|
|
Другие названия и синонимы
Mirtazapine.
Фармакологическая группа
Латинское название
Mirtazapinum ( Mirtazapini).
Химическое название
1,2,3,4,10,14b-Гексагидро-2-метилпиразино[2,1-a]пиридо[2,3-с][2]бензазепин; рацемическая смесь (+)- и (-)-энантиомеров.
Используется в лечении
Код CAS
61337-67-5.
Фармакологическое действие
Антидепрессивное.
Характеристика вещества
Миртазапин - тетрациклический антидепрессант. Кристаллический порошок от белого до кремово-белого цвета, слабо растворяется в воде. Молекулярная масса 265,36.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия миртазапина, как и других ЛС, эффективных при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), неизвестен.
Данные, собранные в ходе доклинических исследований, предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти исследования показали, что миртазапин действует как антагонист центральных пресинаптических α2-адренергических ингибиторных ауторецепторов и гетерорецепторов - воздействие, которое, как постулируется, приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности.
Миртазапин является сильным антагонистом 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов и не имеет значительного сродства к рецепторам 5-HT1A и 5-HT1B.
Миртазапин - сильный антагонист H1-гистаминовых рецепторов, и этим свойством можно объяснить его выраженные седативные эффекты.
Миртазапин является умеренным антагонистом периферических альфа-адренергических рецепторов - свойство, которым можно объяснить случающуюся ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось в связи с его применением.
Миртазапин - умеренный антагонист мускариновых рецепторов, и этим свойством можно объяснить относительно низкую частоту антихолинергических побочных эффектов, связанных с его применением.
Механизм действия миртазапина, как и других ЛС, эффективных при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), неизвестен.
Данные, собранные в ходе доклинических исследований, предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти исследования показали, что миртазапин действует как антагонист центральных пресинаптических α2-адренергических ингибиторных ауторецепторов и гетерорецепторов - воздействие, которое, как постулируется, приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности.
Миртазапин является сильным антагонистом 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов и не имеет значительного сродства к рецепторам 5-HT1A и 5-HT1B.
Миртазапин - сильный антагонист H1-гистаминовых рецепторов, и этим свойством можно объяснить его выраженные седативные эффекты.
Миртазапин является умеренным антагонистом периферических альфа-адренергических рецепторов - свойство, которым можно объяснить случающуюся ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось в связи с его применением.
Миртазапин - умеренный антагонист мускариновых рецепторов, и этим свойством можно объяснить относительно низкую частоту антихолинергических побочных эффектов, связанных с его применением.
Фармакокинетика
Миртазапин в форме таблеток быстро и полностью абсорбируется после перорального приема и имеет 1/2T1/2 примерно от 20 до 40 maxCmax в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Присутствие пищи в желудке минимально влияет как на скорость, так и на степень всасывания и не требует корректировки дозы.
Миртазапин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией (глюкуронид). Данные in vitro >in vitro на микросомах печени человека показывают, что изоферменты цитохрома сYP2D6 и сYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, тогда как изоферменты сYP3А считаются ответственными за образование метаболитов N-десметил и N-оксид. Абсолютная биодоступность миртазапина составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой (75%) и 15% с фекалиями. Некоторые неконъюгированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но присутствуют в плазме в очень низких количествах. -энантиомер имеет 1/2T1/2, который примерно в 2 раза больше, чем у (+)-энантиомера, и, следовательно, достигает уровней в плазме, которые примерно в 3 раза выше, чем у (+)-энантиомера.
Уровни в плазме линейно связаны с дозой в диапазоне доз от 15 до 80 мг. Средний 1/2T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный 1/2T1/2, чем мужчины (средний 1/2T1/2 37 ч для женщин по сравнению с 26 ч для мужчин). Равновесные уровни миртазапина в плазме достигаются в течение 5 дней с кумуляцией около 50% (коэффициент кумуляции 1,5).
Миртазапин примерно на 85% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.
Особые группы пациентов.
Гериатрия. После перорального приема миртазапина в форме таблеток в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней субъектами разного возраста (диапазон от 25 до 74) пероральный клиренс миртазапина был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами. Различия были наиболее заметными у мужчин: у пожилых мужчин клиренс был на 40% ниже, чем у молодых мужчин, в то время как у пожилых женщин клиренс был только на 10% ниже, чем у молодых женщин. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам пожилого возраста ( см «Меры предосторожности»).
Педиатрия. Безопасность и эффективность миртазапина в педиатрической популяции не установлены ( см «Меры предосторожности»).
Пол. Средний 1/2T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный 1/2T1/2, чем мужчины (средний 1/2T1/2 составляет 37 ч у женщин по сравнению 26 ч у мужчин) ( см выше).
Раса. Клинических исследований для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику миртазапина не проводилось.
Заболевание почек. Распределение миртазапина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Выведение миртазапина коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с умеренной (Cl креатинина 11-39 мл/мин/1,73 м2) и примерно на 50% у пациентов с тяжелой (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам с нарушением функции почек ( см «Меры предосторожности»).
Заболевание печени. После однократного перорального приема миртазапина в дозе 15 мг пероральный клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности проводились с миртазапином, вводимым с пищей в дозах 2, 20 и 200 мг/кг/сут мышам и 2, 20 и 60 мг/кг/сут крысам. Самые высокие используемые дозы примерно в 20 и 12 раз превышали МРДЧ 45 мг/сут на основе мг/м2 у мышей и крыс соответственно. При приеме высоких доз у самцов мышей увеличивалась частота развития гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы. У крыс наблюдалось увеличение гепатоцеллюлярной аденомы у самок при средних и высоких дозах и гепатоцеллюлярных опухолей и фолликулярной аденомы/цистаденомы и карциномы щитовидной железы у самцов при высокой дозе. Данные предполагают, что вышеуказанные эффекты могут быть опосредованы негенотоксическими механизмами, значение которых для человека неизвестно.
Дозы, использованные в исследовании на мышах, могли быть недостаточно высокими, чтобы полностью охарактеризовать канцерогенный потенциал миртазапина в форме таблеток.
Мутагенность. Миртазапин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств и не вызывал общих повреждений ДНК, что было определено в нескольких тестах на генотоксичность: тест Эймса, тест генной мутации in vitro >in vitro на клетках V79 китайского хомячка, тест обмена сестринских хроматид in vitro >in vitro на культуре лимфоцитов кролика, in vivo >in vivo микроядерный тест на костном мозге у крыс и тест внепланового синтеза ДНК на клетках HeLa.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности у крыс миртазапин применяли в дозах до 100 мг/кг (в 20 раз больше МРДЧ на основе мг/м2). На спаривание и зачатие миртазапин не влиял, но эстральный цикл был нарушен при дозах, которые в 3 или более раз превышали МРДЧ, а доимплантационные потери отмечались при дозах в 20 раз больше МРДЧ.
Клинические исследования, демонстрирующие эффективность.
Эффективность миртазапина в форме таблеток для лечения БДР была установлена в 4 плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-III для БДР. Дозу миртазапина титровали в диапазоне доз от 5 до 35 мг/сут. В целом эти исследования продемонстрировали, что миртазапин превосходит плацебо по крайней мере по 3 из следующих 4 показателей: суммарный балл по 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии из 21 пункта), баллы HDRS Depressed Mood Item (пункты пониженного настроения шкалы HDRS),оценка по сlinical Global Impression Severity (CGI ) Severity score (шкала общего клинического впечатления-тяжесть заболевания) и Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга). Преимущество миртазапина над плацебо также было обнаружено для некоторых факторов HDRS, включая фактор тревоги/соматизации и фактор нарушения сна. Средняя доза миртазапина для пациентов, завершивших эти 4 исследования, составляла от 21 до 32 мг/сут. В пятом исследовании аналогичного дизайна была использована более высокая доза (до 50 мг) в день и также была показана эффективность.
Изучение возрастных и гендерных подгрупп популяции не выявило какого-либо отличительного ответа в этих подгруппах.
В более долгосрочном исследовании пациенты, соответствующие критериям БДР по DSM-IV, которые ответили в течение первых 8-12 нед неотложного лечения миртазапином, были рандомизированы для продолжения лечения миртазапином или плацебо на срок до 40 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы был определен как достижение суммарного балла по HAM-D 17 ≤8 и оценки 1 или 2 по шкале сGI при 2 последовательных посещениях, начиная с 6-й недели 8-12 нед в открытой фазе исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли отдельные исследователи. У пациентов, продолжавших лечение миртазапином, частота рецидивов в течение последующих 40 нед была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Это было продемонстрировано как у пациентов мужского, так и женского пола.
Миртазапин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией (глюкуронид). Данные in vitro >in vitro на микросомах печени человека показывают, что изоферменты цитохрома сYP2D6 и сYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, тогда как изоферменты сYP3А считаются ответственными за образование метаболитов N-десметил и N-оксид. Абсолютная биодоступность миртазапина составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой (75%) и 15% с фекалиями. Некоторые неконъюгированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но присутствуют в плазме в очень низких количествах. -энантиомер имеет 1/2T1/2, который примерно в 2 раза больше, чем у (+)-энантиомера, и, следовательно, достигает уровней в плазме, которые примерно в 3 раза выше, чем у (+)-энантиомера.
Уровни в плазме линейно связаны с дозой в диапазоне доз от 15 до 80 мг. Средний 1/2T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный 1/2T1/2, чем мужчины (средний 1/2T1/2 37 ч для женщин по сравнению с 26 ч для мужчин). Равновесные уровни миртазапина в плазме достигаются в течение 5 дней с кумуляцией около 50% (коэффициент кумуляции 1,5).
Миртазапин примерно на 85% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.
Особые группы пациентов.
Гериатрия. После перорального приема миртазапина в форме таблеток в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней субъектами разного возраста (диапазон от 25 до 74) пероральный клиренс миртазапина был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами. Различия были наиболее заметными у мужчин: у пожилых мужчин клиренс был на 40% ниже, чем у молодых мужчин, в то время как у пожилых женщин клиренс был только на 10% ниже, чем у молодых женщин. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам пожилого возраста ( см «Меры предосторожности»).
Педиатрия. Безопасность и эффективность миртазапина в педиатрической популяции не установлены ( см «Меры предосторожности»).
Пол. Средний 1/2T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный 1/2T1/2, чем мужчины (средний 1/2T1/2 составляет 37 ч у женщин по сравнению 26 ч у мужчин) ( см выше).
Раса. Клинических исследований для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику миртазапина не проводилось.
Заболевание почек. Распределение миртазапина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Выведение миртазапина коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с умеренной (Cl креатинина 11-39 мл/мин/1,73 м2) и примерно на 50% у пациентов с тяжелой (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам с нарушением функции почек ( см «Меры предосторожности»).
Заболевание печени. После однократного перорального приема миртазапина в дозе 15 мг пероральный клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности проводились с миртазапином, вводимым с пищей в дозах 2, 20 и 200 мг/кг/сут мышам и 2, 20 и 60 мг/кг/сут крысам. Самые высокие используемые дозы примерно в 20 и 12 раз превышали МРДЧ 45 мг/сут на основе мг/м2 у мышей и крыс соответственно. При приеме высоких доз у самцов мышей увеличивалась частота развития гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы. У крыс наблюдалось увеличение гепатоцеллюлярной аденомы у самок при средних и высоких дозах и гепатоцеллюлярных опухолей и фолликулярной аденомы/цистаденомы и карциномы щитовидной железы у самцов при высокой дозе. Данные предполагают, что вышеуказанные эффекты могут быть опосредованы негенотоксическими механизмами, значение которых для человека неизвестно.
Дозы, использованные в исследовании на мышах, могли быть недостаточно высокими, чтобы полностью охарактеризовать канцерогенный потенциал миртазапина в форме таблеток.
Мутагенность. Миртазапин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств и не вызывал общих повреждений ДНК, что было определено в нескольких тестах на генотоксичность: тест Эймса, тест генной мутации in vitro >in vitro на клетках V79 китайского хомячка, тест обмена сестринских хроматид in vitro >in vitro на культуре лимфоцитов кролика, in vivo >in vivo микроядерный тест на костном мозге у крыс и тест внепланового синтеза ДНК на клетках HeLa.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности у крыс миртазапин применяли в дозах до 100 мг/кг (в 20 раз больше МРДЧ на основе мг/м2). На спаривание и зачатие миртазапин не влиял, но эстральный цикл был нарушен при дозах, которые в 3 или более раз превышали МРДЧ, а доимплантационные потери отмечались при дозах в 20 раз больше МРДЧ.
Клинические исследования, демонстрирующие эффективность.
Эффективность миртазапина в форме таблеток для лечения БДР была установлена в 4 плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-III для БДР. Дозу миртазапина титровали в диапазоне доз от 5 до 35 мг/сут. В целом эти исследования продемонстрировали, что миртазапин превосходит плацебо по крайней мере по 3 из следующих 4 показателей: суммарный балл по 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии из 21 пункта), баллы HDRS Depressed Mood Item (пункты пониженного настроения шкалы HDRS),оценка по сlinical Global Impression Severity (CGI ) Severity score (шкала общего клинического впечатления-тяжесть заболевания) и Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга). Преимущество миртазапина над плацебо также было обнаружено для некоторых факторов HDRS, включая фактор тревоги/соматизации и фактор нарушения сна. Средняя доза миртазапина для пациентов, завершивших эти 4 исследования, составляла от 21 до 32 мг/сут. В пятом исследовании аналогичного дизайна была использована более высокая доза (до 50 мг) в день и также была показана эффективность.
Изучение возрастных и гендерных подгрупп популяции не выявило какого-либо отличительного ответа в этих подгруппах.
В более долгосрочном исследовании пациенты, соответствующие критериям БДР по DSM-IV, которые ответили в течение первых 8-12 нед неотложного лечения миртазапином, были рандомизированы для продолжения лечения миртазапином или плацебо на срок до 40 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы был определен как достижение суммарного балла по HAM-D 17 ≤8 и оценки 1 или 2 по шкале сGI при 2 последовательных посещениях, начиная с 6-й недели 8-12 нед в открытой фазе исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли отдельные исследователи. У пациентов, продолжавших лечение миртазапином, частота рецидивов в течение последующих 40 нед была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Это было продемонстрировано как у пациентов мужского, так и женского пола.
Показания к применению
|
|
Эффективность миртазапина в лечении большого депрессивного расстройства была установлена в ходе 6-недельных контролируемых испытаний у амбулаторных пациентов. диагнозы которых соответствовали наиболее точно категории большого депрессивного расстройства в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 3rd edition (DSM-III. Руководство по диагностике и статистике психических расстройств.3-е издание). См Клинические исследования.
Большой депрессивный эпизод (DSM-IV) подразумевает выраженное и относительно стойкое (почти каждый день в течение как минимум 2 нед) депрессивное или дисфорическое настроение. которое обычно мешает повседневной деятельности и включает как минимум 5 из следующих 9 симптомов: подавленное настроение. потеря интереса к обычной деятельности. значительное изменение массы тела и/или аппетита. инсомния или гиперсомния. психомоторная ажитация или заторможенность. повышенная утомляемость. чувство вины или никчемности. замедленное мышление или нарушение концентрации внимания. попытка суицида или суицидальные мысли.
Эффективность миртазапина у госпитализированных пациентов с депрессией изучена недостаточно.
Эффективность миртазапина для поддерживающего лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством в течение периода до 40 нед после 8-12 нед начального лечения в открытом режиме была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании.Тем не менее при использовании миртазапина в течение длительного времени врач должен периодически переоценивать его долгосрочную полезность для конкретного пациента ( см Клинические исследования).
Противопоказания
Гиперчувствительность. Миртазапин в форме таблеток противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к миртазапину.
Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств. с миртазапином в форме таблеток или в течение 14 дней после прекращения лечения миртазапином. противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение миртазапина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, также противопоказано ( см «Меры предосторожности»).
Начало приема миртазапина у пациента. получающего ингибиторы МАО. например линезолид или метилтиониния хлорид в/в. также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома ( см «Меры предосторожности»).
Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств. с миртазапином в форме таблеток или в течение 14 дней после прекращения лечения миртазапином. противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение миртазапина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, также противопоказано ( см «Меры предосторожности»).
Начало приема миртазапина у пациента. получающего ингибиторы МАО. например линезолид или метилтиониния хлорид в/в. также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома ( см «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Тератогенные эффекты.
Категория действия на плод по FDA. с.
Исследования репродукции у беременных крыс и кроликов при дозах до 100 и 40 мг/кг соответственно (в 20 и 17 раз превышают МРДЧ на основе мг/м2 соответственно), не выявили доказательств каких-либо тератогенных эффектов. Однако у самок крыс, получавших миртазапин, наблюдалось увеличение постимплантационных потерь. Отмечалось увеличение смертности детенышей в течение первых 3 дней лактации и снижение массы тела при рождении. Причина этих смертей неизвестна. Эффект наблюдался при дозах, которые в 20 раз превышали МРДЧ, но отсутствовал при дозах, в 3 раза больше МРДЧ на основе мг/м2. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, миртазапин следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Грудное вскармливание.
Поскольку некоторое количество миртазапина может экскретироваться в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при приеме миртазапина в форме таблеток кормящими женщинами.
Тератогенные эффекты.
Категория действия на плод по FDA. с.
Исследования репродукции у беременных крыс и кроликов при дозах до 100 и 40 мг/кг соответственно (в 20 и 17 раз превышают МРДЧ на основе мг/м2 соответственно), не выявили доказательств каких-либо тератогенных эффектов. Однако у самок крыс, получавших миртазапин, наблюдалось увеличение постимплантационных потерь. Отмечалось увеличение смертности детенышей в течение первых 3 дней лактации и снижение массы тела при рождении. Причина этих смертей неизвестна. Эффект наблюдался при дозах, которые в 20 раз превышали МРДЧ, но отсутствовал при дозах, в 3 раза больше МРДЧ на основе мг/м2. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, миртазапин следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Грудное вскармливание.
Поскольку некоторое количество миртазапина может экскретироваться в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при приеме миртазапина в форме таблеток кормящими женщинами.
Побочные эффекты
Ассоциированные с прекращением лечения.
Примерно 16% из 453 пациентов. получавших миртазапин в форме таблеток в 6-недельных контролируемых клинических испытаниях в США. прекратили лечение из-за неблагоприятных эффектов. по сравнению с 7% из 361 пациента. получавшего плацебо. в этих исследованиях. Наиболее частые события (≥1%). ассоциированные с прекращением приема и рассматриваемые как связанные с ЛС ( события. ассоциированные с прекращением лечения. с частотой по крайней мере в 2 раза выше. чем при приеме плацебо). включены в таблицу 1.
Таблица 1.
Общие нежелательные события, ассоциированные с прекращением лечения в 6-недельных исследованиях миртазапина в США.
Обычно наблюдавшиеся нежелательные явления в контролируемых клинических исследованиях в США.
Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты. ассоциированные с применением миртазапина в форме таблеток (частота 5% или выше) и не наблюдаемые с эквивалентной частотой у пациентов. получавших плацебо (частота встречаемости при приеме миртазапина как минимум в 2 раза выше. чем для плацебо). перечислены в таблице 2.
Таблица 2.
Общие нежелательные события, возникшие в результате лечения, ассоциированные с приемом миртазапина, в 6-недельных исследованиях в США.
Нежелательные явления, возникавшие с частотой 1% и более у пациентов, принимавших миртазапин.
В таблице перечислены побочные эффекты. которые наблюдались с частотой 1% или более и были более частыми. чем в группе плацебо. у пациентов. получавших миртазапин в форме таблеток. в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях в США. в которых пациенты получали миртазапин в дозах в диапазоне от 5 до 60 мг/сут. В этой таблице показан процент пациентов в каждой группе, у которых был хотя бы 1 эпизод события в какой-то момент во время лечения. Зарегистрированные нежелательные явления были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART.
Лечащий врач должен знать. что эти цифры не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики. когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Точно так же указанные частоты нельзя сравнивать с цифровыми данными, полученными в результате других исследований, включающих различные методы лечения, применения и исследователей. Приведенные цифры тем не менее предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту побочных эффектов в исследуемой популяции.
Таблица 3.
Частота неблагоприятных клинических проявлений1 (≥1%) в краткосрочных контролируемых исследованиях в США.
1 Включены события. о которых сообщали не менее 1% пациентов. получавших миртазапин. за исключением следующих событий. частота которых в группе плацебо была выше или равна таковой в группе пациентов. получавших миртазапин: головная боль. инфекция. боль. боль в груди. пальпитация. тахикардия. постуральная гипотензия. тошнота. диспепсия. диарея. метеоризм. инсомния. нервозность. снижение либидо. гипертензия. фарингит. ринит. потливость. амблиопия. шум в ушах. извращение вкуса.
Изменения ЭКГ.
Были проанализированы ЭКГ 338 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, и 261 пациента, получавшего плацебо, в 6-недельных плацебо-контролируемых испытаниях. У пациентов. получавших миртазапин. удлинения QTc ≥500 мс не наблюдалось. среднее изменение QTc составило +1,6 мс у пациентов. получавших миртазапин. и -3,1 мс у пациентов. получавших плацебо. Прием миртазапина был ассоциирован со средним увеличением ЧСС на 3,4 уд./мин по сравнению с 0,8 уд./мин при приеме плацебо. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки миртазапина.
Во время премаркетинговой оценки многократные дозы миртазапина в форме таблеток получали 2796 пациентов в клинических исследованиях. Условия и продолжительность экспозиции миртазапина сильно варьировали и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования. неконтролируемые и контролируемые исследования. исследования у пациентов в стационаре и у амбулаторных пациентов. исследования фиксированных доз и с титрованием дозы. Неблагоприятные события, ассоциированные с этой экспозицией, были зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по своему выбору. Поэтому невозможно точно определить процент пациентов. у которых наблюдались побочные эффекты. без предварительной группировки схожих типов нежелательных явлений в меньшее количество стандартизованных категорий событий.
Представленные далее сообщения о нежелательных явлениях были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART и включают данные 2796 пациентов. получавших многократные дозы миртазапина и имевших событие указанного типа по крайней мере 1 раз при приеме миртазапина. Включены все зарегистрированные события, за исключением перечисленных в таблице 3, которые относятся к какой-либо категории словаря сOSTART и которые являются либо слишком общими, либо чрезмерно специфическими, и т.о. неинформативными, и тех событий, для которых связь с лекарством была очень отдаленной.
Важно подчеркнуть, что, хотя описываемые события произошли во время лечения миртазапином, они не обязательно были вызваны им.
События далее классифицируются по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления - это которые встречаются в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов. нечастые - наблюдаются у 1/100-1/1000 пациентов. редкие - у менее чем 1/1000 пациентов. В этом списке отображаются только те события, которые не перечислены в таблице 3. События, имеющие большое клиническое значение, также описаны в разделе «Меры предосторожности».
Со стороны организма в целом. Часто - недомогание. боль в животе. острый абдоминальный синдром. нечасто - озноб. лихорадка. отек лица. язва. реакция фоточувствительности. ригидность шеи. боль в шее. увеличение живота. редко - целлюлит. боль за грудиной.
Со стороны ССС. Часто - гипертензия. расширение сосудов. нечасто - стенокардия. инфаркт миокарда. брадикардия. желудочковая экстрасистолия. обморок. мигрень. гипотензия. редко - предсердная аритмия. бигеминия. сосудистая головная боль. эмболия легочной артерии. ишемия головного мозга. кардиомегалия. флебит. левожелудочковая недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - рвота. анорексия. нечасто - отрыжка. глоссит. холецистит. тошнота и рвота. кровоточивость десен. стоматит. колит. нарушение функциональных тестов печени. редко - изменение цвета языка. язвенный стоматит. увеличение слюнных желез. повышенное слюноотделение. кишечная непроходимость. панкреатит. афтозный стоматит. цирроз печени. гастрит. гастроэнтерит. монилиаз полости рта. отек языка.
Со стороны эндокринной системы. Редко - зоб, гипотиреоз.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - лимфаденопатия. лейкопения. петехии. анемия. тромбоцитопения. лимфоцитоз. панцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - жажда. нечасто - обезвоживание. снижение массы тела. редко - подагра. увеличение АСТ. нарушение заживления. повышение кислой фосфатазы. увеличение АЛТ. сахарный диабет. гипонатриемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Часто - миастения. артралгия. нечасто - артрит. теносиновит. редко - патологический перелом. перелом при остеопорозе. боль в костях. миозит. разрыв сухожилия. артроз. бурсит.
Со стороны нервной системы. Часто - гипестезия. апатия. депрессия. гипокинезия. вертиго. подергивания. ажитация. беспокойство. амнезия. гиперкинезия. парестезия. нечасто - атаксия. делирий. бред. деперсонализация. дискинезия. экстрапирамидный синдром. повышение либидо. нарушение координации движений. дизартрия. галлюцинации. маниакальная реакция. невроз. дистония. враждебность. повышение рефлексов. эмоциональная лабильность. эйфория. параноидальная реакция. редко - афазия. нистагм. акатизия (психомоторное возбуждение). ступор. деменция. диплопия. лекарственная зависимость. паралич. grand mal судороги. гипотензия. миоклонус. психотическая депрессия. абстинентный синдром. серотониновый синдром.
Со стороны дыхательной системы. Часто - усиление кашля. синусит. нечасто - носовое кровотечение. бронхит. астма. пневмония. редко - асфиксия. ларингит. пневмоторакс. икота.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - кожный зуд. сыпь. нечасто - угри. эксфолиативный дерматит. сухость кожи. простой герпес. алопеция. редко - крапивница. опоясывающий лишай. гипертрофия кожи. себорея. язва кожи.
Со стороны органов чувств. Нечасто - боль в глазах. нарушение аккомодации. конъюнктивит. глухота. кератоконъюнктивит. нарушение слезоотделения. закрытоугольная глаукома. гиперакузия. боль в ушах. редко - блефарит. частичная преходящая глухота. средний отит. потеря вкуса. паросмия.
Со стороны мочеполовой системы. Часто - инфекции мочевыводящих путей. нечасто - камни в почках. цистит. дизурия. недержание мочи. задержка мочи. вагинит. гематурия. боль в молочных железах. аменорея. дисменорея. лейкорея. импотенция. редко - полиурия. уретрит. метроррагия. меноррагия. аномальная эякуляция. нагрубание молочных желез. увеличение молочных желез. позывы к мочеиспусканию.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время постмаркетинговой оценки миртазапина.
Нежелательные явления. о которых сообщалось с момента выхода на фармацевтический рынок. которые были временно (но не обязательно причинно) связаны с терапией миртазапином. включают случаи желудочковой аритмии torsade de pointes. Однако в большинстве этих случаев применяли сопутствующие ЛС. Сообщалось также о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформную эритему и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также о повышении уровня креатинкиназы в крови и рабдомиолизе.
Злоупотребление и зависимость.
Класс контролируемых субстанций. Миртазапин в форме таблеток не является контролируемым веществом.
Физическая и психологическая зависимость. Миртазапин в форме таблеток систематически не изучали на животных или у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Хотя клинические испытания не выявили какой-либо тенденции к лекарственнозависимому поведению. эти наблюдения не были систематическими. и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать. в какой степени ЛС. активное в отношении ЦНС. будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период. Поэтому пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет злоупотребления ЛС в анамнезе. и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков неправильного использования или злоупотребления миртазапином (например. развитие толерантности. увеличение дозы. лекрственнозависимое поведение).
Примерно 16% из 453 пациентов. получавших миртазапин в форме таблеток в 6-недельных контролируемых клинических испытаниях в США. прекратили лечение из-за неблагоприятных эффектов. по сравнению с 7% из 361 пациента. получавшего плацебо. в этих исследованиях. Наиболее частые события (≥1%). ассоциированные с прекращением приема и рассматриваемые как связанные с ЛС ( события. ассоциированные с прекращением лечения. с частотой по крайней мере в 2 раза выше. чем при приеме плацебо). включены в таблицу 1.
Таблица 1.
Общие нежелательные события, ассоциированные с прекращением лечения в 6-недельных исследованиях миртазапина в США.
| Нежелательное событие | Процент пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных событий | |
| Миртазапин (n=453), % | Плацебо (n=361), % | |
| Сонливость | 10,4 | 2,2 |
| Тошнота | 1,5 | 0 |
Обычно наблюдавшиеся нежелательные явления в контролируемых клинических исследованиях в США.
Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты. ассоциированные с применением миртазапина в форме таблеток (частота 5% или выше) и не наблюдаемые с эквивалентной частотой у пациентов. получавших плацебо (частота встречаемости при приеме миртазапина как минимум в 2 раза выше. чем для плацебо). перечислены в таблице 2.
Таблица 2.
Общие нежелательные события, возникшие в результате лечения, ассоциированные с приемом миртазапина, в 6-недельных исследованиях в США.
| Нежелательное событие | Процент пациентов, сообщивших о нежелательном событии | |
| Миртазапин (n=453), % | Плацебо (n=361), % | |
| Сонливость | 54 | 18 |
| Повышение аппетита | 17 | 2 |
| Увеличение массы тела | 12 | 2 |
| Головокружение | 7 | 3 |
Нежелательные явления, возникавшие с частотой 1% и более у пациентов, принимавших миртазапин.
В таблице перечислены побочные эффекты. которые наблюдались с частотой 1% или более и были более частыми. чем в группе плацебо. у пациентов. получавших миртазапин в форме таблеток. в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях в США. в которых пациенты получали миртазапин в дозах в диапазоне от 5 до 60 мг/сут. В этой таблице показан процент пациентов в каждой группе, у которых был хотя бы 1 эпизод события в какой-то момент во время лечения. Зарегистрированные нежелательные явления были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART.
Лечащий врач должен знать. что эти цифры не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики. когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Точно так же указанные частоты нельзя сравнивать с цифровыми данными, полученными в результате других исследований, включающих различные методы лечения, применения и исследователей. Приведенные цифры тем не менее предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту побочных эффектов в исследуемой популяции.
Таблица 3.
Частота неблагоприятных клинических проявлений1 (≥1%) в краткосрочных контролируемых исследованиях в США.
| Неблагоприятное клиническое проявление со стороны системы организма | Миртазапин (n=453), % | Плацебо (n=361), % |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 8 | 5 |
| Гриппоподобный синдром | 5 | 3 |
| Боль в спине | 2 | 1 |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Сухость во рту | 25 | 15 |
| Повышение аппетита | 17 | 2 |
| Запор | 13 | 7 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Увеличение массы тела | 12 | 2 |
| Периферический отек | 2 | 1 |
| Отек | 1 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 2 | 1 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 54 | 18 |
| Головокружение | 7 | 3 |
| Необычные сновидения | 4 | 1 |
| Нарушение процесса мышления | 3 | 1 |
| Тремор | 2 | 1 |
| Спутанность сознания | 2 | 0 |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Одышка | 1 | 0 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Повышение частоты мочеиспускания | 2 | 1 |
1 Включены события. о которых сообщали не менее 1% пациентов. получавших миртазапин. за исключением следующих событий. частота которых в группе плацебо была выше или равна таковой в группе пациентов. получавших миртазапин: головная боль. инфекция. боль. боль в груди. пальпитация. тахикардия. постуральная гипотензия. тошнота. диспепсия. диарея. метеоризм. инсомния. нервозность. снижение либидо. гипертензия. фарингит. ринит. потливость. амблиопия. шум в ушах. извращение вкуса.
Изменения ЭКГ.
Были проанализированы ЭКГ 338 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, и 261 пациента, получавшего плацебо, в 6-недельных плацебо-контролируемых испытаниях. У пациентов. получавших миртазапин. удлинения QTc ≥500 мс не наблюдалось. среднее изменение QTc составило +1,6 мс у пациентов. получавших миртазапин. и -3,1 мс у пациентов. получавших плацебо. Прием миртазапина был ассоциирован со средним увеличением ЧСС на 3,4 уд./мин по сравнению с 0,8 уд./мин при приеме плацебо. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки миртазапина.
Во время премаркетинговой оценки многократные дозы миртазапина в форме таблеток получали 2796 пациентов в клинических исследованиях. Условия и продолжительность экспозиции миртазапина сильно варьировали и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования. неконтролируемые и контролируемые исследования. исследования у пациентов в стационаре и у амбулаторных пациентов. исследования фиксированных доз и с титрованием дозы. Неблагоприятные события, ассоциированные с этой экспозицией, были зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по своему выбору. Поэтому невозможно точно определить процент пациентов. у которых наблюдались побочные эффекты. без предварительной группировки схожих типов нежелательных явлений в меньшее количество стандартизованных категорий событий.
Представленные далее сообщения о нежелательных явлениях были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART и включают данные 2796 пациентов. получавших многократные дозы миртазапина и имевших событие указанного типа по крайней мере 1 раз при приеме миртазапина. Включены все зарегистрированные события, за исключением перечисленных в таблице 3, которые относятся к какой-либо категории словаря сOSTART и которые являются либо слишком общими, либо чрезмерно специфическими, и т.о. неинформативными, и тех событий, для которых связь с лекарством была очень отдаленной.
Важно подчеркнуть, что, хотя описываемые события произошли во время лечения миртазапином, они не обязательно были вызваны им.
События далее классифицируются по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления - это которые встречаются в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов. нечастые - наблюдаются у 1/100-1/1000 пациентов. редкие - у менее чем 1/1000 пациентов. В этом списке отображаются только те события, которые не перечислены в таблице 3. События, имеющие большое клиническое значение, также описаны в разделе «Меры предосторожности».
Со стороны организма в целом. Часто - недомогание. боль в животе. острый абдоминальный синдром. нечасто - озноб. лихорадка. отек лица. язва. реакция фоточувствительности. ригидность шеи. боль в шее. увеличение живота. редко - целлюлит. боль за грудиной.
Со стороны ССС. Часто - гипертензия. расширение сосудов. нечасто - стенокардия. инфаркт миокарда. брадикардия. желудочковая экстрасистолия. обморок. мигрень. гипотензия. редко - предсердная аритмия. бигеминия. сосудистая головная боль. эмболия легочной артерии. ишемия головного мозга. кардиомегалия. флебит. левожелудочковая недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - рвота. анорексия. нечасто - отрыжка. глоссит. холецистит. тошнота и рвота. кровоточивость десен. стоматит. колит. нарушение функциональных тестов печени. редко - изменение цвета языка. язвенный стоматит. увеличение слюнных желез. повышенное слюноотделение. кишечная непроходимость. панкреатит. афтозный стоматит. цирроз печени. гастрит. гастроэнтерит. монилиаз полости рта. отек языка.
Со стороны эндокринной системы. Редко - зоб, гипотиреоз.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - лимфаденопатия. лейкопения. петехии. анемия. тромбоцитопения. лимфоцитоз. панцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - жажда. нечасто - обезвоживание. снижение массы тела. редко - подагра. увеличение АСТ. нарушение заживления. повышение кислой фосфатазы. увеличение АЛТ. сахарный диабет. гипонатриемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Часто - миастения. артралгия. нечасто - артрит. теносиновит. редко - патологический перелом. перелом при остеопорозе. боль в костях. миозит. разрыв сухожилия. артроз. бурсит.
Со стороны нервной системы. Часто - гипестезия. апатия. депрессия. гипокинезия. вертиго. подергивания. ажитация. беспокойство. амнезия. гиперкинезия. парестезия. нечасто - атаксия. делирий. бред. деперсонализация. дискинезия. экстрапирамидный синдром. повышение либидо. нарушение координации движений. дизартрия. галлюцинации. маниакальная реакция. невроз. дистония. враждебность. повышение рефлексов. эмоциональная лабильность. эйфория. параноидальная реакция. редко - афазия. нистагм. акатизия (психомоторное возбуждение). ступор. деменция. диплопия. лекарственная зависимость. паралич. grand mal судороги. гипотензия. миоклонус. психотическая депрессия. абстинентный синдром. серотониновый синдром.
Со стороны дыхательной системы. Часто - усиление кашля. синусит. нечасто - носовое кровотечение. бронхит. астма. пневмония. редко - асфиксия. ларингит. пневмоторакс. икота.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - кожный зуд. сыпь. нечасто - угри. эксфолиативный дерматит. сухость кожи. простой герпес. алопеция. редко - крапивница. опоясывающий лишай. гипертрофия кожи. себорея. язва кожи.
Со стороны органов чувств. Нечасто - боль в глазах. нарушение аккомодации. конъюнктивит. глухота. кератоконъюнктивит. нарушение слезоотделения. закрытоугольная глаукома. гиперакузия. боль в ушах. редко - блефарит. частичная преходящая глухота. средний отит. потеря вкуса. паросмия.
Со стороны мочеполовой системы. Часто - инфекции мочевыводящих путей. нечасто - камни в почках. цистит. дизурия. недержание мочи. задержка мочи. вагинит. гематурия. боль в молочных железах. аменорея. дисменорея. лейкорея. импотенция. редко - полиурия. уретрит. метроррагия. меноррагия. аномальная эякуляция. нагрубание молочных желез. увеличение молочных желез. позывы к мочеиспусканию.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время постмаркетинговой оценки миртазапина.
Нежелательные явления. о которых сообщалось с момента выхода на фармацевтический рынок. которые были временно (но не обязательно причинно) связаны с терапией миртазапином. включают случаи желудочковой аритмии torsade de pointes. Однако в большинстве этих случаев применяли сопутствующие ЛС. Сообщалось также о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформную эритему и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также о повышении уровня креатинкиназы в крови и рабдомиолизе.
Злоупотребление и зависимость.
Класс контролируемых субстанций. Миртазапин в форме таблеток не является контролируемым веществом.
Физическая и психологическая зависимость. Миртазапин в форме таблеток систематически не изучали на животных или у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Хотя клинические испытания не выявили какой-либо тенденции к лекарственнозависимому поведению. эти наблюдения не были систематическими. и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать. в какой степени ЛС. активное в отношении ЦНС. будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период. Поэтому пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет злоупотребления ЛС в анамнезе. и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков неправильного использования или злоупотребления миртазапином (например. развитие толерантности. увеличение дозы. лекрственнозависимое поведение).
Взаимодействие
|
|
Ингибиторы МАО ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Серотонинергические ЛС ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
ЛС, влияющие на печеночный метаболизм.
На метаболизм и фармакокинетику миртазапина в форме таблеток может влиять индукция или ингибирование ЛС-метаболизирующих изоферментов.
ЛС, которые метаболизируются и/или ингибируют изоферменты цитохрома P450.
Индукторы изоферментов (в этих исследованиях оба ЛС использовались в равновесном состоянии).
Фенитоин. У здоровых пациентов мужского пола (n=18) фенитоин (200 мг в день) увеличивал клиренс миртазапина (30 мг в день) примерно в 2 раза, что приводило к снижению средней концентрации миртазапина в плазме на 45%. Миртазапин существенно не влиял на фармакокинетику фенитоина.
Карбамазепин. У здоровых пациентов мужского пола (n=24) карбамазепин (400 мг 2 раза в день) увеличивал клиренс миртазапина (15 мг 2 раза в день) примерно в 2 раза, что приводило к снижению средней концентрации миртазапина в плазме на 60%.
Когда фенитоин, карбамазепин или другой индуктор метаболизма в печени (например, рифампицин) добавляют к терапии миртазапином, доза миртазапина может быть увеличена. Если лечение таким ЛС прекращается, может потребоваться снижение дозы миртазапина.
Ингибиторы изоферментов.
Циметидин. У здоровых пациентов мужского пола (n=12) при применении циметидина, слабого ингибитора сYP1A2, сYP2D6 и сYP3A4, в дозе 800 мг 2 раза в день в равновесном состоянии вместе с миртазапином (30 мг в день) в равновесном состоянии, AUC миртазапина увеличивалась более чем на 50%. Миртазапин не вызывал значимых изменений фармакокинетики циметидина. Дозу миртазапина, возможно, придется уменьшить при начале сопутствующего лечения циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.
Кетоконазол. У здоровых мужчин европеоидной расы (n=24) одновременный прием сильного ингибитора сYP3A4 кетоконазола (200 мг 2 раза в день в течение 6,5 дней) увеличивал maxCmax в плазме и AUC однократной дозы миртазапина 30 мг примерно на 40 и 50% соответственно.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении миртазапина с сильными ингибиторами сYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми средствами, эритромицином или нефазодоном.
Пароксетин. В исследовании взаимодействия in vivo >in vivo у здоровых экстенсивных метаболизаторов по сYP2D6 (n=24) миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии не вызывал значимых изменений фармакокинетики пароксетина (ингибитор сYP2D6) в равновесном состоянии (40 мг в день).
Другие взаимодействия.
Амитриптилин. У здоровых экстенсивных метаболизаторов по сYP2D6 (n=32) амитриптилин (75 мг в день) в равновесном состоянии не вызывал значимых изменений фармакокинетики миртазапина (30 мг в день) в равновесном состоянии; миртазапин также не вызывал значимых изменений фармакокинетики амитриптилина.
Варфарин. У здоровых мужчин (n=16) миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии вызывал небольшое (0,2), но статистически значимое увеличение МНО у субъектов, получавших варфарин. Поскольку при более высокой дозе миртазапина нельзя исключить более выраженный эффект, рекомендуется контролировать МНО при одновременном лечении варфарином с миртазапином.
Литий. Никаких значимых клинических эффектов или значительных изменений фармакокинетики у здоровых мужчин не наблюдалось при одновременном лечении субтерапевтическими уровнями лития (600 мг/сут в течение 10 дней) в равновесном состоянии и однократной дозой миртазапина 30 мг. Влияние более высоких доз лития на фармакокинетику миртазапина неизвестно.
Рисперидон. В нерандомизированном исследовании взаимодействия in vivo >in vivo с участием субъектов (n=6), нуждающихся в лечении нейролептиком и антидепрессантом, было показано, что миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетику рисперидона (до 3 мг 2 раза в день).
Алкоголь. Одновременное употребление алкоголя (эквивалентно 60 г) оказывало минимальное влияние на уровни миртазапина (15 мг) в плазме у 6 здоровых мужчин. Однако было показано, что влияние миртазапина и алкоголя на нарушение когнитивных и моторных навыков является аддитивным. Соответственно пациентам следует рекомендовать избегать употребления алкоголя во время приема миртазапина.
Диазепам. Одновременное применение диазепама (15 мг) оказывало минимальное влияние на уровни миртазапина (15 мг) в плазме у 12 здоровых субъектов. Однако было показано, что влияние миртазапина и алкоголя на нарушение двигательных навыков является аддитивным. Соответственно пациентам следует рекомендовать избегать применения диазепама и других подобных ЛС при приеме миртазапина.
ЛС, удлиняющие интервал QTc. Риск удлинения интервала QT и/или желудочковых аритмий (например, torsade de pointes) может повышаться при одновременном применении ЛС, удлиняющих интервал QT (например, некоторые нейролептики и антибиотики), и в случае передозировки миртазапина ( см «Побочные действия» и «Передозировка»).
Передозировка
Симптомы. Опыт передозировки миртазапина в форме таблеток очень ограничен. В ходе премаркетинговых клинических исследований было 8 сообщений о передозировке миртазапина отдельно или в комбинации с другими фармакологическими ЛС. Единственный случай смерти от передозировки, зарегистрированный при приеме миртазапина, был при его применении в комбинации с амитриптилином и хлорпротиксеном в клиническом исследовании за пределами США. Исходя из уровней в плазме, принятая доза миртазапина составляла от 30 до 45 мг, в то время как уровни амитриптилина и хлорпротиксена в плазме оказались токсичными. Во всех остальных случаях передозировки в премаркетинговый период было полное восстановление. Признаки и симптомы передозировки включали дезориентацию, сонливость, нарушение памяти и тахикардию. Сообщений об отклонениях ЭКГ, коме или судорогах после передозировки только миртазапина не поступало.
Однако, основываясь на постмаркетинговых отчетах, существует вероятность более серьезных исходов (включая фатальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую, особенно при смешанных передозировках. В этих случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и torsade de pointes ( см «Взаимодействие» и «Побочные действия»).
Лечение. Должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС, эффективного при лечении БДР. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, проводить мониторинг параметров ЭКГ (включая сердечный ритм) и жизненных показателей. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Вызывать рвоту не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей. если оно проводится вскоре после приема внутрь или у пациентов с симптомами. Следует применять активированный уголь. Нет опыта использования форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии или обменного переливания крови для лечения передозировки миртазапина. Специфические антидоты миртазапина неизвестны.
При лечении передозировки необходимо учитывать возможность одновременного приема нескольких ЛС.
Однако, основываясь на постмаркетинговых отчетах, существует вероятность более серьезных исходов (включая фатальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую, особенно при смешанных передозировках. В этих случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и torsade de pointes ( см «Взаимодействие» и «Побочные действия»).
Лечение. Должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС, эффективного при лечении БДР. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, проводить мониторинг параметров ЭКГ (включая сердечный ритм) и жизненных показателей. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Вызывать рвоту не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей. если оно проводится вскоре после приема внутрь или у пациентов с симптомами. Следует применять активированный уголь. Нет опыта использования форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии или обменного переливания крови для лечения передозировки миртазапина. Специфические антидоты миртазапина неизвестны.
При лечении передозировки необходимо учитывать возможность одновременного приема нескольких ЛС.
Способ применения и дозы
|
|
Миртазапин имеет Т1/2 примерно от 20 до 40 поэтому изменение дозы следует проводить с интервалами не менее 1-2 нед, чтобы иметь достаточно времени для оценки терапевтического ответа на данную дозу. Необходимо периодически проводить повторную оценку состояния пациентов, чтобы определить необходимость продолжения лечения.
Следует с осторожностью назначать миртазапин пожилым людям и пациентам с умеренной и тяжелой почечной или печеночной недостаточностью в связи со снижением клиренса миртазапина у этих категорий пациентов.
При прекращении лечения или во время снижения дозы пациентов следует контролировать на предмет возникновения симптомов отмены. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы в течение нескольких недель, а не резкое прекращение приема ( см «Меры предосторожности»).
Меры предосторожности применения
Клиническое ухудшение и риск суицида.
У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в тч СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18-24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний. Эта разница рисков (разница ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов.
Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.
Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.
Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы - либо ее увеличения, либо уменьшения.
Следующие симптомы - тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания - были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.
Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.
Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на миртазапин должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.
Скрининг пациентов на биполярное расстройство.
Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в тч семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что миртазапин в форме таблеток не показан для лечения биполярной депрессии.
Агранулоцитоз.
В премаркетинговых клинических испытаниях у 2 (1 с синдромом Шегрена) из 2796 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, развился агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <500/мм3 с сопутствующими признаками и симптомами, в тч лихорадкой, инфекцией), а у третьего пациента развилась тяжелая нейтропения (АНК <500/мм3 без каких-либо сопутствующих симптомов). У этих 3 пациентов начало развития тяжелой нейтропении было обнаружено на 61-й, 9-й и 14-й дни лечения соответственно. Все 3 пациента выздоровели после отмены миртазапина. Эти 3 случая дают приблизительную частоту тяжелой нейтропении (с сопутствующей инфекцией или без нее) примерно 1,1 на тысячу леченых пациентов с очень широким 95% ДИ, от 2,2 случая на 10000 до 3,1 случая на 1000. Если у пациента появляется боль в горле, лихорадка, стоматит или другие признаки инфекции наряду с низким уровнем лейкоцитов, лечение миртазапином следует прекратить и за пациентом следует тщательно наблюдать.
Серотониновый синдром.
Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при приеме СИОЗСН и СИОЗС, включая миртазапин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, как которые предназначены для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метилтиониния хлорид для в/в введения).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходим мониторинг пациентов на предмет появления серотонинового синдрома.
Одновременное применение миртазапина с ингибиторами MAO, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Могут возникнуть обстоятельства, когда у пациента, принимающего миртазапин, необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метилтиониния хлоридом в/в. Следует прекратить прием миртазапина перед началом лечения ингибитором MAO ( см «Противопоказания»).
Если одновременный прием миртазапина с другими серотонинергическими ЛС, например триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном, амфетаминами и зверобоем, клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышении риска серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.
Терапию миртазапином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
Закрытоугольная глаукома.
Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая миртазапин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.
Удлинение интервала QT и torsade de pointes.
Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый. Во время постмаркетингового применения миртазапина сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти ( см «Побочные действия»). Большинство сообщений было связано с передозировкой или наличием у пациентов других факторов риска удлинения интервала QT, включая одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT ( см «Взаимодействие» и «Передозировка»). Следует проявлять осторожность при назначении миртазапина пациентам с известным сердечно-сосудистым заболеванием или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном применении с другими ЛС, которые, как предполагается, удлиняют интервал QT.
Симптомы отмены.
Поступали сообщения о побочных реакциях после прекращения приема миртазапина в форме таблеток (особенно при резком), включая, но не ограничиваясь, следующие: головокружение, необычные сновидения, сенсорные расстройства (включая парестезию и ощущение поражения электрическим током), ажитация, тревога, усталость, спутанность сознания, головная боль, тремор, тошнота, рвота и потливость или другие симптомы, которые могут иметь клиническое значение. Большинство зарегистрированных случаев были легкими и проходили самостоятельно. Несмотря на то что о них сообщалось как о побочных реакциях, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием.
Пациентам, принимающим миртазапин, не следует резко прекращать лечение из-за риска появления симптомов отмены. Когда будет принято медицинское решение о прекращении лечения миртазапином, рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение.
Акатизия/психомоторное беспокойство.
Применение антидепрессантов ассоциировано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и потребностью в движении, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Скорее всего, это может произойти в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может быть нежелательным.
Гипонатриемия.
Очень редко сообщалось о гипонатриемии при применении миртазапина. Следует проявлять осторожность у пациентов из группы риска, таких как пациенты пожилого возраста или пациенты, одновременно принимающие ЛС, вызывающие гипонатриемию.
Сонливость.
В контролируемых исследованиях в США сонливость наблюдалась у 54% пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, по сравнению с 18% при приеме плацебо и 60% при приеме амитриптилина. В этих исследованиях сонливость привела к прекращению приема у 10,4% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2,2% в группе плацебо. Неясно, развивается ли толерантность к вызывающему сонливость эффекту миртазапина. Из-за потенциально значительного эффекта миртазапина на снижение работоспособности, пациентов следует предостеречь от занятий, требующих осторожности, до тех пор, пока они не смогут оценить влияние ЛС на свое психомоторное состояние.
Головокружение.
В контролируемых исследованиях в США головокружение было зарегистрировано у 7% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 14% в группе амитриптилина. Неясно, развивается ли толерантность к головокружению, наблюдаемому в связи с применением миртазапина.
Повышение аппетита/прибавка массы тела.
В контролируемых исследованиях в США повышение аппетита было зарегистрировано у 17% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2% в группе плацебо и 6% в группе амитриптилина. В тех же испытаниях увеличение массы тела ≥7% было зарегистрировано у 7,5% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 0% в группе плацебо и 5,9% в группе амитриптилина. В премаркетинговых исследованиях в США, включавших большое число пациентов, получавших длительное лечение в открытом режиме, 8% пациентов, получавших миртазапин, прекратили его прием из-за повышения массы тела. В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании при дозах от 15 до 45 мг/сут 49% пациентов, получавших миртазапин, прибавили в весе не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо.
Хс/триглицериды.
В контролируемых исследованиях в США повышение Хс на ≥20% выше ВГН наблюдалось у 15% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 7% в группе плацебо и 8% в группе амитриптилина. В этих же исследованиях повышение уровня триглицеридов до ≥500 мг/дл наблюдалось у 6% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 3% в группе амитриптилина.
Повышение уровня трансаминаз.
Клинически значимое повышение уровня АЛТ (≥3 раз превышающее ВГН) наблюдалось у 2% (8/424) пациентов, получавших миртазапин в краткосрочных контролируемых исследованиях в США, по сравнению с 0,3% (1/328) пациентов, получавших плацебо, и 2% (3/181) пациентов, получавших амитриптилин. У большинства этих пациентов с повышенным уровнем АЛТ не было признаков или симптомов, связанных с нарушением функции печени. В то время как у некоторых пациентов было прекращено лечение из-за повышения уровня АЛТ, в других случаях уровни ферментов вернулись к норме, несмотря на продолжение лечения миртазапином.Миртазапин следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени ( см Фармакокинетика).
Активация мании/гипомании.
В исследованиях в США мания/гипомания наблюдалась примерно у 0,2% (3/1299) пациентов, получавших миртазапин. Хотя частота мании/гипомании во время лечения миртазапином была очень низкой, следует применять его с осторожностью у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе.
Судороги.
В премаркетинговых клинических испытаниях среди 2796 пациентов из США и других стран, принимавших миртазапин, был зарегистрирован только один приступ судорог. Однако контролируемых исследований у пациентов с судорогами в анамнезе не проводилось. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении миртазапина у таких пациентов.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Клинический опыт применения миртазапина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Соответственно рекомендуется с осторожностью назначать миртазапин пациентам с заболеваниями или состояниями, которые влияют на метаболизм или гемодинамические реакции.
Миртазапин не оценивали систематически и не использовали в сколько-нибудь значительной степени у пациентов с недавним инфарктом миокарда или другими серьезными сердечными заболеваниями. Прием миртазапина был ассоциирован со значительной ортостатической гипотензией в ранних клинических фармакологических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ортостатическая гипотензия редко наблюдалась в клинических исследованиях у пациентов с депрессией. Следует с осторожностью применять миртазапин у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которые могут усугубляться гипотензией (инфаркт миокарда, стенокардия или ишемический инсульт в анамнезе) и состояниями, которые могут предрасполагать к развитию гипотензии у пациентов (обезвоживание, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС).
Клиренс миртазапина снижается у пациентов с умеренной (СКФ 11-39 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (СКФ <10 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с печеночной недостаточностью. При назначении миртазапина таким пациентам следует соблюдать осторожность ( Фармакокинетика).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены. Два плацебо-контролируемых исследования с участием 258 педиатрических пациентов с БДР были проведены с миртазапином в форме таблеток, и данных было недостаточно для утверждения применения у педиатрических пациентов. При рассмотрении возможности применения миртазапина у детей или подростков должны быть взвешены потенциальные риски с клинической потребностью.
В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании 49% пациентов, получавших миртазапин в дозах от 15 до 45 мг/сут, имели прибавку массы тела не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение массы тела составило 4 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 1 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших плацебо.
Применение в гериатрии.
Примерно 190 пожилых людей (≥65 лет) участвовали в клинических исследованиях миртазапина в форме таблеток. Это ЛС, как известно, в значительной степени выводится почками (75%), и риск снижения его клиренса выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы. Седативные ЛС могут вызывать у пожилых людей спутанность сознания и чрезмерную седацию. Необычных неблагоприятных возрастных явлений в этой группе выявлено не было. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса у пожилых людей.С осторожностью следует назначать миртазапин пациентам пожилого возраста ( см Фармакокинетика).
У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в тч СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18-24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний. Эта разница рисков (разница ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов.
| Возрастной диапазон | Разница ЛС-плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов |
| Повышение по сравнению с плацебо | |
| <18 лет | 14 дополнительных случаев |
| 18-24 года | 5 дополнительных случаев |
| Снижение по сравнению с плацебо | |
| 25-64 года | На 1 случай меньше |
| ≥65 лет | На 6 случаев меньше |
Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.
Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.
Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы - либо ее увеличения, либо уменьшения.
Следующие симптомы - тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания - были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.
Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.
Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на миртазапин должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.
Скрининг пациентов на биполярное расстройство.
Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в тч семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что миртазапин в форме таблеток не показан для лечения биполярной депрессии.
Агранулоцитоз.
В премаркетинговых клинических испытаниях у 2 (1 с синдромом Шегрена) из 2796 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, развился агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <500/мм3 с сопутствующими признаками и симптомами, в тч лихорадкой, инфекцией), а у третьего пациента развилась тяжелая нейтропения (АНК <500/мм3 без каких-либо сопутствующих симптомов). У этих 3 пациентов начало развития тяжелой нейтропении было обнаружено на 61-й, 9-й и 14-й дни лечения соответственно. Все 3 пациента выздоровели после отмены миртазапина. Эти 3 случая дают приблизительную частоту тяжелой нейтропении (с сопутствующей инфекцией или без нее) примерно 1,1 на тысячу леченых пациентов с очень широким 95% ДИ, от 2,2 случая на 10000 до 3,1 случая на 1000. Если у пациента появляется боль в горле, лихорадка, стоматит или другие признаки инфекции наряду с низким уровнем лейкоцитов, лечение миртазапином следует прекратить и за пациентом следует тщательно наблюдать.
Серотониновый синдром.
Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при приеме СИОЗСН и СИОЗС, включая миртазапин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, как которые предназначены для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метилтиониния хлорид для в/в введения).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходим мониторинг пациентов на предмет появления серотонинового синдрома.
Одновременное применение миртазапина с ингибиторами MAO, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Могут возникнуть обстоятельства, когда у пациента, принимающего миртазапин, необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метилтиониния хлоридом в/в. Следует прекратить прием миртазапина перед началом лечения ингибитором MAO ( см «Противопоказания»).
Если одновременный прием миртазапина с другими серотонинергическими ЛС, например триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном, амфетаминами и зверобоем, клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышении риска серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.
Терапию миртазапином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
Закрытоугольная глаукома.
Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая миртазапин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.
Удлинение интервала QT и torsade de pointes.
Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый. Во время постмаркетингового применения миртазапина сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти ( см «Побочные действия»). Большинство сообщений было связано с передозировкой или наличием у пациентов других факторов риска удлинения интервала QT, включая одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT ( см «Взаимодействие» и «Передозировка»). Следует проявлять осторожность при назначении миртазапина пациентам с известным сердечно-сосудистым заболеванием или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном применении с другими ЛС, которые, как предполагается, удлиняют интервал QT.
Симптомы отмены.
Поступали сообщения о побочных реакциях после прекращения приема миртазапина в форме таблеток (особенно при резком), включая, но не ограничиваясь, следующие: головокружение, необычные сновидения, сенсорные расстройства (включая парестезию и ощущение поражения электрическим током), ажитация, тревога, усталость, спутанность сознания, головная боль, тремор, тошнота, рвота и потливость или другие симптомы, которые могут иметь клиническое значение. Большинство зарегистрированных случаев были легкими и проходили самостоятельно. Несмотря на то что о них сообщалось как о побочных реакциях, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием.
Пациентам, принимающим миртазапин, не следует резко прекращать лечение из-за риска появления симптомов отмены. Когда будет принято медицинское решение о прекращении лечения миртазапином, рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение.
Акатизия/психомоторное беспокойство.
Применение антидепрессантов ассоциировано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и потребностью в движении, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Скорее всего, это может произойти в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может быть нежелательным.
Гипонатриемия.
Очень редко сообщалось о гипонатриемии при применении миртазапина. Следует проявлять осторожность у пациентов из группы риска, таких как пациенты пожилого возраста или пациенты, одновременно принимающие ЛС, вызывающие гипонатриемию.
Сонливость.
В контролируемых исследованиях в США сонливость наблюдалась у 54% пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, по сравнению с 18% при приеме плацебо и 60% при приеме амитриптилина. В этих исследованиях сонливость привела к прекращению приема у 10,4% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2,2% в группе плацебо. Неясно, развивается ли толерантность к вызывающему сонливость эффекту миртазапина. Из-за потенциально значительного эффекта миртазапина на снижение работоспособности, пациентов следует предостеречь от занятий, требующих осторожности, до тех пор, пока они не смогут оценить влияние ЛС на свое психомоторное состояние.
Головокружение.
В контролируемых исследованиях в США головокружение было зарегистрировано у 7% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 14% в группе амитриптилина. Неясно, развивается ли толерантность к головокружению, наблюдаемому в связи с применением миртазапина.
Повышение аппетита/прибавка массы тела.
В контролируемых исследованиях в США повышение аппетита было зарегистрировано у 17% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2% в группе плацебо и 6% в группе амитриптилина. В тех же испытаниях увеличение массы тела ≥7% было зарегистрировано у 7,5% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 0% в группе плацебо и 5,9% в группе амитриптилина. В премаркетинговых исследованиях в США, включавших большое число пациентов, получавших длительное лечение в открытом режиме, 8% пациентов, получавших миртазапин, прекратили его прием из-за повышения массы тела. В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании при дозах от 15 до 45 мг/сут 49% пациентов, получавших миртазапин, прибавили в весе не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо.
Хс/триглицериды.
В контролируемых исследованиях в США повышение Хс на ≥20% выше ВГН наблюдалось у 15% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 7% в группе плацебо и 8% в группе амитриптилина. В этих же исследованиях повышение уровня триглицеридов до ≥500 мг/дл наблюдалось у 6% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 3% в группе амитриптилина.
Повышение уровня трансаминаз.
Клинически значимое повышение уровня АЛТ (≥3 раз превышающее ВГН) наблюдалось у 2% (8/424) пациентов, получавших миртазапин в краткосрочных контролируемых исследованиях в США, по сравнению с 0,3% (1/328) пациентов, получавших плацебо, и 2% (3/181) пациентов, получавших амитриптилин. У большинства этих пациентов с повышенным уровнем АЛТ не было признаков или симптомов, связанных с нарушением функции печени. В то время как у некоторых пациентов было прекращено лечение из-за повышения уровня АЛТ, в других случаях уровни ферментов вернулись к норме, несмотря на продолжение лечения миртазапином.Миртазапин следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени ( см Фармакокинетика).
Активация мании/гипомании.
В исследованиях в США мания/гипомания наблюдалась примерно у 0,2% (3/1299) пациентов, получавших миртазапин. Хотя частота мании/гипомании во время лечения миртазапином была очень низкой, следует применять его с осторожностью у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе.
Судороги.
В премаркетинговых клинических испытаниях среди 2796 пациентов из США и других стран, принимавших миртазапин, был зарегистрирован только один приступ судорог. Однако контролируемых исследований у пациентов с судорогами в анамнезе не проводилось. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении миртазапина у таких пациентов.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Клинический опыт применения миртазапина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Соответственно рекомендуется с осторожностью назначать миртазапин пациентам с заболеваниями или состояниями, которые влияют на метаболизм или гемодинамические реакции.
Миртазапин не оценивали систематически и не использовали в сколько-нибудь значительной степени у пациентов с недавним инфарктом миокарда или другими серьезными сердечными заболеваниями. Прием миртазапина был ассоциирован со значительной ортостатической гипотензией в ранних клинических фармакологических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ортостатическая гипотензия редко наблюдалась в клинических исследованиях у пациентов с депрессией. Следует с осторожностью применять миртазапин у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которые могут усугубляться гипотензией (инфаркт миокарда, стенокардия или ишемический инсульт в анамнезе) и состояниями, которые могут предрасполагать к развитию гипотензии у пациентов (обезвоживание, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС).
Клиренс миртазапина снижается у пациентов с умеренной (СКФ 11-39 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (СКФ <10 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с печеночной недостаточностью. При назначении миртазапина таким пациентам следует соблюдать осторожность ( Фармакокинетика).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены. Два плацебо-контролируемых исследования с участием 258 педиатрических пациентов с БДР были проведены с миртазапином в форме таблеток, и данных было недостаточно для утверждения применения у педиатрических пациентов. При рассмотрении возможности применения миртазапина у детей или подростков должны быть взвешены потенциальные риски с клинической потребностью.
В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании 49% пациентов, получавших миртазапин в дозах от 15 до 45 мг/сут, имели прибавку массы тела не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение массы тела составило 4 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 1 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших плацебо.
Применение в гериатрии.
Примерно 190 пожилых людей (≥65 лет) участвовали в клинических исследованиях миртазапина в форме таблеток. Это ЛС, как известно, в значительной степени выводится почками (75%), и риск снижения его клиренса выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы. Седативные ЛС могут вызывать у пожилых людей спутанность сознания и чрезмерную седацию. Необычных неблагоприятных возрастных явлений в этой группе выявлено не было. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса у пожилых людей.С осторожностью следует назначать миртазапин пациентам пожилого возраста ( см Фармакокинетика).
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 637-859₽ Миртазапин Канон
- 1025-1688₽ Каликста (2 фирмы)
- 1244-3637₽ Ремерон (Organon )
- — Мирзатен Ку-таб (KRKA )
- — Миртазапин (гемигидрат) (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
- — Миртазонал (2 фирмы)
- — Мирталан
- — Ноксибел (Laboratorios Bagу S.A. )