Другие названия и синонимы
Tarceva.
Действующие вещества
- Эрлотиниб (25 мг:27.32 мг:109.29 мг:163.93 мг)
|
|
Фармакологическая группа
Используется в лечении
- C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
- C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
- C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
Состав
| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 табл. |
| эрлотиниб | 25 мг |
| в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг | |
| 100 мг | |
| в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг | |
| 150 мг | |
| в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; натрия крахмала гликолят; натрия лаурилсульфат; магния стеарат | |
| оболочка: Опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171)) |
В блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.
Описание лекарственной формы
Таблетки 25 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Фармакокинетика
Всасывание.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме - 4 Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение.
Cmax в плазме - 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя сmin эрлотиниба в плазме - 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации - 41,3 мкг·ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от сmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% сmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани - 1.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) - 95%.
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента сYP3А4, и в меньшей степени, - сYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы сYP3А4 в кишечнике, изоформы сYP1А1 в легких, изоформы сYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии сYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение.
Средний клиренс - 4,47 л/ Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2 - 36,2 Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в тч и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно, благодаря индуцированию изоформы сYP1A1 в легких и сYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого сmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. сmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме - 4 Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение.
Cmax в плазме - 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя сmin эрлотиниба в плазме - 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации - 41,3 мкг·ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от сmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% сmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани - 1.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) - 95%.
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента сYP3А4, и в меньшей степени, - сYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы сYP3А4 в кишечнике, изоформы сYP1А1 в легких, изоформы сYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии сYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение.
Средний клиренс - 4,47 л/ Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2 - 36,2 Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в тч и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно, благодаря индуцированию изоформы сYP1A1 в легких и сYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого сmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. сmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
|
|
Показания к применению
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;
• первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
• первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Противопоказания
• выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту препарата;
• беременность и кормление грудью.
С осторожностью:
• нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет.
• беременность и кормление грудью.
С осторожностью:
• нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого.
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы.
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
Особые указания по дозированию.
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами сYP3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцевы.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз, выше рекомендованных, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Немелкоклеточный рак легкого.
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы.
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
Особые указания по дозированию.
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами сYP3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцевы.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз, выше рекомендованных, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Побочные эффекты
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого.
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ. Анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, сухость кожи, зуд.
Прочие. Повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы.
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи - 10 дней, до начала диареи - 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.
Со стороны ЖКТ. Диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы. Кашель.
Со стороны нервной системы и психической сферы. Головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, алопеция.
Прочие. Лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше ( см «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).
Со стороны ЖКТ. Часто - желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто (очень часто при раке поджелудочной железы) - нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко - гепатит, печеночная недостаточность (в тч с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.
Со стороны органов зрения. Часто - кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко - изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы. Нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей) - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто - паронихий; нечасто - гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие. Часто - носовое кровотечение; редко - дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в тч с фатальным исходом).
Постмаркетинговое наблюдение.
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого.
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ. Анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, сухость кожи, зуд.
Прочие. Повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы.
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи - 10 дней, до начала диареи - 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.
Со стороны ЖКТ. Диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы. Кашель.
Со стороны нервной системы и психической сферы. Головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, алопеция.
Прочие. Лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше ( см «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).
Со стороны ЖКТ. Часто - желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто (очень часто при раке поджелудочной железы) - нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко - гепатит, печеночная недостаточность (в тч с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.
Со стороны органов зрения. Часто - кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко - изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы. Нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей) - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто - паронихий; нечасто - гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие. Часто - носовое кровотечение; редко - дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в тч с фатальным исходом).
Постмаркетинговое наблюдение.
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
|
|
Взаимодействие
Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, сYP1A2, сYP1A1), а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
Ингибиторы сYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма сYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и сmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор сYP3A4 и сYP1A2) увеличивает AUC и сmax Тарцевы на 39 и 17% соответственно. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцевы в сочетании с ингибиторами сYP3А4 или сYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы сYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием сYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности сYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов сYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Применение более высоких доз не изучалось.
Предшественники субстратов сYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов сYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцевы на клиренс других субстратов сYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность сYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и сmax Тарцевы снижаются на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т1/2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
Курение. Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты сYP1A1 и сYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Ингибиторы сYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма сYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и сmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор сYP3A4 и сYP1A2) увеличивает AUC и сmax Тарцевы на 39 и 17% соответственно. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцевы в сочетании с ингибиторами сYP3А4 или сYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы сYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием сYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности сYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов сYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Применение более высоких доз не изучалось.
Предшественники субстратов сYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов сYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцевы на клиренс других субстратов сYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность сYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и сmax Тарцевы снижаются на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т1/2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
Курение. Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты сYP1A1 и сYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Передозировка
Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы. При приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления - диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение. Симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.
Симптомы. При приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления - диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение. Симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.
Особые указания
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными сóлидными опухолями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в тч с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симтомами. Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в тч с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в тч с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Erlotinib.
Нет.Использование препарата Erlotinib при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Имеющихся ограниченных данных по применению эрлотиниба в период беременности недостаточно для оценки риска серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности. У кроликов при применении в период органогенеза эрлотиниб вызывал эмбриофетальную смертность и выкидыши при показателях экспозиции, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе 150 мг. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Было показано, что эрлотиниб оказывает токсическое действие на самок, приводящее к гибели эмбрионов и плодов и вызывающее выкидыши у кроликов, при введении в период органогенеза в дозах, обеспечивающих достижение показателей концентрации эрлотиниба в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой дозе (показатели AUC при суточной дозе 150 мг). В течение того же периода не наблюдалось увеличения частоты гибели эмбрионов и плодов или выкидышей у кроликов и крыс при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно эквивалентных таковым у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе. В ходе независимого исследования влияния на фертильность у самок крыс, которым эрлотиниб вводили в дозах 30 или 60 мг/м2/сут (составляющих 0,3 или 0,7 от рекомендуемой суточной дозы в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2), наблюдалось увеличение количества ранних резорбций, что приводило к уменьшению количества живых плодов.
Какого-либо тератогенного действия у кроликов или крыс, которым эрлотиниб вводили в период органогенеза в дозах до 600 мг/м2/сут у кроликов (в 3 раза превышающих показатели концентрации эрлотиниба в плазме крови у человека при дозе 150 мг/сут) и до 60 мг/м2/сут у крыс (составляющих 0,7 от рекомендуемой дозы 150 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2), не наблюдалось.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии эрлотиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения эрлотиниба, включая интерстициальную болезнь легких, гепатотоксичность, буллезные и эксфолиативные заболевания кожи, микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией, нарушения со стороны органа зрения и диарею, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии эрлотинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.
Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция (женщины). Эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности ( см Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии эрлотинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы эрлотиниба.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Erlotinib.
Следующие серьезные побочные эффекте, включая приводящие к летальному исходу, более подробно рассмотрены в разделе «Меры предосторожности»:- интерстициальная болезнь легких;
- почечная недостаточность;
- гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее;
- перфорация ЖКТ;
- буллезные и эксфолиативные заболевания кожи;
- нарушение мозгового кровообращения;
- микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией;
- нарушения со стороны органа зрения;
- кровотечения/кровоизлияния у пациентов, получающих терапию варфарином.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Оценка безопасности применения основана на данных более чем 1200 онкологических пациентов. Получавших эрлотиниб в качестве монотерапии. Более 300 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином. И 1228 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее частыми побочными эффектами при применении эрлотиниба являются кожная сыпь и диарея, обычно возникающие в течение первого месяца терапии. В ходе клинических исследований по применению эрлотиниба для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы частота возникновения кожной сыпи и диареи составляла 70% и 42% соответственно.
Немелкоклеточный рак легких.
Терапия 1-й линии у пациентов с мутациями гена EGFR. Наиболее частыми побочными эффектами. Возникавшими у ≥30% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Были диарея. Астения. Кожная сыпь. Кашель. Одышка и снижение аппетита. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 15 и 32 дня соответственно.
Наиболее частыми побочными эффектами 3-4-й степени тяжести у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь и диарея.
Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 37% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. А окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 14,3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к изменению дозы у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь (13%), диарея (10%) и астения (3,6%).
В ходе исследования 1 оценку степени тяжести часто возникавших побочных эффектов. Наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом или химиотерапию. И на ≥5% с более высокой частотой в группе терапии эрлотинибом. Проводили в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии. Версии 3,0 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events. V 3,0. NCI-CTCAE. V 3,0) ( см таблицу 5). Медиана продолжительности терапии эрлотинибом, проводимой в рамках исследования 1, составляла 9,6 мес.
Таблица 5.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе, получавшей терапию эрлотинибом, в ходе исследования 1.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=84 | Химиотерапия*, N=83 | ||
| Любая степень, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Кожная сыпь** | 85 | 14 | 5 | 0 |
| Диарея | 62 | 5 | 21 | 1 |
| Кашель | 48 | 1 | 40 | 0 |
| Одышка | 45 | 8 | 30 | 4 |
| Сухость кожи | 21 | 1 | 2 | 0 |
| Боль в спине | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Боль в области грудной клетки | 18 | 1 | 12 | 0 |
| Конъюнктивит | 18 | 0 | 0 | 0 |
| Воспаление слизистой оболочки | 18 | 1 | 6 | 0 |
| Кожный зуд | 16 | 0 | 1 | 0 |
| Паронихия | 14 | 0 | 0 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 | 6 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 1 | 1 | 0 |
*Химиотерапия препаратами платины (цисплатин или карбоплатин в комбинации с гемцитабином или доцетакселом).
**Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Фолликулит. Эритему. Акнеподобный дерматит. Дерматит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эксфолиативную сыпь. Эритематозную сыпь. Зудящую сыпь. Токсические проявления со стороны кожи. Экзему. Везикулезную сыпь. Кожные язвы.
Гепатотоксичность. В ходе исследования 1 у 1 пациента. Получавшего терапию эрлотинибом. Развилась печеночная недостаточность с летальным исходом. А еще у 4 пациентов наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 3-4-й степени тяжести ( см «Меры предосторожности»).
Поддерживающая терапия. В таблице 6 приведены. В соответствии с NCI-CTCAE. V 3,0. Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 3% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 3% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии (исследование 3).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 2% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались соответственно у 1% и 0,5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы или временное прекращение терапии эрлотинибом по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 5% и 3% пациентов соответственно. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно.
Таблица 6.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 3.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=433 | Плацебо, N=445 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 60 | 9 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| Диарея | 20 | 2 | 0 | 4 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Акнеподобный дерматит. Поверхностные трещины. Эритему. Папулезную сыпь. Генерализованную сыпь. Зудящую сыпь. Шелушение кожи. Крапивницу. Дерматит. Экзему. Эксфолиативную сыпь. Эксфолиативный дерматит. Фурункул. Макулярную сыпь. Пустулезную сыпь. Гиперпигментацию кожи. Реакции со стороны кожи. Кожные язвы.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 2-й степени или выше. Включая повышение активности АЛТ. Наблюдались у 3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. И у 1% пациентов. Получавших плацебо. Повышение уровня билирубина 2-й степени и выше наблюдалось у 5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, и у <1% пациентов в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Терапия 2-3-й линии. В таблице 7 приведены. В соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC) Национального института онкологии (National сancer Institute) версии 2,0 (NCI-CTC. V 2,0). Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 5% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких.
Наиболее часто возникавшими в этой популяции пациентов побочными эффектами были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы эрлотиниба по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 6% и 1% пациентов соответственно. Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 8 и 12 дней соответственно.
Таблица 7.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве терапии 2-3-й линии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 4.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, 150 мг, N=485 | Плацебо, N=242 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 75 | 8 | <1 | 17 | 0 | 0 |
| Диарея | 54 | 6 | <1 | 18 | <1 | 0 |
| Анорексия | 52 | 8 | 1 | 38 | 5 | <1 |
| Повышенная утомляемость | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
| Одышка | 41 | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 |
| Тошнота | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 |
| Инфекции | 24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
| Стоматит | 17 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Кожный зуд | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Конъюнктивит | 12 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
| Сухой кератоконъюнктивит | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Акне. Нарушения со стороны кожи. Нарушения пигментации кожи. Эритему. Кожные язвы. Эксфолиативный дерматит. Папулезную сыпь. Десквамацию кожи.
У пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, включая повышение активности АЛТ и АСТ, и повышение уровня билирубина. Такие повышения были в основном транзиторными или ассоциировались с метастазами в печени. Повышение активности АЛТ 2-й степени (>2,5-5,0×ВГН) произошло у 4% и <1% пациентов, получавших терапию эрлотинибом и плацебо соответственно. Повышения 3-й степени (>5,0-20,0×ВГН) у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, не наблюдалось. При серьезных изменениях биохимических показателей функции печени терапию эрлотинибом следует временно или окончательно прекратить.
Рак поджелудочной железы.
Применение эрлотиниба в комбинации с гемцитабином. Исследование 5 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению эрлотиниба (в дозе 150 или 100 мг/сут) или плацебо в комбинации с гемцитабином (в дозе 1000 мг/м2. В виде в/в инфузии) у пациентов с местнораспространенным. Неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Выборка для оценки безопасности применения включала 282 пациентов в группе терапии эрлотинибом (259 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 23 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг) и 280 пациентов в группе плацебо (256 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 24 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг).
В таблице 8 приведены. В соответствии с NCI-CTC. V 2,0. Данные по побочным эффектам. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. В ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с раком поджелудочной железы (исследование 5).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. Были повышенная утомляемость. Кожная сыпь. Тошнота. Анорексия и диарея. В группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином, кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% пациентов (для каждого побочного эффекта). Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно. Кожная сыпь и диарея привели к снижению дозы у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта). А также к прекращению терапии в рамках исследования у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта). Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с гемцитабином. Серьезные побочные эффекты (≥3-й степени в соответствии с NCI-CTC). Наблюдавшиеся в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином с частотой <5%. Включали обмороки. Аритмии. Илеус. Панкреатит. Гемолитическую анемию. Включая микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией. Инфаркт миокарда/ишемию. Нарушение мозгового кровообращения. Включая кровоизлияния в мозг. И почечную недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Возникновение побочных эффектов в когорте. Получавшей дозу 150 мг. Ассоциировалось с более высокой частотой некоторых класс-специфических побочных эффектов. Включая кожную сыпь. И с более высокой частотой требовало снижения дозы или временного прекращения терапии.
Таблица 8.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Побочный эффект | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 70 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 |
| Диарея | 48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 |
| Снижение массы тела | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
| Инфекция** | 39 | 13 | 3 | 30 | 9 | 2 |
| Пирексия | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 |
| Стоматит | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Депрессия | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
| Кашель | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Головная боль | 15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает: кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Нарушения пигментации кожи. Акнеподобный дерматит. Фолликулит. Реакции фоточувствительности. Синдром Стивенса-Джонсона. Крапивницу. Эритематозную сыпь. Нарушения со стороны кожи. Кожные язвы.
**Инфекция является комплексным термином и включает инфекцию неуточненной этиологии. А также бактериальные (включая хламидийные. Риккетсиозные. Микобактериальные и микоплазменные). Паразитарные (включая глистные. Эктопаразитические и протозойные). Вирусные и грибковые инфекционные заболевания.
У 10 (4%) пациентов в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и у 3 (1%) пациентов в группе терапии плацебо/гемцитабином развился ТГВ. Общая частота возникновения тромботических осложнений 3-й или 4-й степени тяжести, включая ТГВ, составляла 11% в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и 9% в группе терапии плацебо/гемцитабином.
Данные по частоте возникновения отклонений от нормы биохимических показателей функции печени (≥2-й степени), наблюдавшихся в ходе исследования 5, приведены в таблице 9 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 9.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, наблюдавшиеся у пациентов с раком поджелудочной железы (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Показатель | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | |
| Уровень билирубина | 17% | 10% | <1% | 11% | 10% | 3% |
| Активность АЛТ | 31% | 13% | <1% | 22% | 9% | 0% |
| Активность АСТ | 24% | 10% | <1% | 19% | 9% | 0% |
Отдельные редко возникающие побочные эффекты при немелкоклеточном раке легких и раке поджелудочной железы.
Нарушения со стороны ЖКТ. Сообщалось о случаях возникновения желудочно-кишечных кровотечений (в том числе с летальным исходом). Некоторые из которых ассоциировались с одновременным применением варфарина или НПВС ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»). О таких побочных эффектах сообщалось как о кровотечении из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Гематемезисе. Гематохезии. Мелене и кровотечении. Возможно. Связанном с развитием колита.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эрлотиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эрлотиниба.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миопатия, включая рабдомиолиз, в комбинации с терапией статинами.
Со стороны органа зрения. Воспаление глаз, включая увеит.