось. При серьезных изменениях биохимических показателей функции печени терапию эрлотинибом следует временно или окончательно прекратить.
Рак поджелудочной железы.
Применение эрлотиниба в комбинации с гемцитабином. Исследование 5 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению эрлотиниба (в дозе 150 или 100 мг/сут) или плацебо в комбинации с гемцитабином (в дозе 1000 мг/м2. В виде в/в инфузии) у пациентов с местнораспространенным. Неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Выборка для оценки безопасности применения включала 282 пациентов в группе терапии эрлотинибом (259 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 23 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг) и 280 пациентов в группе плацебо (256 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 24 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг).
В таблице 8 приведены. В соответствии с NCI-CTC. V 2,0. Данные по побочным эффектам. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. В ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с раком поджелудочной железы (исследование 5).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. Были повышенная утомляемость. Кожная сыпь. Тошнота. Анорексия и диарея. В группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином, кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% пациентов (для каждого побочного эффекта). Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно. Кожная сыпь и диарея привели к снижению дозы у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта). А также к прекращению терапии в рамках исследования у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта). Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с гемцитабином. Серьезные побочные эффекты (≥3-й степени в соответствии с NCI-CTC). Наблюдавшиеся в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином с частотой <5%. Включали обмороки. Аритмии. Илеус. Панкреатит. Гемолитическую анемию. Включая микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией. Инфаркт миокарда/ишемию. Нарушение мозгового кровообращения. Включая кровоизлияния в мозг. И почечную недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Возникновение побочных эффектов в когорте. Получавшей дозу 150 мг. Ассоциировалось с более высокой частотой некоторых класс-специфических побочных эффектов. Включая кожную сыпь. И с более высокой частотой требовало снижения дозы или временного прекращения терапии.
Таблица 8.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Побочный эффект | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 70 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 |
| Диарея | 48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 |
| Снижение массы тела | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
| Инфекция** | 39 | 13 | 3 | 30 | 9 | 2 |
| Пирексия | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 |
| Стоматит | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Депрессия | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
| Кашель | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Головная боль | 15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает: кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Нарушения пигментации кожи. Акнеподобный дерматит. Фолликулит. Реакции фоточувствительности. Синдром Стивенса-Джонсона. Крапивницу. Эритематозную сыпь. Нарушения со стороны кожи. Кожные язвы.
**Инфекция является комплексным термином и включает инфекцию неуточненной этиологии. А также бактериальные (включая хламидийные. Риккетсиозные. Микобактериальные и микоплазменные). Паразитарные (включая глистные. Эктопаразитические и протозойные). Вирусные и грибковые инфекционные заболевания.
У 10 (4%) пациентов в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и у 3 (1%) пациентов в группе терапии плацебо/гемцитабином развился ТГВ. Общая частота возникновения тромботических осложнений 3-й или 4-й степени тяжести, включая ТГВ, составляла 11% в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и 9% в группе терапии плацебо/гемцитабином.
Данные по частоте возникновения отклонений от нормы биохимических показателей функции печени (≥2-й степени), наблюдавшихся в ходе исследования 5, приведены в таблице 9 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 9.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, наблюдавшиеся у пациентов с раком поджелудочной железы (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Показатель | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | |
| Уровень билирубина | 17% | 10% | <1% | 11% | 10% | 3% |
| Активность АЛТ | 31% | 13% | <1% | 22% | 9% | 0% |
| Активность АСТ | 24% | 10% | <1% | 19% | 9% | 0% |
Отдельные редко возникающие побочные эффекты при немелкоклеточном раке легких и раке поджелудочной железы.
Нарушения со стороны ЖКТ. Сообщалось о случаях возникновения желудочно-кишечных кровотечений (в том числе с летальным исходом). Некоторые из которых ассоциировались с одновременным применением варфарина или НПВС ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»). О таких побочных эффектах сообщалось как о кровотечении из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Гематемезисе. Гематохезии. Мелене и кровотечении. Возможно. Связанном с развитием колита.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эрлотиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эрлотиниба.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миопатия, включая рабдомиолиз, в комбинации с терапией статинами.
Со стороны органа зрения. Воспаление глаз, включая увеит.