Циталопрам

Антидепрессанты || Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

 Citalopramum ( сitaloprami).

 1-[3-(Диметиламино)пропил]-1-(п-фторфенил)-5-фталанкарбонитрил (в виде гидробромида).

• F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
• F32 Депрессивный эпизод

 59729-32-7.

 Антидепрессивное, ингибирующее обратный нейтральный захват серотонина.

 Антидепрессант группы СИОЗС.
 Циталопрама гидробромид - белый или почти белый порошок. Трудно растворим в воде, растворим в этаноле. Молекулярная масса 405,35.

 Фармакодинамика.
 Механизм действия циталопрама гидробромида в качестве антидепрессанта считается связанным с потенцированием серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина в ЦНС. В исследованиях на животных in vitro и in vivo показано, что циталопрам является высокоселективным ингибитором обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) с минимальным эффектом в отношении обратного нейронального захвата норадреналина и дофамина. Толерантность к ингибированию захвата серотонина не развивается при длительном (14 дней) введении циталопрама крысам. Циталопрам представляет собой рацемическую смесь (50/50), и ингибирование обратного захвата 5-HT циталопрамом в первую очередь связано с (S)-энантиомером.
 Циталопрам не имеет или имеет очень низкую аффинность к серотониновым 5-HT_1А, 5-HT_2А-рецепторам, дофаминовым D₁- и D₂-, альфа₁-, альфа₂- и бета-адренорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам, ГАМК- и бензодиазепиновым рецепторам, мускариновым холинергическим рецепторам. Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминергическими и адренергическими рецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами других психотропных средств.

 Фармакокинетика однократной и многократных доз циталопрама линейна и пропорциональна дозе в диапазоне доз 10-60 мг/сут. Биотрансформация циталопрама происходит преимущественно в печени, со средним конечным Т₁/2 около 35 При ежедневном приеме 1 раз в сутки ssC_ss в плазме достигаются примерно в течение 1 нед. Ожидаемая концентрация циталопрама в плазме в равновесном состоянии вследствие кумуляции, исходя из Т₁/2, в 2,5 раза выше концентрации в плазме, наблюдаемой после приема однократной дозы.
 Абсорбция и распределение.
 После однократного перорального приема циталопрама (таблетка 40 мг) с_mах в крови достигается примерно через 4 Абсолютная биодоступность циталопрама - около 80%, по сравнению с в/в введением, пища не влияет на абсорбцию. V_d циталопрама - около 12 л/кг, связывание циталопрама, деметилциталопрама (ДЦТ) и дидеметилциталопрама (ДДЦТ) с белками плазмы человека составляет около 80%.
 Метаболизм и выведение.
 После в/в введения циталопрама фракция вещества, выведенного с мочой в виде циталопрама и ДЦТ, составляла примерно 10 и 5% соответственно. Системный клиренс циталопрама - 330 мл/мин, из которых примерно 20% обусловлено почечным клиренсом.
 Циталопрам метаболизируется до ДЦТ, ДДЦТ, циталопрам-N-оксида и дезаминированного производного пропионовой кислоты. У человека неизмененный циталопрам является преобладающим соединением в плазме. В равновесном состоянии концентрации метаболитов циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ в плазме составляют примерно половину и одну десятую соответственно от концентрации исходного ЛС. Исследования in vitro показывают, что циталопрам по крайней мере в 8 раз более эффективен, чем его метаболиты, в ингибировании обратного захвата серотонина, что позволяет предположить, что оцениваемые метаболиты вряд ли вносят значительный вклад в антидепрессивное действие циталопрама.
 Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что сYP3A4 и сYP2C19 являются основными изоферментами, участвующими в N-деметилировании циталопрама.
 Особые группы пациентов.
 Возраст. Фармакокинетику циталопрама сравнивали у людей ≥60 лет и людей более молодого возраста в 2 исследованиях у здоровых добровольцев. В исследовании с однократной дозой AUC и Т₁/2 циталопрама были повышены у добровольцев ≥60 лет на 30 и 50% соответственно, тогда как в исследовании с многократными дозами те же параметры были повышены на 23 и 30% соответственно. 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для пациентов старше 60 лет ( см «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.
 Пол. В 3 фармакокинетических исследованиях (n=32) AUC циталопрама у женщин была в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. Эта разница не наблюдалась в 5 других фармакокинетических исследованиях (n=114). В клинических исследованиях не отмечалось различий в значениях ssC_ss циталопрама в сыворотке у мужчин (n=237) и женщин (n=388). Фармакокинетика метаболитов ДЦТ и ДДЦТ у мужчин и женщин не различалась. Не требуется корректировка дозы в зависимости от пола.
 Снижение функции печени. Пероральный клиренс циталопрама был снижен на 37%, а Т₁/2 повышен в 2 раза у пациентов со сниженной функцией печени по сравнению с этими параметрами у здоровых людей. 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для пациентов старше 60 лет ( см «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.
 Слабые метаболизаторы сYP2C19. У слабых метаболизаторов сYP2C19 maxC_max и AUC циталопрама в равновесном состоянии были повышены на 68 и 107% соответственно. Циталопрам в дозе 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для слабых метаболизаторов сYP2C19 ( см «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.
 Слабые метаболизаторы сYP2D6. Равновесные уровни циталопрама значимо не отличались у слабых и сильных метаболизаторов сYP2D6.
 Снижение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек пероральный клиренс циталопрама был снижен на 17% по сравнению со здоровыми людьми. У таких пациентов корректировка дозы не рекомендуется. Нет информации о фармакокинетических параметрах циталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при сl креатинина менее 20 мл/мин).
 Доклиническая токсикология.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Канцерогенность. Оценка канцерогенности циталопрама проводилась у мышей линии NMRI/BOM и крыс линии сOBS WI, получавших его с пищей в течение 18 и 24 мес соответственно. У мышей, получавших дозы до 240 мг/кг/сут (в 20 раз выше МРДЧ 60 мг/сут, из расчета площади поверхности тела в мг/м²), канцерогенного действия не обнаружено. У крыс, получавших дозы 8 или 24 мг/кг/сут (примерно в 1,3 и 4 раза превышают МРДЧ соответственно, из расчета площади поверхности тела в мг/м²), была повышена частота возникновения мелкоклеточного рака кишечника. Значимость полученных данных для человека неизвестна.
 Мутагенность. Циталопрам проявлял мутагенную активность в in vitro тесте выявления обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) у двух из пяти штаммов бактерий (Salmonella TA98 и TA1537) при отсутствии метаболической активации. Отмечен кластогенный эффект в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка в присутствии и отсутствии метаболической активации. Не выявлено мутагенной активности в in vitro тесте оценки генных мутаций в клетках млекопитающих с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой (HPRT) на клетках лимфомы мышей и в двойном in vitro/in vivo тесте внепланового синтеза ДНК на гепатоцитах крыс. Показано, что циталопрам не проявлял кластогенной активности в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на культуре лимфоцитов периферической крови человека и в двух in vivo >in vivo микроядерных тестах у мышей.
 Влияние на фертильность. При применении циталопрама внутрь у 16 самцов и 24 самок крыс до и в течение спаривания и беременности в дозах 32, 48 и 72 мг/кг/сут, спаривание было снижено при всех исследованных дозах, а фертильность снижалась при дозах ≥32 мг/кг/сут (примерно в 5 раз превышающих МРДЧ - 60 мг/сут, рассчитанную на основе площади поверхности тела в мг/м²). Продолжительность периода беременности увеличивалась при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 8 раз выше МРДЧ).
 Токсикология у животных.
 Изменения сетчатки у крыс.
 Патологические изменения (дегенерация/атрофия) наблюдались в сетчатке крыс-альбиносов в двухлетнем исследовании канцерогенности циталопрама. Наблюдалось увеличение как частоты, так и тяжести патологии сетчатки как у самцов, так и у самок крыс, получавших 80 мг/кг/сут (в 13 раз больше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека 60 мг из расчета в мг/м²). Аналогичных результатов не было у крыс, получавших в течение двух лет 24 мг/кг/сут, у мышей, получавших в течение 18 мес дозы до 240 мг/кг/сут, или у собак, получавших в течение одного года дозы до 20 мг/кг/сут (в 4, 20 и 10 раз соответственно выше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека из расчета в мг/м²).
 Дополнительные исследования для изучения механизма развития этой патологии не проводились, и потенциальное значение этого эффекта у людей не установлено.
 Сердечно-сосудистые изменения у собак.
 В одногодичном токсикологическом исследовании 5 из 10 собак породы бигль, получавших пероральные дозы 8 мг/кг/сут (в 4 раза превышающие максимальную рекомендованную суточную дозу для человека 60 мг из расчета в мг/м²), внезапно умерли между 17-й и 31-й нед после начала применения дозы. Хотя соответствующие данные этого исследования недоступны для прямого сравнения плазменных уровней циталопрама и его метаболитов, ДЦТ и ДДЦТ с уровнями, которые достигались у людей, фармакокинетические данные показывают, что относительная экспозиция метаболитов у собак по сравнению с экспозицией у человека была больше, чем циталопрама. Случаев внезапной смерти не наблюдалось у крыс при дозах до 120 мг/кг/сут, которые создавали уровни циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ в плазме, аналогичные тем, которые наблюдались у собак при дозах 8 мг/кг/сут. Последующее исследование при в/в дозировании продемонстрировало, что у собак породы бигль ДДЦТ вызывал удлинение интервала QT, известный фактор риска наблюдавшегося исхода у собак. Этот эффект наблюдался у собак при дозах, создающих уровни maxC_max ДДЦТ в плазме от 810 до 3250 нМ (в 39-155 раз больше среднего ssC_ss ДДЦТ в плазме, измеренного при максимальной рекомендованной суточной дозе для человека 60 мг). У собак maxC_max ДДЦТ в плазме приблизительно равны maxC_max в плазме циталопрама, тогда как у людей ssC_ss ДДЦТ в плазме составляют менее 10% от ssC_ss циталопрама в плазме. Оценка концентраций ДЦТ в плазме у 2020 людей, принимавших циталопрам, показала, что уровни ДДЦТ редко превышали 70 нМ; самый высокий измеренный уровень ДДЦТ при передозировке у человека составил 138 нМ. Хотя ДДЦТ обычно присутствует у людей в меньших количествах, чем у собак, неизвестно, есть ли индивидуумы, у которых могут достигаться более высокие уровни ДДЦТ. Возможность того, что ДЦТ, основной метаболит у людей, может увеличивать интервал QT у собак, непосредственно не исследовалась, потому что ДЦТ быстро превращается в ДДЦТ у этого вида животных.
 Клинические исследования.
 Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью 4-6 нед) у взрослых амбулаторных больных (возраст 18-66 лет), соответствующих критерию большого депрессивного расстройства (БДР) (DSM-III или DSM-III-R).
 Исследование 1 - 6-недельное испытание, в котором пациенты получали фиксированные дозы циталопрама 10, 20, 40 и 60 мг/сут, показало, что циталопрам в дозах 40 и 60 мг/сут был эффективен по оценке общего балла Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D,шкала Гамильтона для оценки депрессии), пункту оценки депрессивного настроения HAMD (пункт 1), Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга) и сlinical Global Impression (CGI) Severity (CGI, шкала общего клинического впечатления - тяжесть заболевания). Это исследование не показало явного эффекта доз 10 и 20 мг/сут, а доза 60 мг/сут не была более эффективной, чем доза 40 мг/сут.
 В исследовании 2 - 4-недельном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с депрессией, 85% из которых соответствовали критериям меланхолии, начальная доза составляла 20 мг/сут с последующим титрованием до максимально переносимой дозы или максимальной дозы 80 мг/сут. Пациенты, получавшие циталопрам, показали значительно большее улучшение, чем пациенты, получавшие плацебо, по общему баллу HAMD, пункту 1 HAMD и показателю сGI Severity.
 В трех дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях депрессии разница в ответе на лечение у пациентов, получавших циталопрам, и пациентов, получавших плацебо, не была статистически значимой, возможно, из-за высокой скорости спонтанного ответа, меньшего размера выборки или, в случае одного исследования, очень низкой дозы.
 В двух долгосрочных исследованиях пациенты с депрессией, которые ответили на циталопрам в течение первых 6 или 8 нед неотложного лечения (фиксированные дозы 20 или 40 мг/сут в одном исследовании и гибкие дозы 20-60 мг/сут во втором исследовании), были рандомизированы для продолжения приема циталопрама или плацебо. В обоих исследованиях у пациентов, продолжавших лечение циталопрамом, была значительно меньшая частота рецидивов в течение последующих 6 мес по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании с фиксированными дозами снижение частоты рецидивов депрессии было сходным у пациентов, получавших 20 или 40 мг/сут циталопрама.
 Анализ взаимосвязи исхода лечения и возраста, пола и расы не показал какого-либо отличительного ответа на основе этих характеристик пациентов.
 Сравнение результатов клинических испытаний.
 При клинической разработке всех антидепрессантов наблюдались весьма вариабельные результаты. Более того, в тех обстоятельствах, когда ЛС не изучали в одном и том же контролируемом клиническом исследовании, сравнения результатов исследований, оценивающих эффективность различных антидепрессантов, по своей сути ненадежны. Поскольку условия тестирования (например, выборка пациентов, исследователи, применяемые и сравниваемые при лечении дозы, оценка результатов и пр.) различаются в разных испытаниях, практически невозможно отличить разницу в действии ЛС от различий, связанных с одним из смешанных вышеперечисленных факторов.

 Циталопрам показан для лечения депрессии.
 Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 4-6 недельных контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных больных.диагноз которых наиболее близко соответствовал категории большого депрессивного расстройства по DSM-III и DSM-III-R ( см Клинические исследования).
 Большой депрессивный эпизод (DSM-IV) подразумевает выраженное и относительно стойкое (почти ежедневно в течение как минимум 2 нед) депрессивное или дисфорическое настроение. которое обычно мешает повседневной деятельности. и включает как минимум пять из следующих девяти симптомов: подавленное настроение. потеря интереса к обычной деятельности. значительное изменение массы тела и/или аппетита. инсомния или гиперсомния. психомоторное возбуждение или заторможенность. повышенная утомляемость. чувство вины или никчемности. замедленное мышление или нарушение концентрации внимания. попытка суицида или суицидальные мысли.
 Антидепрессивное действие циталопрама у госпитализированных пациентов с депрессией не было должным образом изучено.
 Эффективность циталопрамa в поддержании антидепрессивного ответа в течение до 24 нед после 6-8 нед неотложной терапии была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых испытаниях ( см Клинические исследования). Тем не менее, в случае применения циталопрама в течение длительного времени, врач должен периодически переоценивать долгосрочную пользу ЛС для отдельного пациента.

 Данные ингибирования изоферментов in vitro не выявили ингибирующего действия циталопрама на сYP3A4, сYP2C9 или сYP2E1, но предполагают, что он является слабым ингибитором сYP1A2, сYP2D6 и сYP2C19. Можно ожидать, что циталопрам будет иметь небольшое ингибирующее действие на метаболизм in vivo, опосредованный этими изоферментами. Однако данные in vivo для решения этого вопроса ограничены.
 Ингибиторы сYP3A4 и сYP2C19.
 Поскольку сYP3A4 и сYP2C19 являются основными изоферментами, участвующими в метаболизме циталопрама, ожидается, что сильные ингибиторы сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и макролиды) и сильные ингибиторы сYP2C19 (например, омепразол) могут снижать клиренс циталопрама. Однако одновременный прием циталопрама и сильного ингибитора сYP3A4 кетоконазола не оказывал значимого влияния на фармакокинетику циталопрама. Циталопрам в дозе 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для пациентов, принимающих одновременно циметидин или другой ингибитор сYP2C19, из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности»).
 Ингибиторы сYP2D6.
 Совместное применение ЛС, ингибирующего сYP2D6, с циталопрамом вряд ли окажет клинически значимое влияние на метаболизм циталопрама, судя по результатам исследования у слабых метаболизаторов сYP2D6.
 Серотонинергические ЛС.
 «Противопоказания», «Меры предосторожности».
 Триптаны.
 Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о серотониновом синдроме при приеме СИОЗС и триптана. Если сопутствующее лечение циталопрамом с триптаном клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы ( см «Меры предосторожности», Серотониновый синдром).
 ЛС, действующие на ЦНС.
 Учитывая основные эффекты циталопрама на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в сочетании с другими ЛС центрального действия.
 Алкоголь.
 Хотя циталопрам не потенцировал когнитивные и двигательные эффекты алкоголя в клинических испытаниях, употребление алкоголя пациентами с депрессией, принимающими циталопрам, как и других психотропных ЛС, не рекомендуется.
 Ингибиторы МАО.
 «Противопоказания», «Меры предосторожности».
 ЛС, нарушающие гемостаз (в тч НПВС, ацетилсалициловая кислота, варфарин).
 Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортного дизайна, которые продемонстрировали связь применения психотропных ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать риск развития кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема циталопрама.
 Циметидин.
 У людей, которые получали циталопрам в дозе 40 мг/сут в течение 21 дня, комбинированное применение 400 мг циметидина дважды в день в течение 8 дней приводило к увеличению AUC и maxC_max циталопрама на 43 и 39% соответственно.
 Циталопрам 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для пациентов, принимающих одновременно циметидин, из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности»).
 Дигоксин.
 У людей, которые в течение 21 дня получали циталопрам в дозе 40 мг/сут, комбинированное применение циталопрама и дигоксина (однократная доза 1 мг) существенно не влияло на фармакокинетику циталопрама или дигоксина.
 Литий.
 Сочетанное применение циталопрама (40 мг/сут в течение 10 дней) и лития (30 ммоль/сут в течение 5 дней) не оказывало значимого влияния на фармакокинетику циталопрама или лития. Тем не менее уровень лития в плазме следует контролировать с соответствующей корректировкой его дозы в соответствии со стандартной клинической практикой. Поскольку литий может усиливать серотонинергические эффекты циталопрама, следует соблюдать осторожность при одновременном применении циталопрама и лития.
 Пимозид.
 В контролируемом исследовании прием пимозида в однократной дозе 2 мг совместно с циталопрамом в дозе 40 мг, принимаемым 1 раз в день в течение 11 дней, был ассоциирован со средним увеличением значений QTc примерно на 10 мс по сравнению с пимозидом, принимаемым отдельно. Циталопрам не изменял среднюю AUC или maxC_max пимозида. Механизм этого ФДВ неизвестен.
 Теофиллин.
 Комбинированный прием циталопрама (40 мг/сут в течение 21 дня) и субстрата сYP1A2 теофиллина (однократная доза 300 мг) не влиял на фармакокинетику теофиллина. Влияние теофиллина на фармакокинетику циталопрама не оценивали.
 Суматриптан.
 Имеются редкие постмаркетинговые отчеты о пациентах, у которых развилась слабость, гиперрефлексия и нарушение координации движений после приема СИОЗС и суматриптана. Если сопутствующее лечение суматриптаном и СИОЗС (например, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам) клинически оправдано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.
 Варфарин.
 Применение циталопрама в дозе 40 мг/сут в течение 21 дня не влияло на фармакокинетику варфарина, субстрата сYP3A4. ПВ увеличивалось на 5%, клиническое значение этого неизвестно.
 Карбамазепин.
 Комбинированный прием циталопрама (40 мг/сут в течение 14 дней) и карбамазепина (титрованная доза до 400 мг/сут в течение 35 дней) не оказывал значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, субстрата сYP3A4. Хотя с_min циталопрама в плазме крови не изменялась, принимая во внимание фермент-индуцирующие свойства карбамазепина, следует учитывать возможность того, что карбамазепин может увеличивать клиренс циталопрама, если эти два ЛС применяются одновременно.
 Триазолам.
 Комбинированное применение циталопрама (титровано до 40 мг/сут в течение 28 дней) и субстрата сYP3A4 триазолама (однократная доза 0,25 мг) не оказывало значимого влияния на фармакокинетику циталопрама или триазолама.
 Кетоконазол.
 Комбинированный прием циталопрама (40 мг) и кетоконазола (200 мг) снижал maxC_max и AUC кетоконазола на 21 и 10% соответственно и не оказывал существенного влияния на фармакокинетику циталопрама.
 Метопролол.
 Применение циталопрама в дозе 40 мг/сут в течение 22 дней приводило к двукратному увеличению плазменных уровней бета-адреноблокатора метопролола. Повышенные уровни метопролола в плазме были связаны со снижением кардиоселективности. Совместное применение циталопрама и метопролола не оказывало клинически значимого влияния на АД или ЧСС.
 Имипрамин и другие трициклические антидепрессанты (ТЦА).
 Исследования in vitro показывают, что циталопрам является относительно слабым ингибитором сYP2D6. Сочетанное применение циталопрама (40 мг/сут в течение 10 дней) с ТЦА имипрамином (разовая доза 100 мг), субстратом сYP2D6, не оказывало значимого влияния на плазменные концентрации имипрамина или циталопрама. Однако концентрация дезипрамина, метаболита имипрамина, увеличивалась примерно на 50%. Клиническое значение изменения дезипрамина неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении ТЦА с циталопрамом.
 Электросудорожная терапия (ЭСТ).
 Нет клинических исследований комбинированного применения ЭСТ и циталопрама.

 В клинических испытаниях были сообщения о передозировке циталопрама, включая передозировку до 2000 мг, без ассоциированных фатальных исходов. Во время постмаркетинговой оценки циталопрама сообщалось о передозировке циталопрама, включая передозировку до 6000 мг. Как и в случае с другими СИОЗС, о фатальном исходе у пациентов при передозировке циталопрама сообщалось редко.
 Симптомы. наиболее часто сопутствующие передозировке циталопрама. отдельно или в комбинации с другими ЛС и/или алкоголем. включали головокружение. повышенную потливость. тошноту. рвоту. тремор. сонливость и синусовую тахикардию. В более редких случаях наблюдались амнезия. спутанность сознания. кома. судороги. гипервентиляция. цианоз. рабдомиолиз и изменения ЭКГ (включая удлинение QTc. узловой ритм. желудочковую аритмию и очень редкие случаи torsade de pointes). Об острой почечной недостаточности, сопутствующей передозировке, сообщалось очень редко.
 Лечение: следует обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной вентиляции и оксигенации. Следует рассмотреть вопрос об эвакуации из желудка путем промывания и применения активированного угля. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг состояния сердца и показателей жизненно важных функций, а также общая симптоматическая и поддерживающая терапия. Из-за большого dV_d циталопрама форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфического антидота циталопрама нет.
 При лечении передозировки необходимо учитывать прием других препаратов.

 Внутрь. Доза подбирается индивидуально. Начальная доза - 20 мг 1 раз в сутки с увеличением до максимальной дозы 40 мг/сут с интервалом не менее одной недели. Дозы выше 40 мг/сут не рекомендуются из-за риска удлинения интервала QT. Кроме того, единственное исследование, имеющее отношение к зависимости эффективности от дозы, не продемонстрировало преимущества дозы 60 мг/сут по сравнению с дозой 40 мг/сут.

 Клиническое ухудшение и риск суицида.
 У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения.
 Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в тч СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (18-24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых 65 лет и старше.
 Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний.
 Таблица 4.
 Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов.

Возрастной диапазон	Разница ЛС-плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов
Повышение по сравнению с плацебо
<18 лет	на 14 случаев
18-24 года	на 5 случаев
Снижение по сравнению с плацебо
25-64 года	На 1 случай
≥65 лет	На 6 случаев

 Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.
 Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.
 Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы - либо ее увеличения, либо уменьшения.
 Следующие симптомы - тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания - были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же, как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидальных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.
 Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.
 Если было принято решение о прекращении лечения, прием ЛС должен постепенно снижаться, так быстро как это возможно, но с учетом того, что резкое прекращение может быть ассоциировано с развитием определенных симптомов ( см Прекращение лечения циталопрамом).
 Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на циталопрам должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.
 Удлинение интервала QT и torsade de pointes.
 Циталопрам вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc, отклонение ЭКГ, которое было ассоциировано с torsade de pointes, желудочковой тахикардией и внезапной смертью, все из которых отмечались в постмаркетинговых отчетах циталопрама.
 Индивидуально скорректированный интервал QTc оценивали в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин, 400 мг) перекрестном исследовании с повышением многократных доз у 119 здоровых людей. Максимальное значение (верхняя граница 95% одностороннего ДИ) разницы с плацебо составляло 8,5 (10,8) и 18,5 (21) мс для циталопрама 20 и 60 мг соответственно. Основываясь на установленном соотношении экспозиция-ответ, прогнозируемое изменение индивидуально скорректированного интервала QTc по сравнению с плацебо (верхняя граница 95% одностороннего ДИ) при maxC_max для дозы 40 мг составляет 12,6 (14,3) мс.
 Из-за риска удлинения интервала QTс при более высоких дозах циталопрама не рекомендуется назначать циталопрам в дозах выше 40 мг/сут.
 Не рекомендуется применять циталопрам пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, брадикардией, гипокалиемией или гипомагниемией, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или некомпенсированной сердечной недостаточностью. Циталопрам также не следует применять пациентам, принимающим другие ЛС, удлиняющие интервал QTc. К таким ЛС относятся антиаритмические препараты IА класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), нейролептики (например, хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин) или ЛС любого другого класса, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (например, пентамидин, левометадилацетат, метадон).
 Дозу циталопрама следует ограничивать у некоторых популяций. Максимальная доза должна быть ограничена до 20 мг/сут для пациентов, являющихся слабыми метаболизаторами сYP2C19, или тех пациентов, которые одновременно принимают циметидин или другой ингибитор сYP2C19, поскольку можно ожидать более высокую экспозицию циталопрама. Максимальная доза также должна быть ограничена до 20 мг/сут у пациентов с нарушением функции печени и пациентов старше 60 лет из-за ожидаемой более высокой экспозиции.
 При определенных обстоятельствах рекомендуется мониторинг электролитов и/или ЭКГ. У пациентов, которые будут применять для лечения циталопрам и которые имеют риск значительных электролитных нарушений, необходимо измерение исходных уровней калия и магния в сыворотке с периодическим мониторингом. Гипокалиемия (и/или гипомагниемия) может увеличивать риск удлинения интервала QT и аритмии, и ее следует устранить до начала лечения и периодически контролировать. Мониторинг ЭКГ рекомендуется пациентам, которым прием циталопрама не рекомендуется ( см выше), но тем не менее он считается необходимым. К ним относятся пациенты с сердечными заболеваниями, указанными выше, и пациенты, принимающие другие ЛС, которые могут удлинять интервал QTc.
 Циталопрам следует отменить у пациентов, у которых обнаружен стойкий показатель QTc >500 мс. Если у пациентов, принимающих циталопрам, возникают симптомы, которые могут указывать на развитие сердечной аритмии, например головокружение, пальпитация или обморок, врач, назначающий ЛС, должен провести дальнейшую оценку, включая сердечный мониторинг.
 Скрининг пациентов на биполярное расстройство.
 Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в тч семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что циталопрам не показан для лечения биполярной депрессии.
 Серотониновый синдром.
 Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при приеме СИОЗСН и СИОЗС, включая циталопрам, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, как которые предназначены для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метилтиониния хлорид для в/в введения).
 Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходим мониторинг пациентов на предмет появления серотонинового синдрома.
 Одновременное применение циталопрама с ингибиторами MAO, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Не следует также начинать прием циталопрама у пациента, который применяет такие ингибиторы MAO, как линезолид или метилтиониния хлорид для в/в введения. Все отчеты о метилтиониния хлориде, которые предоставили информацию о способе его применения, включали в/в введение в диапазоне доз от 1 до 8 мг/кг. Нет сообщений о применении метилтиониния хлорида другими путями (такими как пероральные таблетки или местная тканевая инъекция) или в более низких дозах. Могут возникнуть обстоятельства, когда у пациента, принимающего циталопрам, необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метилтиониния хлоридом в/в. Следует прекратить прием циталопрама перед началом лечения ингибитором МАО ( см «Противопоказания»).
 Если одновременный прием циталопрама с другими серотонинергическими ЛС, например триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном, амфетаминами и зверобоем, клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышении риска серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.
 Терапию циталопрамом и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
 Закрытоугольная глаукома.
 Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая циталопрам, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.
 Прекращение лечения циталопрамом.
 Во время маркетингового периода поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих при прекращении приема циталопрама и других СИОЗС и СИОЗСН, особенно в случае резкой отмены, включая следующие: дисфорическое настроение, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезии, такие как ощущение поражения электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, инсомния и гипомания. Хотя эти случаи, как правило, проходили самостоятельно, были сообщения о серьезных симптомах отмены.
 При прекращении лечения циталопрамом следует проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.
 Аномальное кровотечение.
 СИОЗСН и СИОЗС, включая циталопрам, могут увеличивать риск кровотечений. Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать этот риск. Отчеты о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортный дизайн) продемонстрировали связь применения ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновения желудочно-кишечных кровотечений. Кровотечения, связанные с применением СИОЗСН и СИОЗС, варьировали от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.
 Пациентов следует предупредить о риске кровотечения, связанном с одновременным применением циталопрама и НПВС, ацетилсалициловой кислоты, варфарина или других ЛС, влияющих на коагуляцию.
 Гипонатриемия.
 Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, включая циталопрам. Во многих случаях эта гипонатриемия, по-видимому, является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ и была обратимой после прекращения приема циталопрама. Сообщалось о случаях содержания натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л, которые были обратимыми после прекращения приема циталопрама. Пожилые пациенты могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии при приеме СИОЗСН и СИОЗС. Кроме того, пациенты, принимающие диуретики, или пациенты с недостаточным ОЦК, могут подвергаться большему риску ( см Применение в гериатрии). Следует рассмотреть возможность прекращения приема циталопрама у пациентов с симптоматической гипонатриемией и назначить соответствующее лечение.
 Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падению. Признаки и симптомы, ассоциированные с более тяжелыми и/или острыми случаями включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
 Активация мании/гипомании.
 В плацебо-контролируемых испытаниях циталопрама, некоторые из которых включали пациентов с биполярным расстройством, активация мании/гипомании наблюдалась у 0,2% из 1063 пациентов, получавших циталопрам, и ни у одного из 446 пациентов, получавших плацебо. Об активации мании/гипомании также сообщалось у небольшой части пациентов с большим аффективным расстройством, получавших лечение другими антидепрессантами. Как и все антидепрессанты, циталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.
 Судороги.
 Хотя противосудорожные эффекты циталопрама наблюдались в исследованиях на животных, циталопрам не подвергался систематической оценке у пациентов с судорожным расстройством. Эти пациенты были исключены из клинических исследований во время премаркетинговой оценки. В клинических испытаниях судороги наблюдалисьу 0,3% пациентов, получавших циталопрам (показатель экспозиции 98 пациенто-лет), и у 0,5% пациентов, получавших плацебо (показатель экспозиции 50 пациенто-лет). Как и другие антидепрессанты, циталопрам следует с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе.
 Нарушение когнитивных и двигательных функций.
 В исследованиях у здоровых добровольцев циталопрам в дозах 40 мг/сут не вызывал ухудшения интеллектуальной функции или психомоторной деятельности. Однако, поскольку любое ЛС, активное в отношении ЦНС, может снижать рассудительность, мышление или двигательные навыки, пациенты должны быть предупреждены об опасности использования механизмов, включая автомобиль, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что терапия циталопрамом не влияет на их способность заниматься такой деятельностью.
 Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
 Клинический опыт применения циталопрама у пациентов с некоторыми сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Из-за риска удлинения интервала QT следует избегать применения циталопрама у пациентов с некоторыми сердечными заболеваниями и проводить мониторинг ЭКГ, если циталопрам необходимо использовать у таких пациентов. Следует контролировать уровень электролитов при лечении пациентов с заболеваниями или состояниями, вызывающими гипокалиемию или гипомагниемию.
 У пациентов с нарушением функции печени клиренс циталопрама снижался, а концентрации в плазме повышались. К использованию циталопрама у пациентов с нарушением функции печени следует подходить с осторожностью, и назначать/принимать более низкую максимальную дозу.
 Поскольку циталопрам экстенсивно метаболизируется, выведение неизмененного вещества с мочой является несущественным путем выведения. Однако до тех пор, пока адекватное количество пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не будет оценено во время хронического лечения циталопрамом, его следует использовать с осторожностью у таких пациентов.
 Применение в педиатрии.
 Безопасность и эффективность для педиатрической популяции не установлены ( см Клиническое ухудшение и риск суицида ). Были проведены два плацебо-контролируемых исследования с участием 407 педиатрических пациентов с БДР, принимавших циталопрам, и данных было недостаточно, чтобы подтвердить утверждение о применении у педиатрических пациентов. При рассмотрении возможности применения циталопрама у детей или подростков нужно взвесить потенциальные риски с клинической необходимостью.
 При приеме СИОЗС наблюдались снижение аппетита и потеря массы тела. Поэтому у детей и подростков, получающих циталопрам, следует проводить регулярный мониторинг массы тела и роста.
 Применение в гериатрии.
 Из 4422 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях циталопрама, 1357 были в возрасте 60 лет и старше, 1034 - 65 лет и старше и 457 - 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов не наблюдалось, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. Большинство пожилых пациентов, получавших циталопрам в клинических испытаниях, получали суточные дозы от 20 до 40 мг.
 Прием СИОЗС и СИОЗСН, включая циталопрам, был ассоциирован со случаями клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут иметь больший риск этого нежелательного явления ( см Гипонатриемия).
 В двух фармакокинетических исследованиях AUC циталопрама была увеличена на 23 и 30% соответственно у людей в возрасте ≥60 лет по сравнению с более молодыми людьми, а его Т₁/2 увеличивался на 30 и 50% соответственно ( см Фармакокинетика).
 20 мг/сут - максимальная рекомендуемая доза для пациентов старше 60 лет.

 RxList.com, 2021.

• 197-225₽ Циталопрам-АЛСИ
• 169-458₽ Циталопрам (3 фирмы)
• 327-372₽ Сиозам
• 2213-2909₽ Ципрамил (H. Lundbeck A/S )
• — Опра
• — ПРАМ
• — Уморап (Laboratorios Bagу S.A. )
• — Циталифт
• — Циталон
• — Циталопрама гидробромид (3 фирмы)
• — Цитол (Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. )
• Показать все