Другие названия и синонимы
Vericiguat.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Vericiguatum ( Vericiguati).
Химическое название
Метил N-[4,6-диамино-2-[5-фтор-1-[(2-фторфенил)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]карбамат.
Используется в лечении
Код CAS
1350653-20-1.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Вазодилатирующее.
Вазодилатирующее.
Характеристика вещества
Верицигуат - стимулятор растворимой гуанилатциклазы.
Молекулярная масса - 426,39 г/моль.
Верицигуат - порошок от белого до желтоватого цвета; легко растворим в диметилсульфоксиде; слабо растворим в ацетоне; очень слабо растворим в этаноле, ацетонитриле, метаноле и этилацетате; практически нерастворим в 2-пропаноле.
Молекулярная масса - 426,39 г/моль.
Верицигуат - порошок от белого до желтоватого цвета; легко растворим в диметилсульфоксиде; слабо растворим в ацетоне; очень слабо растворим в этаноле, ацетонитриле, метаноле и этилацетате; практически нерастворим в 2-пропаноле.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), важного фермента в сигнальном пути оксида азота (NO). Когда NO связывается с рГЦ, фермент катализирует синтез внутриклеточного цГМФ, вторичного мессенджера, который играет роль в регуляции сосудистого тонуса, сердечной сократимости и ремоделировании сердца. Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза NO и снижением активности рГЦ, что может способствовать нарушению функции миокарда и сосудов. За счет непосредственной стимуляции рГЦ, как сам по себе, так и синергически с NO, верицигуат увеличивает уровни внутриклеточного цГМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц и вазодилатации.
Фармакодинамика.
Среднее снижение сАД у получавших верицигуат пациентов было примерно на 1-2 мм больше, чем у получавших плацебо.
Через 12 нед верицигуат способствовал дозозависимому снижению уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, биомаркера сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо - одновременно со стандартным лечением. Расчетное снижение исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида на 32-й нед было более выраженным у получавших верицигуат по сравнению с получавшими плацебо ( см Клинические исследования).
Кардиоэлектрофизиология.
Никаких доказательств проаритмического риска при исследовании верицигуата in vitro или его основного метаболита N-глюкуронида обнаружено не было. Ингибирования сердечных ионных каналов (hERG, hNav1.5 или hKvLQT1/mink) при значительном превышении значений сmax для свободной фракции верицигуата при рекомендуемой целевой дозе 10 мг не наблюдалось.
Интегрированная оценка риска неклинических и клинических данных подтверждает, что применение верицигуата в дозе 10 мг с клинически значимым удлинением QTc не связан.
Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), важного фермента в сигнальном пути оксида азота (NO). Когда NO связывается с рГЦ, фермент катализирует синтез внутриклеточного цГМФ, вторичного мессенджера, который играет роль в регуляции сосудистого тонуса, сердечной сократимости и ремоделировании сердца. Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза NO и снижением активности рГЦ, что может способствовать нарушению функции миокарда и сосудов. За счет непосредственной стимуляции рГЦ, как сам по себе, так и синергически с NO, верицигуат увеличивает уровни внутриклеточного цГМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц и вазодилатации.
Фармакодинамика.
Среднее снижение сАД у получавших верицигуат пациентов было примерно на 1-2 мм больше, чем у получавших плацебо.
Через 12 нед верицигуат способствовал дозозависимому снижению уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, биомаркера сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо - одновременно со стандартным лечением. Расчетное снижение исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида на 32-й нед было более выраженным у получавших верицигуат по сравнению с получавшими плацебо ( см Клинические исследования).
Кардиоэлектрофизиология.
Никаких доказательств проаритмического риска при исследовании верицигуата in vitro или его основного метаболита N-глюкуронида обнаружено не было. Ингибирования сердечных ионных каналов (hERG, hNav1.5 или hKvLQT1/mink) при значительном превышении значений сmax для свободной фракции верицигуата при рекомендуемой целевой дозе 10 мг не наблюдалось.
Интегрированная оценка риска неклинических и клинических данных подтверждает, что применение верицигуата в дозе 10 мг с клинически значимым удлинением QTc не связан.
Фармакокинетика
Значение (коэффициент вариации, %) сmax верицигуата в равновесном состоянии было 350 мкг/л (29%), а AUC - 6680 мкг·ч/л (33,9%) после приема верицигуата в дозе 10 мг пациентами с сердечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры верицигуата увеличивается несколько менее пропорционально дозе. Верицигуат накапливается в плазме до 155-171% и достигает равновесного состояния примерно через 6 дней.
Всасывание.
Абсолютная биодоступность верицигуата - 93% при приеме с пищей. Результаты при приеме верицигуата перорально в виде целой таблетки или в виде измельченной таблетки с водой оказались сопоставимыми.
Влияние приема пищи.
Прием верицигуата в дозе 10 мг с жирной высококалорийной пищей увеличивает Tmax с примерно 1 ч (натощак) до примерно 4 ч (после еды), снижает изменчивость параметров фармакокнетики и увеличивает AUC верицигуата на 44%, а сmax - на 41% по сравнению с приемом натощак. Аналогичные результаты были получены при приеме верицигуата с пищей с низким содержанием жиров и калорий по сравнению с приемом с пищей с высоким содержанием жиров и калорий.
Распределение.
Vd верицигуата у здоровых людей составило приблизительно 44 л. Связывание верицигуата с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) составило около 98%.
Выведение из организма.
T1/2 верицигуата составило 30 ч у пациентов с сердечной недостаточностью. Клиренс у здоровых людей был 1,6 л/.
Метаболизм.
Верицигуат в основном подвергается глюкуронированию при участии UGT1A9 и в меньшей степени при участии UGT1A1 с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Метаболизм, опосредованный сYP, является второстепенным путем клиренса (<5%).
Выделение.
После введения 1 пероральной дозы верицигуата с меткой 14C примерно 53% дозы обнаружилось в моче (в основном как неактивного метаболита), а 45% - кале (в основном в виде неизменного ЛС).
Исследования в особых группах пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с сердечной недостаточностью, с почечной недостаточностью в легкой, умеренной и тяжелой форме, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата увеличивалась на 5, 13 и 20% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Такие различия в экспозиции клинически значимыми не считаются. Фармакокинетика верицигуата у пациентов с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или у находящихся на диализе не изучалась ( см Особые группы пациентов).
В ходе специального исследования клинической фармакологии у здоровых участников с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось на 8, 73 и 143% соответственно более высокая экспозиция верицигуата (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела) после однократной дозы по сравнению со здоровыми контрольными лицами.
Кажущееся расхождение в части влияния почечной недостаточности на экспозицию верицигуата между данными клинико-фармакологических исследований и анализом у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с разным диазайном и масштабами исследований.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью в легкой и умеренной форме (A-B по шкале Чайлд-Пью) клинически значимого роста экспозици не наблюдалось (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела). Значения экспозиции верицигуата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени оказались на 21 и 47% выше соответственно.Фармакокинетика верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью в тяжелой форме (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась ( см Особые группы пациентов).
Клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности (представители негроидной, европеоидной, монголоидной рас, латиноамериканцы), массы тела или исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида не наблюдалось.
Токсикология и/или фармакология у животных.
У растущих крыс наблюдались обратимое влияние на формирование костной ткани, сопровождающееся гипертрофией пластинки роста и гиперостоза, а также ремоделированием метафизарной и диафизарной костей. Подобные последствия не наблюдались после хронического введения верицигуата в дозах, превышающих в 22 раза (взрослые самцы крыс), в 25 раз (взрослые самки крыс) и в 2,4 раза (взрослые собаки) экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ ( см Особые группы пациентов).
Клинические исследования.
Исследование VICTORIA представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое событийно-управляемое многоцентровое исследование в параллельных группах, в котором воздействие верицигуата и плацебо сравнивали у 5050 взрослых пациентов с симптоматической ХСН (II-IV класс по классификации NYHA) и ФВЛЖ менее 45% после ухудшения сердечной недостаточности. Ухудшением сердечной недостаточности считалась госпитализация по причине сердечной недостаточности в течение 6 мес до случайного отбора или амбулаторное в/в введение диуретиков при сердечной недостаточности в течение 3 мес до случайного отбора.
Пациенты случайно отбирались в группы приема верицигуата в дозе 10 мг или соответствующего плацебо. Начальная доза верицигуата составляла 2,5 мг 1 раз/сут, затем ее увеличивали примерно с 2-нед интервалами до 5 мг 1 раз/сут и целевой дозы 10 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости. Аналогично корректировались и дозы плацебо. Примерно спустя 1 год 90% пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг.
Основным критерием оценки считалась совокупность времени до первого случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации из-за сердечной недостаточности. Медиана наблюдения для первичной конечной точки - 11 мес.
Распределение по расовой принадлежности: 64% представители европеоидной расы, 22% представители монголоидной расы, 5% представители негроидной расы. Средний возраст пациентов составил 67 лет, 76% - мужчины. При случайном отборе 59% пациентов имели II класс по NYHA, 40% - III класс по NYHA и 1% - IV класс по NYHA. Средняя величина ФВЛЖ составила 29%. Примерно у половины всех пациентов ФВЛЖ была <30%, а у 14% - от 40 до 45%. Наиболее часто регистрируемыми заболеваниями в анамнезе, помимо сердечной недостаточности, были гипертония (79%), ИБС (58%), гиперлипидемия (57%), сахарный диабет (47%), мерцательная аритмия (45%) и инфаркт миокарда (42%). При случайном отборе средняя СКФ составила 62 мл/мин/1,73 м2; у большинства пациентов (88%) СКФ составила >30 мл/мин/1,73 м2. 67% пациентов были включены в исследование в течение 3 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17% - в течение 3-6 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности , а 16% - в течение 3 мес после амбулаторного лечения в/в диуретиками из-за обострения сердечной недостаточности. Медианный уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида составил 2800 пг/мл при рандомизации.
На исходном уровне 93% пациентов принимали бета-блокаторы, 73% пациентов принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 70% пациентов принимали антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 15% пациентов принимали комбинацию ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, 28% пациентов носили имплантируемый кардиодефибриллятор, а 15% - бивентрикулярный кардиостимулятор. 91% пациентов лечился от сердечной недостаточности двумя или более препаратами (бета-адреноблокаторами, любыми ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы или антагонистами минералокортикоидных рецепторов), а 60% пациентов - всеми тремя. На исходном уровне 6% пациентов принимали ивабрадин, а 3% - ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2.
В ходе исследования VICTORIA в части снижении риска смерти по причине сердечно-сосудистых патологий или госпитализации из-за сердечной недостаточности верицигуат оказался более эффективным, чем плацебо, по результатам анализа времени до наступления события (отношение пределов функций риска: 0,90, доверительный интервал 95% (ДИ), 0,82-0,98; p=0,019). В ходе исследования при приеме верицигуата по сравнению с плацебо наблюдалось абсолютное снижение риска на 4,2% в годовом исчислении. Эффект лечения отразился на снижении как сердечно-сосудистой смертности, так и госпитализации из-за сердечной недостаточности (таблица 1).
Таблица 1.
Эффект лечения с учетом основного комбинированного, а также второстепенных критериев оценки смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.
1Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет при наличии риска.
2ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) и ДИ в соответствии с моделью пропорциональности рисков Кокса.
3По логранговому критерию.
4Абсолютное снижение рисков, рассчитанное как разница (плацебо-верицигуат) в частоте событий на 100 пациенто-лет.
5Для пациентов с несколькими событиями учитывалось только первое событие для расчета обобщенного конечного значения.
Анализ подгрупп.
Результаты анализа по основному комбинированному критерию оценки во всех подгруппах оказались схожими. Однако среди пациентов с наивысшим исходным квартилем уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида ОР для сердечно-сосудистой смерти (ОР: 1,16; 95% ДИ: 0,95, 1,43) и первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР: 1,19; 95% ДИ: 0,9, 1,44) оказались неблагоприятными, в отличие от ОР для пациентов с тремя квартилями с более низкими уровнями N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида.
Вторичные критерии оценки, отличные от компонентов первичной конечной точки, проверялись в соответствии с иерархической процедурой тестирования для контроля частоты ошибок первого рода с поправкой на эффект множественных сравнений. Верицигуат превосходил плацебо в части снижения риска общих (первичных и повторных) случаев госпитализации из-за середечной недостаточности, а также первого случая смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (таблица 2).
Таблица 2.
Эффект лечения в отношении общей летальности или госпитализации из-за сердечной недостаточности.
1Частота событий (общее количество событий, включая повторные события у одного и того же пациента, на 100 пациенто-лет при наличии риска).
2ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели Андерсена-Гилла.
3Для пациентов с несколькими событиями в указанном ряду, а также и в соответствующих последующих рядах учитывается только первое событие, по которому формировался обобщенное конченное значение. Таким образом, любые случаи смерти после госпитализации из-за сердечной недостаточности не учитываются.
4Показатель заболеваемости (общее число пациентов с ≥1 событием на 100 пациенто-лет при наличии риска).
5ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели пропорциональности рисков Кокса.
Всасывание.
Абсолютная биодоступность верицигуата - 93% при приеме с пищей. Результаты при приеме верицигуата перорально в виде целой таблетки или в виде измельченной таблетки с водой оказались сопоставимыми.
Влияние приема пищи.
Прием верицигуата в дозе 10 мг с жирной высококалорийной пищей увеличивает Tmax с примерно 1 ч (натощак) до примерно 4 ч (после еды), снижает изменчивость параметров фармакокнетики и увеличивает AUC верицигуата на 44%, а сmax - на 41% по сравнению с приемом натощак. Аналогичные результаты были получены при приеме верицигуата с пищей с низким содержанием жиров и калорий по сравнению с приемом с пищей с высоким содержанием жиров и калорий.
Распределение.
Vd верицигуата у здоровых людей составило приблизительно 44 л. Связывание верицигуата с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) составило около 98%.
Выведение из организма.
T1/2 верицигуата составило 30 ч у пациентов с сердечной недостаточностью. Клиренс у здоровых людей был 1,6 л/.
Метаболизм.
Верицигуат в основном подвергается глюкуронированию при участии UGT1A9 и в меньшей степени при участии UGT1A1 с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Метаболизм, опосредованный сYP, является второстепенным путем клиренса (<5%).
Выделение.
После введения 1 пероральной дозы верицигуата с меткой 14C примерно 53% дозы обнаружилось в моче (в основном как неактивного метаболита), а 45% - кале (в основном в виде неизменного ЛС).
Исследования в особых группах пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с сердечной недостаточностью, с почечной недостаточностью в легкой, умеренной и тяжелой форме, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата увеличивалась на 5, 13 и 20% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Такие различия в экспозиции клинически значимыми не считаются. Фармакокинетика верицигуата у пациентов с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или у находящихся на диализе не изучалась ( см Особые группы пациентов).
В ходе специального исследования клинической фармакологии у здоровых участников с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось на 8, 73 и 143% соответственно более высокая экспозиция верицигуата (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела) после однократной дозы по сравнению со здоровыми контрольными лицами.
Кажущееся расхождение в части влияния почечной недостаточности на экспозицию верицигуата между данными клинико-фармакологических исследований и анализом у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с разным диазайном и масштабами исследований.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью в легкой и умеренной форме (A-B по шкале Чайлд-Пью) клинически значимого роста экспозици не наблюдалось (AUC свободной фракции, нормализованная по массе тела). Значения экспозиции верицигуата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени оказались на 21 и 47% выше соответственно.Фармакокинетика верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью в тяжелой форме (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась ( см Особые группы пациентов).
Клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности (представители негроидной, европеоидной, монголоидной рас, латиноамериканцы), массы тела или исходного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида не наблюдалось.
Токсикология и/или фармакология у животных.
У растущих крыс наблюдались обратимое влияние на формирование костной ткани, сопровождающееся гипертрофией пластинки роста и гиперостоза, а также ремоделированием метафизарной и диафизарной костей. Подобные последствия не наблюдались после хронического введения верицигуата в дозах, превышающих в 22 раза (взрослые самцы крыс), в 25 раз (взрослые самки крыс) и в 2,4 раза (взрослые собаки) экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ ( см Особые группы пациентов).
Клинические исследования.
Исследование VICTORIA представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое событийно-управляемое многоцентровое исследование в параллельных группах, в котором воздействие верицигуата и плацебо сравнивали у 5050 взрослых пациентов с симптоматической ХСН (II-IV класс по классификации NYHA) и ФВЛЖ менее 45% после ухудшения сердечной недостаточности. Ухудшением сердечной недостаточности считалась госпитализация по причине сердечной недостаточности в течение 6 мес до случайного отбора или амбулаторное в/в введение диуретиков при сердечной недостаточности в течение 3 мес до случайного отбора.
Пациенты случайно отбирались в группы приема верицигуата в дозе 10 мг или соответствующего плацебо. Начальная доза верицигуата составляла 2,5 мг 1 раз/сут, затем ее увеличивали примерно с 2-нед интервалами до 5 мг 1 раз/сут и целевой дозы 10 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости. Аналогично корректировались и дозы плацебо. Примерно спустя 1 год 90% пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг.
Основным критерием оценки считалась совокупность времени до первого случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации из-за сердечной недостаточности. Медиана наблюдения для первичной конечной точки - 11 мес.
Распределение по расовой принадлежности: 64% представители европеоидной расы, 22% представители монголоидной расы, 5% представители негроидной расы. Средний возраст пациентов составил 67 лет, 76% - мужчины. При случайном отборе 59% пациентов имели II класс по NYHA, 40% - III класс по NYHA и 1% - IV класс по NYHA. Средняя величина ФВЛЖ составила 29%. Примерно у половины всех пациентов ФВЛЖ была <30%, а у 14% - от 40 до 45%. Наиболее часто регистрируемыми заболеваниями в анамнезе, помимо сердечной недостаточности, были гипертония (79%), ИБС (58%), гиперлипидемия (57%), сахарный диабет (47%), мерцательная аритмия (45%) и инфаркт миокарда (42%). При случайном отборе средняя СКФ составила 62 мл/мин/1,73 м2; у большинства пациентов (88%) СКФ составила >30 мл/мин/1,73 м2. 67% пациентов были включены в исследование в течение 3 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17% - в течение 3-6 мес после госпитализации по поводу сердечной недостаточности , а 16% - в течение 3 мес после амбулаторного лечения в/в диуретиками из-за обострения сердечной недостаточности. Медианный уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида составил 2800 пг/мл при рандомизации.
На исходном уровне 93% пациентов принимали бета-блокаторы, 73% пациентов принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 70% пациентов принимали антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 15% пациентов принимали комбинацию ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, 28% пациентов носили имплантируемый кардиодефибриллятор, а 15% - бивентрикулярный кардиостимулятор. 91% пациентов лечился от сердечной недостаточности двумя или более препаратами (бета-адреноблокаторами, любыми ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы или антагонистами минералокортикоидных рецепторов), а 60% пациентов - всеми тремя. На исходном уровне 6% пациентов принимали ивабрадин, а 3% - ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2.
В ходе исследования VICTORIA в части снижении риска смерти по причине сердечно-сосудистых патологий или госпитализации из-за сердечной недостаточности верицигуат оказался более эффективным, чем плацебо, по результатам анализа времени до наступления события (отношение пределов функций риска: 0,90, доверительный интервал 95% (ДИ), 0,82-0,98; p=0,019). В ходе исследования при приеме верицигуата по сравнению с плацебо наблюдалось абсолютное снижение риска на 4,2% в годовом исчислении. Эффект лечения отразился на снижении как сердечно-сосудистой смертности, так и госпитализации из-за сердечной недостаточности (таблица 1).
Таблица 1.
Эффект лечения с учетом основного комбинированного, а также второстепенных критериев оценки смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.
| Показатели | Верицигуат, N=2526 | Плацебо, N=2524 | Сравнение лечения | ||||
| n, % | Частота событий: % пациентов в год1 | n, % | Частота событий: % пациентов в год1 | Отношение рисков (95%ДИ)2 | p-значение3 | АСР4 | |
| Основной критерий оценки | |||||||
| Обобщенный показатель смерти по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации из-за сердечной недостаточности5 | 897 (35,5) | 33,6 | 972 (38,5) | 37,8 | 0,90 (0,82, 0,98) | 0,019 | 4,2 |
| Второстепенные критерии оценки | |||||||
| Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний | 414 (16,4) | 12,9 | 441 (17,5) | 13,9 | 0,93 (0,81, 1,06) | ||
| Госпитализация по причине сердечной недостаточности | 691 (27,4) | 25,9 | 747 (29,6) | 13,9 | 0,90 (0,81, 1,00) | ||
1Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет при наличии риска.
2ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) и ДИ в соответствии с моделью пропорциональности рисков Кокса.
3По логранговому критерию.
4Абсолютное снижение рисков, рассчитанное как разница (плацебо-верицигуат) в частоте событий на 100 пациенто-лет.
5Для пациентов с несколькими событиями учитывалось только первое событие для расчета обобщенного конечного значения.
Анализ подгрупп.
Результаты анализа по основному комбинированному критерию оценки во всех подгруппах оказались схожими. Однако среди пациентов с наивысшим исходным квартилем уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида ОР для сердечно-сосудистой смерти (ОР: 1,16; 95% ДИ: 0,95, 1,43) и первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР: 1,19; 95% ДИ: 0,9, 1,44) оказались неблагоприятными, в отличие от ОР для пациентов с тремя квартилями с более низкими уровнями N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида.
Вторичные критерии оценки, отличные от компонентов первичной конечной точки, проверялись в соответствии с иерархической процедурой тестирования для контроля частоты ошибок первого рода с поправкой на эффект множественных сравнений. Верицигуат превосходил плацебо в части снижения риска общих (первичных и повторных) случаев госпитализации из-за середечной недостаточности, а также первого случая смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (таблица 2).
Таблица 2.
Эффект лечения в отношении общей летальности или госпитализации из-за сердечной недостаточности.
| Показатели | Верицигуат, N=2526 | Плацебо, N=2524 | Отношение рисков (95% ДИ) | ||
| n, % | Частота | n, % | Частота | ||
| Общее число госпитализаций по причине сердечной недостаточности | 1,223 | 38,31 | 1,336 | 42,41 | 0,912 (0,84, 0,99) |
| Суммарный показатель общей летальности или госпитализации из-за сердечной недостаточности3 | 957 (37,9) | 35,94 | 1032 (40,9) | 40,14 | 0,905 (0,83, 0,98) |
| Общая летальность | 266 (10,5) | 285 (11,3) | |||
| Госпитализация по причине сердечной недостаточности | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |||
1Частота событий (общее количество событий, включая повторные события у одного и того же пациента, на 100 пациенто-лет при наличии риска).
2ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели Андерсена-Гилла.
3Для пациентов с несколькими событиями в указанном ряду, а также и в соответствующих последующих рядах учитывается только первое событие, по которому формировался обобщенное конченное значение. Таким образом, любые случаи смерти после госпитализации из-за сердечной недостаточности не учитываются.
4Показатель заболеваемости (общее число пациентов с ≥1 событием на 100 пациенто-лет при наличии риска).
5ОР (верицигуат по сравнению с плацебо) по модели пропорциональности рисков Кокса.
|
|
Показания к применению
Верицигуат показан как средство снижения риска смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности после госпитализации по поводу сердечной недостаточности либо необходимости амбулаторного в/в введения диуретиков у взрослых с ХСН и фракцией выброса менее 45% ( см Клинические исследования).
Противопоказания
Верицигуат противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ ( см «Взаимодействие »).
При беременности прием верицигуата противопоказан ( см «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).
При беременности прием верицигуата противопоказан ( см «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Краткое описание рисков.
Данные исследований репродукции у животных указывают, что верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине, отчего его прием при беременности противопоказан ( см «Противопоказания »). Данных о применении верицигуата у беременных женщин нет. В ходе исследований по размножению животных пероральное введение верицигуата беременным кроликам во время органогенеза в дозах, превышающих в 4 раза экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ 10 мг, провоцировало пороки развития сердца и крупных сосудов, а также увеличение числа абортов и резорбций ( см Данные по животным). В ходе исследований пре/постнатальной токсичности верицигуата, выявлено, что его пероральное введение крысам во время беременности и лактации, оказывает токсическое действие на материнский организм, что приводит к снижению набора массы тела детенышей (≥10 раз по сравнению с МРДЧ) и росту смертности у детенышей (в 24 раза по сравнению с МРДЧ) в период до отлучения от молочной железы ( см Данные, полученные на животных).
Данных о наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы нет. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные.
Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбрионально-фетального развития у кроликов верицигуат вводили перорально беременным кроликам в период органогенеза с 6-го по 20-й день гестации в дозах 0,75, 2,5 или 7,5 мг/кг/сут. Повышенная частота возникновения дефекта межжелудочковой перегородки сердца и общего артериального ствола наблюдалась при дозе ≥2,5 мг/кг/сут, что в ≥4 раза превышает экспозицию у человека при МРДЧ. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела), которое могло привести к поздним спонтанным абортам и резорбции, отмечалось при дозе ≥2,5 мг/кг/сут (в 4 раза выше воздействия на человека при МРДЧ). При воздействии на кроликов, приблизительно эквивалентном воздействию на человека при МРДЧ токсического действия на материнский организм, абортов/резорбций, а также пороков развития сердца и крупных сосудов выявлено не было.
В ходе исследования токсичного воздействия на пренатальное развитие у крыс верицигуат вводили перорально беременным крысам в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности в дозах 5, 15 или 50 мг/кг/сут. Никакого токсичного воздействия на развитие при дозировке вплоть до максимальной (в 36 раз превышающей экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ) не наблюдалось. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела) отмечалось при дозе ≥15 мг/кг/сут (в ≥10 раз выше воздействия на человека при МРДЧ). При дозе 5 мг/кг/сут (в 4 раза выше экспозиции у человека при МРДЧ) токсического действия на материнский организм не наблюдалось.
В ходе исследования пре- и постнатального развития у крыс верицигуат вводили перорально в дозах 7,5, 15 или 30 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и набора массы тела) наблюдалась при всех уровнях доз, превышающих в ≥6 раз экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ, и приводила к снижению набора массы тела у детенышей при ≥15 мг/кг/день (≥10 раз воздействие на человека при МРДЧ) и смертности детенышей при дозе 30 мг/кг/сут (в 24 раза выше МРДЧ).
14C-верицигуат вводили перорально беременным крысам в дозе 3 мг/кг. Верицигуат проникал через плаценту, при этом его концентрация в плазме плода составляла приблизительно 67% от концентрации в плазме матери на 19-й день беременности.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Данных о присутствии верицигуата или его метаболитов в грудном молоке, влиянии верицигуата на грудного ребенка или на выработку молока нет. Верицигуат присутствует в молоке лактирующих крыс; вполне вероятно, что он или его метаболиты присутствуют и в женском молоке ( см Данные). Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на верицигуат у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения верицигуатом.
Данные.
14C-верицигуат вводили в/в лактирующим крысам в дозе 1 мг/кг. Верицигуат попадал в молоко в концентрациях, составляющих приблизительно 12% от концентраций в плазме матери на 8=й день лактации.
Краткое описание рисков.
Данные исследований репродукции у животных указывают, что верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине, отчего его прием при беременности противопоказан ( см «Противопоказания »). Данных о применении верицигуата у беременных женщин нет. В ходе исследований по размножению животных пероральное введение верицигуата беременным кроликам во время органогенеза в дозах, превышающих в 4 раза экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ 10 мг, провоцировало пороки развития сердца и крупных сосудов, а также увеличение числа абортов и резорбций ( см Данные по животным). В ходе исследований пре/постнатальной токсичности верицигуата, выявлено, что его пероральное введение крысам во время беременности и лактации, оказывает токсическое действие на материнский организм, что приводит к снижению набора массы тела детенышей (≥10 раз по сравнению с МРДЧ) и росту смертности у детенышей (в 24 раза по сравнению с МРДЧ) в период до отлучения от молочной железы ( см Данные, полученные на животных).
Данных о наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы нет. Все беременности сопряжены с фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных исходов. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные.
Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбрионально-фетального развития у кроликов верицигуат вводили перорально беременным кроликам в период органогенеза с 6-го по 20-й день гестации в дозах 0,75, 2,5 или 7,5 мг/кг/сут. Повышенная частота возникновения дефекта межжелудочковой перегородки сердца и общего артериального ствола наблюдалась при дозе ≥2,5 мг/кг/сут, что в ≥4 раза превышает экспозицию у человека при МРДЧ. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела), которое могло привести к поздним спонтанным абортам и резорбции, отмечалось при дозе ≥2,5 мг/кг/сут (в 4 раза выше воздействия на человека при МРДЧ). При воздействии на кроликов, приблизительно эквивалентном воздействию на человека при МРДЧ токсического действия на материнский организм, абортов/резорбций, а также пороков развития сердца и крупных сосудов выявлено не было.
В ходе исследования токсичного воздействия на пренатальное развитие у крыс верицигуат вводили перорально беременным крысам в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности в дозах 5, 15 или 50 мг/кг/сут. Никакого токсичного воздействия на развитие при дозировке вплоть до максимальной (в 36 раз превышающей экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ) не наблюдалось. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и потеря массы тела) отмечалось при дозе ≥15 мг/кг/сут (в ≥10 раз выше воздействия на человека при МРДЧ). При дозе 5 мг/кг/сут (в 4 раза выше экспозиции у человека при МРДЧ) токсического действия на материнский организм не наблюдалось.
В ходе исследования пре- и постнатального развития у крыс верицигуат вводили перорально в дозах 7,5, 15 или 30 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Токсическое действие на материнский организм (снижение потребления пищи и набора массы тела) наблюдалась при всех уровнях доз, превышающих в ≥6 раз экспозицию у человека (общая AUC) при МРДЧ, и приводила к снижению набора массы тела у детенышей при ≥15 мг/кг/день (≥10 раз воздействие на человека при МРДЧ) и смертности детенышей при дозе 30 мг/кг/сут (в 24 раза выше МРДЧ).
14C-верицигуат вводили перорально беременным крысам в дозе 3 мг/кг. Верицигуат проникал через плаценту, при этом его концентрация в плазме плода составляла приблизительно 67% от концентрации в плазме матери на 19-й день беременности.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Данных о присутствии верицигуата или его метаболитов в грудном молоке, влиянии верицигуата на грудного ребенка или на выработку молока нет. Верицигуат присутствует в молоке лактирующих крыс; вполне вероятно, что он или его метаболиты присутствуют и в женском молоке ( см Данные). Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на верицигуат у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения верицигуатом.
Данные.
14C-верицигуат вводили в/в лактирующим крысам в дозе 1 мг/кг. Верицигуат попадал в молоко в концентрациях, составляющих приблизительно 12% от концентраций в плазме матери на 8=й день лактации.
Способ применения и дозы
Перорально.
Рекомендуемая дозировка. Рекомендуемая начальная доза верицигуата составляет 2,5 мг перорально 1 раз/сут во время еды.
В зависимости от переносимости, дозу верицигуата можно удваивать примерно каждые 2 нед до достижения целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут.
Рекомендуемая дозировка. Рекомендуемая начальная доза верицигуата составляет 2,5 мг перорально 1 раз/сут во время еды.
В зависимости от переносимости, дозу верицигуата можно удваивать примерно каждые 2 нед до достижения целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут.
Побочные эффекты
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Верицигуат оценивался в ходе исследования VICTORIA, в котором его принимали 2519 пациентов (до 10 мг 1 раз/сут).Средняя продолжительность лечения верицигуатом составила 1 год; максимальная - 2,6 года ( см Клинические исследования). В таблице 3 перечисляются побочные реакции на препарат, которые чаще возникали при приеме верицигуата, чем при приеме плацебо, а также у 5% и более пациентов, получавших верицигуат в ходе исследования VICTORIA.
Таблица 3.
Побочные реакции на ДВ в ходе исследования VICTORIA.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Верицигуат оценивался в ходе исследования VICTORIA, в котором его принимали 2519 пациентов (до 10 мг 1 раз/сут).Средняя продолжительность лечения верицигуатом составила 1 год; максимальная - 2,6 года ( см Клинические исследования). В таблице 3 перечисляются побочные реакции на препарат, которые чаще возникали при приеме верицигуата, чем при приеме плацебо, а также у 5% и более пациентов, получавших верицигуат в ходе исследования VICTORIA.
Таблица 3.
Побочные реакции на ДВ в ходе исследования VICTORIA.
| Побочная реакция | Верицигуат, N=2519 | Плацебо, N=2519 |
| Пониженное давление | 16 | 15 |
| Анемия | 10 | 7 |
Взаимодействие
Другие стимуляторы растворимой гуанилатциклазы.
Верицигуат противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы ФДЭ-5.
Одновременный прием верицигуата вместе с ингибиторами ФДЭ-5 не рекомендуется из-за вероятности развития гипотонии ( см «Фармакология»).
Взаимодействие других ЛС с верицигуатом.
При одновременном применении однократной дозы верицигуата 15 мг с 500 мг аспирина клинически значимых различий во времени кровотечения или агрегации тромбоцитов не наблюдалось.
При одновременном применении многократных доз верицигуата 10 мг 1 раз/сут с однократной дозой варфарина 25 мг клинически значимых различий в ПВ или активности факторов II, VII и X не наблюдалось.
При одновременном применении нескольких доз верицигуата 2,5 мг с сакубитрилом/валсартаном у здоровых добровольцев клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось.
Никаких клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось при одновременном применении нескольких доз верицигуата 10 мг с нитратами короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и изосорбида мононитрат с модифицированным высвобождением, 60 мг) у пациентов с ИБС. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение нитратов короткого действия переносилось хорошо; опыт же применения нитратов длительного действия ограничен.
Одновременное применение верицигуата 10 мг с однократными дозами силденафила (25, 50 или 100 мг) приводило к дальнейшему снижению АД в положении сидя на величину <5,4 мм по сравнению с приемом только верицигуата. Опыт приема верицигуата одновременно с ингибиторами ФДЭ-5 пациентами с сердечной недостаточностью ограничен.
Влияние других ЛС на фармакокинетику верицигуата.
Верицигуат хуже растворяется при нейтральном pH, чем при кислом. Предварительное и сопутствующее лечение препаратами, повышающими pH желудка, такими как ингибиторы протонового насоса или антациды, снижает экспозицию верицигуата (AUC) примерно на 30% после приема натощак. Сопутствующее же лечение препаратами, повышающими pH желудка, на воздействие верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью, когда оно принимался в соответствии с указаниями во время еды, не повлияло.
Не наблюдалось и клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9), кетоконазола (ингибитора множества сYP и транспортеров), рифампина (индуктора), дигоксина (субстрата P-gp), варфарина, аспирина, силденафила или комбинации сакубитрила/валсартана у здоровых добровольцев. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении с атазанавиром (ингибитором UGT1A1) не прогнозировалось.
Влияние верицигуата на фармакокинетику других ЛС.
Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике мидазолама (субстрат сYP3A), дигоксина (субстрат P-gp), варфарина, силденафила или комбинации сакубитрила (включая метаболит LBQ657)/валсартана при совместном применении с верицигуатом у здоровых добровольцев не наблюдалось.
Исследования в лабораторных условиях.
Ферменты цитохрома P450 (CYP): верицигуат не является ингибитором сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6, сYP3A4; также не является индуктором сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4.
Ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы: верицигуат не является ингибитором UGT1А1, UGT1А4, UGT1А6, UGT1А9, UGT2В4 или UGT2В7.
Транспортные системы: верицигуат является субстратом P-gp и вCRP, но не является субстратом полипептидов, транспортирующих органические катионы (OCT1) или органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3). Верицигуат не является ингибитором P-gp, вCRP, эксретирующей помпы желчных кислот, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K.
Верицигуат противопоказан пациентам, одновременно принимающим другие стимуляторы рГЦ ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы ФДЭ-5.
Одновременный прием верицигуата вместе с ингибиторами ФДЭ-5 не рекомендуется из-за вероятности развития гипотонии ( см «Фармакология»).
Взаимодействие других ЛС с верицигуатом.
При одновременном применении однократной дозы верицигуата 15 мг с 500 мг аспирина клинически значимых различий во времени кровотечения или агрегации тромбоцитов не наблюдалось.
При одновременном применении многократных доз верицигуата 10 мг 1 раз/сут с однократной дозой варфарина 25 мг клинически значимых различий в ПВ или активности факторов II, VII и X не наблюдалось.
При одновременном применении нескольких доз верицигуата 2,5 мг с сакубитрилом/валсартаном у здоровых добровольцев клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось.
Никаких клинически значимых различий в показателях АД в положении сидя не наблюдалось при одновременном применении нескольких доз верицигуата 10 мг с нитратами короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и изосорбида мононитрат с модифицированным высвобождением, 60 мг) у пациентов с ИБС. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение нитратов короткого действия переносилось хорошо; опыт же применения нитратов длительного действия ограничен.
Одновременное применение верицигуата 10 мг с однократными дозами силденафила (25, 50 или 100 мг) приводило к дальнейшему снижению АД в положении сидя на величину <5,4 мм по сравнению с приемом только верицигуата. Опыт приема верицигуата одновременно с ингибиторами ФДЭ-5 пациентами с сердечной недостаточностью ограничен.
Влияние других ЛС на фармакокинетику верицигуата.
Верицигуат хуже растворяется при нейтральном pH, чем при кислом. Предварительное и сопутствующее лечение препаратами, повышающими pH желудка, такими как ингибиторы протонового насоса или антациды, снижает экспозицию верицигуата (AUC) примерно на 30% после приема натощак. Сопутствующее же лечение препаратами, повышающими pH желудка, на воздействие верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью, когда оно принимался в соответствии с указаниями во время еды, не повлияло.
Не наблюдалось и клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9), кетоконазола (ингибитора множества сYP и транспортеров), рифампина (индуктора), дигоксина (субстрата P-gp), варфарина, аспирина, силденафила или комбинации сакубитрила/валсартана у здоровых добровольцев. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике верицигуата при одновременном применении с атазанавиром (ингибитором UGT1A1) не прогнозировалось.
Влияние верицигуата на фармакокинетику других ЛС.
Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике мидазолама (субстрат сYP3A), дигоксина (субстрат P-gp), варфарина, силденафила или комбинации сакубитрила (включая метаболит LBQ657)/валсартана при совместном применении с верицигуатом у здоровых добровольцев не наблюдалось.
Исследования в лабораторных условиях.
Ферменты цитохрома P450 (CYP): верицигуат не является ингибитором сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6, сYP3A4; также не является индуктором сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4.
Ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы: верицигуат не является ингибитором UGT1А1, UGT1А4, UGT1А6, UGT1А9, UGT2В4 или UGT2В7.
Транспортные системы: верицигуат является субстратом P-gp и вCRP, но не является субстратом полипептидов, транспортирующих органические катионы (OCT1) или органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3). Верицигуат не является ингибитором P-gp, вCRP, эксретирующей помпы желчных кислот, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K.
|
|
Передозировка
Данные о передозировке верицигуата у пациентов ограничены. В ходе исследования VICTORIA брались дозировки до 10 мг. В ходе исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≥45%) изучалось многократное применение верицигуата в дозе 15 мг. В целом верицигуат переносился хорошо. В случае передозировки может возникнуть гипотония. Лечение необходимо проводить симптоматическое. Из-за высокой степени связывания верицигуата с белками маловероятно, что ДВ можно выводить из организма гемодиализом.
Меры предосторожности применения
Эмбриофетальная токсичность.
В силу специфики механизма действия верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Перед началом лечения следует выполнить тест на беременность. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции ( см «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Канцерогенез. Канцерогенность оценивалась в ходе двухлетних исследований, проведенных на беспородных белых мышах и крысах породы Вистар. Канцерогенного действия на мышей, которым вводили дозу до 150 мг/кг/сут (самцы) или до 250 мг/кг/сут (самки), верицигуат не оказывал. Экспозиция указанных доз сравнимо с таковым, в 41 раз (у самцов) или в 78 раз (у самок) превышающим экспозицию у человека (AUC) при минимальной рекомендуемой дозе 10 мг/сут.
В ходе исследования канцерогенности на крысах ни опухолей, ни гиперпластических процессов на фоне введения верицигуата в дозах до 20 мг/кг/сут при экспозиции, в 16 (самцы) и 21 раз (самки) превышающем экспозицию МРДЧ у человека, выявлено не было.
Мутагенез. По результатам анализа микробной мутагенности (тест Эймса) в лабораторных условиях, анализа лимфомы мышей в лабораторных условиях, а также микроядерного анализа крыс и мышей в естественных условиях, верицигуат генотоксичности не проявил.
Нарушение фертильности. При введении вурицигуата крысам в дозах, в 32 раза превышающих дозы для человека (общая AUC) при МРДЧ, никаких последствий для фертильности, способности к спариванию или раннему эмбриональному развитию не наблюдалось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с репродуктивным потенциалом.
Диагностика беременностиПеред началом лечения верицигуатом следует выяснить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет ( см «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и Беременность).
Контрацепция.
ЖенщиныВерицигуат может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке ( см Особые группы пациентов). Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение одного месяца после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции ( см «Меры предосторожности»).
Применение у детей.
Безопасность и эффективность верицигуата при приеме детьми не доказана.
Применение у пожилых пациентов.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозировки верицигуата не требуется. В исследовании VICTORIA 1596 (63%) получавшие верицигуат пациенты были в возрасте 65 лет и старше, а 783 (31%) пациента - в возрасте 75 лет и старше. Хотя никаких общих различий в безопасности или эффективности верицигуата между пациентами в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдалось, более высокую чувствительность к верицигуату у некоторых пожилых людей исключать нельзя ( см «Фармакология» и Клинические исследования).
Нарушение функции почек.
Коррекция дозировки верицигуата пациентам с СКФ ≥15 мл/мин/1,73 м2, не находящимся на диализе, не рекомендуется. Верицигуат у пациентов с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или на диализе не изучался ( см «Фармакология» и Клинические исследования).
Нарушение функции печени.
Коррекция дозировки верицигуата пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (например, степени A или в по шкале Чайлд-Пью) не рекомендуется. Верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучался ( см «Фармакология»).
В силу специфики механизма действия верицигуат может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Перед началом лечения следует выполнить тест на беременность. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции ( см «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Канцерогенез. Канцерогенность оценивалась в ходе двухлетних исследований, проведенных на беспородных белых мышах и крысах породы Вистар. Канцерогенного действия на мышей, которым вводили дозу до 150 мг/кг/сут (самцы) или до 250 мг/кг/сут (самки), верицигуат не оказывал. Экспозиция указанных доз сравнимо с таковым, в 41 раз (у самцов) или в 78 раз (у самок) превышающим экспозицию у человека (AUC) при минимальной рекомендуемой дозе 10 мг/сут.
В ходе исследования канцерогенности на крысах ни опухолей, ни гиперпластических процессов на фоне введения верицигуата в дозах до 20 мг/кг/сут при экспозиции, в 16 (самцы) и 21 раз (самки) превышающем экспозицию МРДЧ у человека, выявлено не было.
Мутагенез. По результатам анализа микробной мутагенности (тест Эймса) в лабораторных условиях, анализа лимфомы мышей в лабораторных условиях, а также микроядерного анализа крыс и мышей в естественных условиях, верицигуат генотоксичности не проявил.
Нарушение фертильности. При введении вурицигуата крысам в дозах, в 32 раза превышающих дозы для человека (общая AUC) при МРДЧ, никаких последствий для фертильности, способности к спариванию или раннему эмбриональному развитию не наблюдалось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с репродуктивным потенциалом.
Диагностика беременностиПеред началом лечения верицигуатом следует выяснить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет ( см «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и Беременность).
Контрацепция.
ЖенщиныВерицигуат может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке ( см Особые группы пациентов). Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение одного месяца после приема последней дозы верицигуата использовать эффективные методы контрацепции ( см «Меры предосторожности»).
Применение у детей.
Безопасность и эффективность верицигуата при приеме детьми не доказана.
Применение у пожилых пациентов.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозировки верицигуата не требуется. В исследовании VICTORIA 1596 (63%) получавшие верицигуат пациенты были в возрасте 65 лет и старше, а 783 (31%) пациента - в возрасте 75 лет и старше. Хотя никаких общих различий в безопасности или эффективности верицигуата между пациентами в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдалось, более высокую чувствительность к верицигуату у некоторых пожилых людей исключать нельзя ( см «Фармакология» и Клинические исследования).
Нарушение функции почек.
Коррекция дозировки верицигуата пациентам с СКФ ≥15 мл/мин/1,73 м2, не находящимся на диализе, не рекомендуется. Верицигуат у пациентов с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 в начале лечения или на диализе не изучался ( см «Фармакология» и Клинические исследования).
Нарушение функции печени.
Коррекция дозировки верицигуата пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (например, степени A или в по шкале Чайлд-Пью) не рекомендуется. Верицигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (например степени С по шкале Чайлд-Пью) не изучался ( см «Фармакология»).
Список литературы
Rxlist.com, 2025.
Описание проверено.
•.
Крылов Юрий Федорович.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации).
Опыт работы: более 35 лет.
Описание проверено.
•.
Крылов Юрий Федорович.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации).
Опыт работы: более 35 лет.
Входит в состав
- — Веркуво ХСН (Bayer AG)