Гормоны щитовидной железы

 Терапия гормонами щитовидной железы является золотым стандартом заместительной гормональной терапии (ЗГТ). С одной стороны, это связано с наличием точного контрольного параметра (уровень тиреотропного гормона (ТТГ) плазмы крови), а с другой - с наличием легкодозируемых синтетических средств, действие которых идентично естественным гормонам. Вследствие широкой распространенности по всему миру заболеваний щитовидной железы левотироксин натрий относится к наиболее часто выписываемым ЛС.

 H03AA.

 Тиреоидные гормоны действуют практически во всех тканях организма. Фактически истинным гормоном является только трийодтиронин ( лиотиронин ) (Т 3 ), а тироксин (левотироксин натрий) (Т 4 ) - лишь прогормон, в периферических тканях Т 4 трансформируется в Т 3 , который собственно и действует на клеточном уровне. Клетки способны самостоятельно регулировать процесс конверсии Т 4 в Т 3 , тем самым определяя количество активного гормона в своем окружении. Превращение Т 4 в Т 3 происходит за счет особых ферментов - селенодейодиназ, с помощью которых происходит дейодирование наружного тирозольного кольца Т 4 . Тиреоидные гормоны проникают внутрь клеток путем диффузии. Внутри клеток происходит связывание Т 3 со специфическими ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (подтипы α и β), в результате чего образующийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определенными регуляторными участками дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Данный процесс невозможен без участия особых белков-кофакторов. В итоге происходит увеличение транскрипционной активности рибонуклеиновой кислоты (РНК), активизируется синтез белка и повышается внутриклеточный транспорт глюкозы и аминокислот. Как следствие, увеличивается потребление кислорода почти во всех тканях организма, повышается основной обмен и усиливается теплопродукция - имеет место так называемое калоригенное действие тиреоидных гормонов.
 Повышение внутриклеточного транспорта глюкозы происходит за счет потенцирования действия инсулина. В то же время тиреоидные гормоны стимулируют расщепление инсулина, в связи с чем, например, при тиреотоксикозе имеет место постпрандиальная гипергликемия.
 Сердце является одной из главных мишеней тиреоидных гормонов. Они оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивают содержание и повышают чувствительность катехоламиновых рецепторов в миокарде. Очевидно, что при избытке тиреоидных гормонов развивается тахикардия, а иногда и тахисистолическая форма мерцательной аритмии.
 Избыток тиреоидных гормонов оказывает преимущественно резорбтивное действие на костную систему. Кроме того, под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм и клиренс других гормонов и различных ЛС, активизируется деятельность дыхательного центра.
 Во время внутриутробного развития плода, а также в постнатальном периоде тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в правильном формировании центральной нервной системы (ЦНС) и опорно-двигательного аппарата. Их недостаток приводит к серьезной задержке психомоторного и физического развития ребенка.
 Тиреоидные гормоны оказывают ингибирующее влияние на синтез и секрецию ТТГ гипофизом за счет сформированного в ходе эволюции физиологического механизма «отрицательной обратной связи».

 Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в ЖКТ. Однако следует учитывать, что абсорбция может повышаться при голодании и, наоборот, значительно снижаться при смешивании с пищей. Многие продукты питания, особенно пищевые волокна, препятствуют полноценному всасыванию Т 4 и Т 3 . В связи с этим дозу ЛС рекомендуется принимать однократно утром натощак, за 30-40 мин до первого приема пищи. С возрастом абсорбция также снижается.
 При поступлении в организм основная масса тиреоидных гормонов сразу связывается с белками-переносчиками, образуя своего рода гормональное «депо». Существуют три основных белка-переносчика тиреоидных гормонов: тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА, или транстиретин) и альбумин. 75% всего количества Т 4 связывается с ТСГ, 15-20% - с ТСПА, около 5% - с альбумином. Т 3 главным образом связывается с ТСГ. Поскольку Т 3 по сравнению с Т 4 обладает меньшим сродством к белкам-переносчикам, процент свободной формы у него значительно выше (0,04 и 0,4% соответственно). Отсюда становится понятным, почему Т 3 раньше начинает действовать и более короткое время сохраняется в организме, чем Т 4 . Несмотря на то, что лишь 0,04% Т 4 и 0,4% Т 3 являются «свободными», именно свободная фракция тиреоидных гормонов играет физиологическую роль, обладает способностью проникать внутрь клетки и взаимодействовать со специфическими рецепторами. Свободные» и «связанные» гормоны находятся в состоянии динамического равновесия, поэтому степень сродства транспортных белков изменяется в зависимости от концентрации свободных гормонов в крови.
 Как уже отмечалось, в периферических тканях происходит конверсия Т 4 в Т 3 , который в 3-5 раз биологически активнее. В связи с этим адекватная монотерапия левотироксином натрия (препарата Т 4 ) полностью обеспечивает организм необходимым количеством тиреоидных гормонов, на ее фоне концентрация Т 3 в плазме крови увеличивается постепенно, в течение нескольких недель. В то же время прием лиотиронина (препарата Т 3 ) в качестве монотерапии или в составе комбинированных средств (левотироксин натрий/лиотиронин) сопряжен с определенной проблемой. Сразу после приема возникает резкий подъем уровня Т 3 в крови, который нормализуется лишь спустя 2-4 Таким образом, организм пациента несколько часов в день находится в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, что может приводить к развитию осложнений (например, со стороны сердечно-сосудистой системы).
 T 1/2 тиреоидных гормонов в определенной степени зависит от функционального состояния щитовидной железы: при гипертиреозе он увеличивается, а при гипотиреозе - уменьшается. Экскреция тиреоидных гормонов в основном осуществляется почками.
 Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов (после однократного приема внутрь).

ЛС	Биодоступность, %	Связывание с белками, %	Период до начала действия, ч	Период полувыведения, сут	Пик действия, сут	Продолжительность действия, сут
Левотироксин натрий	75-85	99,96	48-72	6-7	9-10	10-15
Лиотиронин	90-100	99,6	6-12	1-2	2-3	5-10

 Основной сферой применения тиреоидных гормонов является заместительная терапия различных форм гипотиреоза. Методом выбора в этом случае считается монотерапия левотироксином натрия. Левотироксин натрий принимают натощак, за 30 мин до еды, в одно и то же время суток (обычно утром) и, как минимум, с интервалом в 4 ч до или после приема других ЛС или витаминов.
 При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная заместительная терапия левотироксина натрия составляет 1,6 мкг на 1 кг фактической массы тела. При субклиническом гипотиреозе расчетная заместительная доза левотироксина натрия несколько ниже - обычно 1 мкг/кг. По мере прогрессирования заболевания, приведшего к развитию субклинического гипотиреоза, доза ЛС может увеличиваться до полной заместительной (1,6-1,8 мкг/кг).
 Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5-1,5 м МЕ/л. Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы левотироксин натрия, поэтому его исследует не ранее, чем через 6-8 недель. При адекватной терапии полная нормализация уровня ТТГ происходит лишь спустя 4-6 месяцев после начала лечения. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема L-T4. Интересно, что пациенты с тиреотоксикозом в анамнезе чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз тиреоидных гормонов, на фоне которых уровень ТТГ составляет 0,1-0,5 мМЕ/л.
 Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня свободного Т 4 , соответствующего верхней трети нормальных значений для этого показателя. Утром перед забором крови для определения свободного Т 4 левотироксин натрий принимать не следует, примерно 9 ч после приема левотироксина натрия уровень Т 4 крови оказывается значительно повышенным (на 15-20%).
 Молодым пациентам с гипотиреозом и без тяжелых сопутствующих заболеваний можно назначить всю расчетную дозу сразу. У пожилых пациентов, особенно при наличии сердечно-сосудистой патологии, дозу левотироксина натрия назначают постепенно.
 Если пациент находится в эутиреозе на фоне заместительной терапии, прием левотироксина натрия при необходимости (например, в связи с хирургическим вмешательством) можно безболезненно отменить на 1 неделю благодаря его длительному периоду полувыведения и возобновить сразу же, как только пациент начинает пить и принимать пищу. Если терапию левотироксином натрием не удается возобновить в течение 1 недели, необходимо начать парентеральное введение тиреоидных гормонов. Обычно используют левотироксин натрий в дозе, составляющей 70-80% от принимаемой внутрь.
 Переход на комбинированную терапию можно рекомендовать пациентам, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне монотерапии левотироксином натрием, сохраняются дислипидемия или симптомы гипотиреоза. При переводе пациента на комбинированную терапию дозу левотироксина натрия уменьшают на 25-50 мкг и добавляют 10-12,5 мкг лиотиронина. В итоге соотношение левотироксин натрий/лиотиронин должно примерно соответствовать физиологическому 10:1, чтобы избежать вышеописанного резкого подъема уровня Т 3 в крови.
 Монотерапия гипотиреоза лиотиронином практически никогда не проводится.
 Лечение гипотиреоидной (микседематозной) комы проводится сочетанным введением в/в тиреоидных гормонов и ГКС. В связи с отсроченным началом действия левотироксина натрия в первые сутки дополнительно вводятся лиотиронин внутрь через желудочный зонд (в/в введение лиотиронина чревато развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений).
 В лечении болезни Грейвса-Базедова левотироксин натрий используется в рамках схемы «блокируй и замещай» в сочетании с тиреостатиками.
 Тиреоидные гормоны (обычно левотироксин натрий) широко применяются для супрессивной терапии - подавления секреции ТТГ (клинически значимое снижение уровня ТТГ минимум до 0,1-0,5 мМЕ/л) при различной тиреоидной патологии. Супрессия ТТГ проводится в качестве лечения узлового коллоидного и диффузного эутиреоидного зоба, для профилактики рецидивов рака щитовидной железы в послеоперационном периоде, при проведении супрессивной сцинтиграфии щитовидной железы (в случае необходимости быстро подготовить больного предпочтение отдается лиотиронину). Следует подчеркнуть, что терапия левотироксином натрия оправдана лишь при наличии коллоидного узла менее 3 см в диаметре, а ее длительность не должна превышать 12 месяцев. После отмены левотироксина натрия необходимо назначить препараты йода в физиологической дозе (150-200 мкг/сут), происходит снижение концентрации йода в тиреоцитах, что вызывает активацию пролиферации и может привести к росту узла (синдром отмены).
 Тиреоидные гормоны используют для лечения мужского и женского бесплодия лишь в том случае, если у пациента (-ки) диагностирован гипотиреоз.
 Заместительные дозы тиреоидных гормонов неэффективны для лечения ожирения. Назначение более высоких доз чревато развитием серьезных побочных эффектов, поэтому тиреоидные гормоны нельзя использовать для снижения массы тела.

 Тиреоидные гормоны по риску применения во время беременности относятся к классу A, поэтому их применение у беременных при наличии показаний абсолютно безопасно. Минимальные количества тиреоидных гормонов экскретируются с грудным молоком, что, однако, не является препятствием для использования их у кормящих женщин.
 При впервые выявленном во время беременности субклиническом или манифестном гипотиреозе следует сразу назначить полную заместительную дозу левотироксина натрия. Беременным с гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита левотироксин натрий назначается из расчета 1,9 мкг/кг, беременным с гипотиреозом в исходе операции и терапии радиоактивным йодом - из расчета 2,3 мкг/кг. Если гипотиреоз у пациентки был диагностирован до беременности и она уже получает левотироксин натрий, дозу следует увеличить на 30-50% (обычно на 50 мкг/сут). Только строгое выполнение этих рекомендаций позволяет избежать тяжелых психоневрологических нарушений у плода, что особенно важно в первой половине беременности, когда собственная щитовидная железа плода еще не функционирует.
 Потребность в левотироксине натрия у детей значительно выше, чем у взрослых.
 Рекомендуемые дозы левотироксина натрия для лечения детей с врожденным гипотиреозом.

Возраст	Доза левотироксина натрия, мкг/кг/сут
0-3 мес	10-15 8-10 (для недоношенных)
3-6 мес	8-10
6-12 мес	6-8
1-5 лет	5-6
6-12 лет	4-5
12-18 лет	2-3

 Начальная доза ЛС и время достижения полной заместительной дозы определяются индивидуально, в зависимости от возраста, массы тела и наличия сопутствующей патологии сердца.
 С возрастом потребность в тиреоидных гормонах снижается, вероятно, за счет уменьшения клиренса левотироксина натрия, в связи с чем у пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы.
 У пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию, лечение левотироксином натрием начинают с дозы 12,5-25 мкг; с интервалом 2 месяца дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до нормализации уровня ТТГ. При появлении или ухудшении симптомов со стороны сердца необходимо провести коррекцию терапии.

 Под действием эстрогенов и других ЛС в печени увеличивается синтез ТСГ, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов, соответственно повышаются уровни общих Т 4 и Т 3 . При этом концентрация свободных тиреоидных гормонов может уменьшаться, что иногда может потребовать увеличения принимаемой дозы. Андрогены, наоборот, уменьшают уровень ТСГ.
 У пациентов, получающих гепарин, может быть выявлен неадекватно высокий уровень свободного Т 4 в результате образования во время хранения или инкубации образцов сыворотки неэтерифицированных жирных кислот, которые вытесняют Т 4 из связи с ТСГ.
 Некоторые ЛС нарушают абсорбцию Т 4 , усиливают его клиренс и метаболизацию. Это может привести к декомпенсации гипотиреоза, поэтому зачастую требует повышения дозы Т 4 .
 При длительном лечении фенитоином уровни свободного Т 4 и ТТГ могут оказаться аналогичными таковым при вторичном гипотиреозе за счет усиления клиренса Т 4 , с одной стороны, и подавления секреции ТТГ - с другой.
 При терапии дофаминомиметиками и ГКС уровень ТТГ может оказаться сниженным по отношению к уровню свободного Т 4 .
 Следует помнить, что развитие синдрома эутиреоидной патологии (патологические результаты исследования функции щитовидной железы у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями при отсутствии реальной тиреоидной патологии) часто связано с эффектами ЛС. Данные о функции щитовидной железы у пациентов в критическом состоянии необходимо трактовать только с учетом подробной информации о назначении таких распространенных ЛС, как дофаминомиметики, ГКС, контрастные средства, β-адреноблокаторы, фуросемид и гепарин.

• E07.8.0* Эутиреоидный синдром
• C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
• E01 Болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью, и сходные состояния
• E01.2 Зоб (эндемический), связанный с йодной недостаточностью, неуточненный
• E01.8 Другие болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью, и сходные состояния
• E03 Другие формы гипотиреоза
• E03.9 Гипотиреоз неуточненный
• E04.0 Нетоксический диффузный зоб
• E04.9 Нетоксический зоб неуточненный
• E05 Тиреотоксикоз [гипертиреоз]