Другие названия и синонимы
Paroxetine.
Фармакологическая группа
Латинское название
Paroxetinum ( Paroxetini).
Химическое название
(3S-транс)-3-[(1,3-Бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин.
Используется в лечении
- F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
- F42 Обсессивно-компульсивное расстройство
- F41.1 Генерализованное тревожное расстройство
- F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]
- F40.1 Социальные фобии
- F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
- F32 Депрессивный эпизод
- F42.9 Обсессивно-компульсивное расстройство неуточненное
Код CAS
61869-08-7.
Фармакологическое действие
Антидепрессивное, ингибирующее обратный нейтральный захват серотонина.
Характеристика вещества
Антидепрессант группы СИОЗС.
Пароксетина гидрохлорид - почти белый порошок без запаха, диапазон температур плавления от 120 до 138 °C, растворимость в воде 5,4 мг/мл. Молекулярная масса 374,8.
Пароксетина гидрохлорид - почти белый порошок без запаха, диапазон температур плавления от 120 до 138 °C, растворимость в воде 5,4 мг/мл. Молекулярная масса 374,8.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Механизм действия пароксетина при лечении большого депрессивного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства и посттравматического стрессового расстройства неизвестен, но предполагается, что он связан с потенцированием серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина.
Фармакодинамика.
Исследования клинически значимых доз у человеках показали, что пароксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования in vitro >in vitro у животных также предполагают, что пароксетин является сильным и высокоселективным ингибитором обратного нейронального захвата серотонина и имеет очень слабое влияние на обратный нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Механизм действия пароксетина при лечении большого депрессивного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства и посттравматического стрессового расстройства неизвестен, но предполагается, что он связан с потенцированием серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина.
Фармакодинамика.
Исследования клинически значимых доз у человеках показали, что пароксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования in vitro >in vitro у животных также предполагают, что пароксетин является сильным и высокоселективным ингибитором обратного нейронального захвата серотонина и имеет очень слабое влияние на обратный нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Пароксетина гидрохлорид полностью абсорбируется после перорального приема в виде раствора. В исследовании у здоровых добровольцев мужского пола (n=15) при приеме в виде таблеток 30 мг 1 раз в день в течение 30 дней ssCss пароксетина у большинства пациентов достигались примерно в течение 10 дней, хотя у отдельных пациентов это может занять значительно больше времени. В равновесном состоянии средние значения maxCmax, maxTmax, сmin и 1/2T1/2 составляли 61,7 нг/мл (коэффициент вариации, сV, 45%), 5,2 ч (CV 10%), 30,7 нг/мл (CV 67%) и 21 ч (CV 32%) соответственно. Значения maxCmax и сmin в равновесном состоянии были примерно в 6 и 14 раз выше, чем можно было бы прогнозировать из исследований однократной дозы. Экспозиция в равновесном состоянии на основе AUC0-24 была примерно в 8 раз больше, чем можно было бы прогнозировать на основании данных однократной дозы у этих субъектов. Избыточная кумуляция является следствием того, что один из ферментов, метаболизирующих пароксетин, легко насыщается.
Биодоступность пароксетина одинакова при применении в виде пероральной суспензии и таблеток.
Влияние пищи.
Влияние пищи на биодоступность пароксетина изучали при приеме разовой дозы с пищей и без нее. AUC была лишь немного увеличена (6%), когда ЛС принимали с пищей, но maxCmax была на 29% больше, в то время как Тmax в плазме уменьшилось с 6,4 ч до 4,9.
Распределение.
Пароксетин распределяется по всему организму, включая ЦНС, и только 1% остается в плазме.
Примерно 95 и 93% пароксетина связывается с белками плазмы в концентрациях 100 и 400 нг/мл соответственно. В клинических условиях концентрация пароксетина обычно составляет менее 400 нг/мл. Пароксетин не изменяет связывание фенитоина или варфарина с белками in vitro >in vitro.
Метаболизм.
Средний 1/2T1/2 составляет приблизительно 21 ч (CV 32%) после перорального приема пароксетина в виде таблеток 30 мг ежедневно в течение 30 дней.
В исследованиях пропорциональности доз в равновесном состоянии с участием пациентов непожилого и пожилого возраста при дозах от 20 до 40 мг в день для пожилых людей и от 20 до 50 мг в день для непожилых людей в обеих популяциях наблюдалась некоторая нелинейность, отражающая насыщаемый метаболический путь.
По сравнению со значениями сmin после приема 20 мг в день, значения после приема 40 мг в день были только примерно в 2-3 раза больше.
Пароксетин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основные метаболиты - полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко выводятся.
Преобладают конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатом, и основные метаболиты были выделены и идентифицированы. Данные показывают, что метаболиты обладают не более чем 1/50 активности исходного соединения в отношении ингибирования захвата серотонина. Метаболизм пароксетина частично осуществляется изоферментом сYP2D6. Насыщение этого фермента при клинических дозах, по-видимому, объясняет нелинейность кинетики пароксетина при увеличении дозы и продолжительности лечения. Роль этого фермента в метаболизме пароксетина также предполагает потенциальное лекарственное взаимодействие ( см «Взаимодействие»).
Фармакокинетическое поведение пароксетина не оценивалось у субъектов с дефицитом сYP2D6 (слабые метаболизаторы).
Экскреция.
Примерно 64% дозы пароксетина при приеме в виде перорального раствора в дозе 30 мг выводилось с мочой, причем 2% в качестве исходного соединения и 62% в виде метаболитов в течение 10 дней после приема. Около 36% выводилось с фекалиями (вероятно, с желчью), в основном в виде метаболитов и менее 1% в виде исходного соединения в течение 10 дней после приема.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Двухгодичные исследования канцерогенности были проведены у грызунов, получавших пароксетин с пищей в дозах 1, 5, и 25 мг/кг/сут (мыши) и 1, 5 и 20 мг/кг/сут (крысы). Эти дозы до 2 (мыши) и 3,2 (крысы) раза превышали МРДЧ 75 мг в мг/м2 основания. Было значительно большее число крыс-самцов с ретикулоклеточными саркомами в группе, получавшей высокие дозы (1/100, 0/50, 0/50 и 4/50 в контрольной группе, группе с низкой, средней и высокой дозой соответственно), и значительно увеличенная линейная тенденция возникновения лимфоретикулярных опухолей у самцов крыс в группах с разными дозами. У самок крыс такие эффекты отсутствовали.
Мутагенность. Пароксетин не вызывал генотоксических эффектов в серии 5 in vitro >in vitro и 2 in vivo >in vivo тестов, которые включали следующие: тест на мутации с использованием бактерий, тест на мутации на клетках лимфомы мышей, тест внепланового синтеза ДНК и тесты цитогенетических аберраций in vivo >in vivo на костном мозге мышей и in vitro >in vitro на лимфоцитах человека и в тесте доминантных летальных мутаций у крыс.
Влияние на фертильность. Некоторые клинические исследования показали, что СИОЗС (включая пароксетин) могут влиять на качество спермы во время лечения СИОЗС, что может повлиять на фертильность у некоторых мужчин.
Снижение частоты наступления беременности было обнаружено в исследованиях репродукции у крыс при дозе пароксетина 15 мг/кг/сут, что в 2,4 раза превышает МРДЧ 75 мг на мг/м2 основания. Необратимые повреждения наблюдались в репродуктивном тракте крыс-самцов после дозирования в исследованиях токсичности в течение от 2 до 52 нед. Эти поражения состояли из вакуолизации эпителия эпидидимальных канальцев при дозе 50 мг/кг/сут и атрофических изменений в семенных канальцах яичек с остановкой сперматогенеза при дозе 25 мг/кг/сут (в 8,2 и 4,1 раза больше МРДЧ 75 мг на мг/м2 основания).
Клинические исследования.
Большое депрессивное расстройство (БДР).
Эффективность пароксетина при лечении БДР была установлена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с БДР (в возрасте от 18 до 73 лет). В этих исследованиях было показано, что пароксетин статистически значимо более эффективен, чем плацебо при лечении БДР, по крайней мере при оценке по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI). Пароксетин был статистически значимо лучше, чем плацебо, в улучшении показателей оценки по HDRS, включая пункты «депрессивное настроение», «нарушение сна» и «тревога».
Долгосрочная эффективность пароксетина при лечении БДР у амбулаторных пациентов была продемонстрирована в рандомизированном исследовании с постепенной отменой. Пациенты, ответившие на пароксетин (общий балл HDRS <8) во время начальной 8-недельной открытой фазы лечения, затем были рандомизированы для продолжения приема пароксетина или плацебо на срок до 1 года. Пациенты, получавшие пароксетин, продемонстрировали статистически значимое снижение частоты рецидивов во время фазы отмены (15%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (39%).
Эффективность была одинаковой у пациентов мужского и женского пола.
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).
Эффективность пароксетина в лечении ОКР была продемонстрирована в двух 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых амбулаторных пациентов (Исследования 1 и 2). Пациенты имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-IIIR) со средними исходными оценками по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Yale-Brown Obsessive сompulsive Scale (YBOCS, обсессивно-компульсивная шкала Йеле-Брауна) в диапазоне от 23 до 26. В Исследовании 1 - исследовании диапазона доз, пациенты получали фиксированные ежедневные дозы пароксетина 20, 40 или 60 мг. Исследование 1 продемонстрировало, что ежедневные дозы пароксетина 40 и 60 мг эффективны при лечении ОКР. Пациенты, получавшие дозы пароксетина 40 и 60 мг, имели среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 6 и 7 баллов соответственно, что было статистически значимо выше, чем примерно 4-балльное снижение при приеме 20 мг и снижение на 3 балла у пациентов, получавших плацебо. Исследование 2 представляло собой исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 60 мг в день с кломипрамином в дозах от 25 до 250 мг в день или плацебо). В этом исследовании у пациентов, получавших пароксетин, наблюдалось среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 7 баллов, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение примерно на 4 балла у пациентов, получавших плацебо.
В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по пунктам общего улучшения по сGI в Исследовании 1.
Таблица 1.
Классификация результатов (%) по сGI для завершивших Исследование 1 пациентов с ОКР.
Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.
Долгосрочная эффективность пароксетина при лечения ОКР была установлена в долгосрочном расширенном Исследовании 1. Пациенты, которые ответили на пароксетин в течение 3-месячной двойной слепой фазы и 6-месячного расширенного открытого иссследования при приеме пароксетина от 20 до 60 мг в день, были рандомизированы в группу для получения пароксетина или в группу для получения плацебо в 6-месячной двойной слепой фазе профилактики рецидивов. Пациенты, рандомизированные в группу пароксетина, имели статистически значимо меньшую вероятность рецидива, чем пациенты, получавшие плацебо.
Паническое расстройство (ПР).
Эффективность пароксетина при лечении ПР была продемонстрирована в трех 10-12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых амбулаторных пациентов (Исследования 1, 2 и 3).
Пациенты имели ПР (DSM-IIIR) с агорафобией или без нее. В этих исследованиях было показано, что пароксетин был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, при лечении ПР по крайней мере по 2 из 3 показателей частоты панических атак и оценке тяжести заболевания по Шкале общего клинического впечатления.
Исследование 1 представляло собой 10-недельное исследование диапазона доз; пациенты получали фиксированные дозы пароксетина 10, 20 или 40 мг в день или плацебо. Статистически значимое отличие от плацебо наблюдалось только в группе пациентов, принимавших пароксетин 40 мг в день. В конечной точке у 76% пациентов, получавших пароксетин 40 мг в день, не было панических атак, по сравнению с 44% пациентов, получавших плацебо.
Исследование 2 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 10 до 60 мг в день и плацебо. В конечной точке у 51% пациентов, получавших пароксетин, не было панических атак, по сравнению с 32% пациентов, получавших плацебо.
Исследование 3 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 10 до 60 мг в день с плацебо у пациентов, одновременно получавших стандартизованную когнитивную поведенческую терапию. В конечной точке у 33% пациентов, получавших пароксетин, наблюдалось снижение панических атак до 0 или 1 по сравнению с 14% у пациентов, получавших плацебо.
В Исследованиях 2 и 3 средняя доза пароксетина для завершивших курс лечения в конечной точке составляла приблизительно 40 мг в день.
Долгосрочная эффективность пароксетина при ПР была продемонстрирована в расширенном Иследовании 1. Пациенты, которые ответили на пароксетин в течение 10-недельной двойной слепой фазы и в течение 3-месячной двойной слепой расширенной фазы, были рандомизированы либо для получения пароксетина в дозе 10, 20 или 40 мг в день, либо плацебо в трехмесячной двойной слепой фазе профилактики рецидивов. Пациенты, рандомизированные в группу пароксетина, имели статистически значимо меньшую вероятность рецидива, чем пациенты, получавшие плацебо.
Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.
Социальное тревожное расстройство (СТР).
Эффективность пароксетина в лечении СТР была продемонстрирована в трех 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1, 2 и 3) у взрослых амбулаторных пациентов с СТР (DSM-IV). В этих исследованиях эффективность пароксетина по сравнению с плацебо оценивалась на основе (1) доли респондеров, как определено по критерию улучшения шкалы сGI, равному 1 (выраженное улучшение) или 2 (значительное улучшение) и (2) изменения по сравнению с исходным уровнем по Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS, Шкала социальной тревожности Либовица).
Исследования 1 и 2 были исследованиями с гибким подбором дозы, в которых сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день и плацебо. Пароксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо как по критерию улучшения по шкале сGI, так и по шкале LSAS. В Исследовании 1 среди пациентов, завершивших лечение до 12 нед, 69% пациентов, получавших пароксетин, по сравнению с 29% пациентов, получавших плацебо, имели улучшение по шкале сGI. В исследовании 2 улучшение по шкале сGI было у 77 и 42% пациентов, получавших пароксетин и плацебо соответственно.
Исследование 3 - 12-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20, 40 или 60 мг в день с плацебо. Пароксетин в дозе 20 мг статистически значимо превосходил плацебо как по общему суммарному баллу по шкале LSAS, так и по критерию улучшения по шкале сGI; были тенденции к преимуществу над плацебо для пациентов групп, получавших дозы пароксетина 40 и 60 мг. В этом исследовании не было указаний на какую-либо дополнительную пользу при дозах выше 20 мг в день.
Анализ подгрупп в целом не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста, расы или пола.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР).
Эффективность пароксетина в лечении ГТР была продемонстрирована в двух 8-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов с ГТР (DSM-IV).
Исследование 1 представляло собой 8-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20 или 40 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что обе дозы пароксетина, 20 или 40 мг, статистически значимо превосходят плацебо по общему баллу по Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A, Шкала Гамильтона для оценки тревоги). В этом исследовании не было достаточных доказательств, чтобы предположить бóльшую пользу пароксетина в ежедневной дозе 40 мг по сравнению с ежедневной дозой 20 мг.
Исследование 2 - исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день и плацебо. Пароксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо по общему баллу по шкале HAM-А.
Третье исследование, исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо, не продемонстрировало статистически значимого превосходства пароксетина над плацебо по общему баллу по шкале HAM-A, являющемуся основным результатом.
Анализ подгрупп не показал различий в результатах лечения в зависимости от расы или пола. Пациентов пожилого возраста было недостаточно для проведения анализа подгрупп по возрасту.
В долгосрочном исследовании 566 пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для ГТР, которые ответили на лечение во время односторонней слепой 8-недельной фазы острой терапии пароксетином в дозах от 20 до 50 мг в день, были рандомизированы для продолжения приема пароксетина в той же дозе или плацебо до 24 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время односторонней слепой фазы определялся снижением на ≥2 балла по сравнению с исходным уровнем по шкале сGI-тяжесть заболевания до ≤3 балла. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как увеличение на ≥2 балла по сравнению с исходным уровнем по шкале сGI-тяжесть заболевания до ≥4 балла или отказ от лечения из-за недостаточной эффективности. У пациентов, продолжавших получать пароксетин, была статистически значимо меньшая частота рецидивов в течение последующих 24 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
Эффективность пароксетина в лечении ПТСР была продемонстрирована в двух 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для ПТСР. Средняя длительность симптомов ПТСР в 2 исследованиях вместе составила 13 лет (от 0,1 года до 57 лет). Процент пациентов с вторичными тревожными расстройствами БДР или не-ПТСР в двух объединенных исследованиях составил 41% (356 из 858 пациентов) и 40% (345 из 858 пациентов) соответственно. Результат исследования оценивали по (1) сlinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS-2) score (Шкала оценки ПТСР, управляемая врачом, часть 2 (CAPS-2) и (2) сlinical Global Impression-Global Improvement Scale (CGI-I, Шкала общего клинического впечатления-общего улучшения). сAPS-2 - это шкала, имеющая много пунктов, для оценки 3 аспектов ПТСР со следующими группами симптомов: повторное переживание симптомов/навязчивые мысли, избегание/беспомощность и гипервозбуждение. Двумя основными результатами для каждого испытания были: (1) изменение от исходного уровня до конечной точки по общему баллу сAPS-2 (17 пунктов) и (2) доля респондентов по шкале сGI-I, где респонденты были определены как пациенты, имеющие по шкале 1 балл (выраженное улучшение) или 2 (значительное улучшение).
Исследование 1 - 12-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20 или 40 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что дозы пароксетина 20 и 40 мг статистически значимо превосходят плацебо по изменению от исходного уровня общего балла по шкале сAPS-2 и по доле респондентов по шкале сGI-I. В этом исследовании не было достаточных доказательств, чтобы предположить бóльшую пользу суточной дозы 40 мг по сравнению с суточной дозой 20 мг.
Исследование 2 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что пароксетин значительно превосходит плацебо по изменению от исходного уровня общего балла по шкале сAPS-2 и по доле респондентов по шкале сGI-I.
Третье исследование, исследование с гибким подбором дозы, по сравнению пароксетина в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо, продемонстрировало, что пароксетин статистически значимо превосходит плацебо по изменению от исходного уровня по общему баллу шкалы сAPS-2, но не по доле респондентов по шкале сGI-I.
Большинство пациентов в этих испытаниях составляли женщины (68% женщин: 377 из 551 участников Исследования 1 и 66% женщин: 202 из 303 участников Исследования 2). Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от пола. Было недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше или неевропеоидной расы для проведения анализа подгрупп на основе возраста или расы соответственно.
Пароксетина гидрохлорид полностью абсорбируется после перорального приема в виде раствора. В исследовании у здоровых добровольцев мужского пола (n=15) при приеме в виде таблеток 30 мг 1 раз в день в течение 30 дней ssCss пароксетина у большинства пациентов достигались примерно в течение 10 дней, хотя у отдельных пациентов это может занять значительно больше времени. В равновесном состоянии средние значения maxCmax, maxTmax, сmin и 1/2T1/2 составляли 61,7 нг/мл (коэффициент вариации, сV, 45%), 5,2 ч (CV 10%), 30,7 нг/мл (CV 67%) и 21 ч (CV 32%) соответственно. Значения maxCmax и сmin в равновесном состоянии были примерно в 6 и 14 раз выше, чем можно было бы прогнозировать из исследований однократной дозы. Экспозиция в равновесном состоянии на основе AUC0-24 была примерно в 8 раз больше, чем можно было бы прогнозировать на основании данных однократной дозы у этих субъектов. Избыточная кумуляция является следствием того, что один из ферментов, метаболизирующих пароксетин, легко насыщается.
Биодоступность пароксетина одинакова при применении в виде пероральной суспензии и таблеток.
Влияние пищи.
Влияние пищи на биодоступность пароксетина изучали при приеме разовой дозы с пищей и без нее. AUC была лишь немного увеличена (6%), когда ЛС принимали с пищей, но maxCmax была на 29% больше, в то время как Тmax в плазме уменьшилось с 6,4 ч до 4,9.
Распределение.
Пароксетин распределяется по всему организму, включая ЦНС, и только 1% остается в плазме.
Примерно 95 и 93% пароксетина связывается с белками плазмы в концентрациях 100 и 400 нг/мл соответственно. В клинических условиях концентрация пароксетина обычно составляет менее 400 нг/мл. Пароксетин не изменяет связывание фенитоина или варфарина с белками in vitro >in vitro.
Метаболизм.
Средний 1/2T1/2 составляет приблизительно 21 ч (CV 32%) после перорального приема пароксетина в виде таблеток 30 мг ежедневно в течение 30 дней.
В исследованиях пропорциональности доз в равновесном состоянии с участием пациентов непожилого и пожилого возраста при дозах от 20 до 40 мг в день для пожилых людей и от 20 до 50 мг в день для непожилых людей в обеих популяциях наблюдалась некоторая нелинейность, отражающая насыщаемый метаболический путь.
По сравнению со значениями сmin после приема 20 мг в день, значения после приема 40 мг в день были только примерно в 2-3 раза больше.
Пароксетин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основные метаболиты - полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко выводятся.
Преобладают конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатом, и основные метаболиты были выделены и идентифицированы. Данные показывают, что метаболиты обладают не более чем 1/50 активности исходного соединения в отношении ингибирования захвата серотонина. Метаболизм пароксетина частично осуществляется изоферментом сYP2D6. Насыщение этого фермента при клинических дозах, по-видимому, объясняет нелинейность кинетики пароксетина при увеличении дозы и продолжительности лечения. Роль этого фермента в метаболизме пароксетина также предполагает потенциальное лекарственное взаимодействие ( см «Взаимодействие»).
Фармакокинетическое поведение пароксетина не оценивалось у субъектов с дефицитом сYP2D6 (слабые метаболизаторы).
Экскреция.
Примерно 64% дозы пароксетина при приеме в виде перорального раствора в дозе 30 мг выводилось с мочой, причем 2% в качестве исходного соединения и 62% в виде метаболитов в течение 10 дней после приема. Около 36% выводилось с фекалиями (вероятно, с желчью), в основном в виде метаболитов и менее 1% в виде исходного соединения в течение 10 дней после приема.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Двухгодичные исследования канцерогенности были проведены у грызунов, получавших пароксетин с пищей в дозах 1, 5, и 25 мг/кг/сут (мыши) и 1, 5 и 20 мг/кг/сут (крысы). Эти дозы до 2 (мыши) и 3,2 (крысы) раза превышали МРДЧ 75 мг в мг/м2 основания. Было значительно большее число крыс-самцов с ретикулоклеточными саркомами в группе, получавшей высокие дозы (1/100, 0/50, 0/50 и 4/50 в контрольной группе, группе с низкой, средней и высокой дозой соответственно), и значительно увеличенная линейная тенденция возникновения лимфоретикулярных опухолей у самцов крыс в группах с разными дозами. У самок крыс такие эффекты отсутствовали.
Мутагенность. Пароксетин не вызывал генотоксических эффектов в серии 5 in vitro >in vitro и 2 in vivo >in vivo тестов, которые включали следующие: тест на мутации с использованием бактерий, тест на мутации на клетках лимфомы мышей, тест внепланового синтеза ДНК и тесты цитогенетических аберраций in vivo >in vivo на костном мозге мышей и in vitro >in vitro на лимфоцитах человека и в тесте доминантных летальных мутаций у крыс.
Влияние на фертильность. Некоторые клинические исследования показали, что СИОЗС (включая пароксетин) могут влиять на качество спермы во время лечения СИОЗС, что может повлиять на фертильность у некоторых мужчин.
Снижение частоты наступления беременности было обнаружено в исследованиях репродукции у крыс при дозе пароксетина 15 мг/кг/сут, что в 2,4 раза превышает МРДЧ 75 мг на мг/м2 основания. Необратимые повреждения наблюдались в репродуктивном тракте крыс-самцов после дозирования в исследованиях токсичности в течение от 2 до 52 нед. Эти поражения состояли из вакуолизации эпителия эпидидимальных канальцев при дозе 50 мг/кг/сут и атрофических изменений в семенных канальцах яичек с остановкой сперматогенеза при дозе 25 мг/кг/сут (в 8,2 и 4,1 раза больше МРДЧ 75 мг на мг/м2 основания).
Клинические исследования.
Большое депрессивное расстройство (БДР).
Эффективность пароксетина при лечении БДР была установлена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с БДР (в возрасте от 18 до 73 лет). В этих исследованиях было показано, что пароксетин статистически значимо более эффективен, чем плацебо при лечении БДР, по крайней мере при оценке по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI). Пароксетин был статистически значимо лучше, чем плацебо, в улучшении показателей оценки по HDRS, включая пункты «депрессивное настроение», «нарушение сна» и «тревога».
Долгосрочная эффективность пароксетина при лечении БДР у амбулаторных пациентов была продемонстрирована в рандомизированном исследовании с постепенной отменой. Пациенты, ответившие на пароксетин (общий балл HDRS <8) во время начальной 8-недельной открытой фазы лечения, затем были рандомизированы для продолжения приема пароксетина или плацебо на срок до 1 года. Пациенты, получавшие пароксетин, продемонстрировали статистически значимое снижение частоты рецидивов во время фазы отмены (15%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (39%).
Эффективность была одинаковой у пациентов мужского и женского пола.
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).
Эффективность пароксетина в лечении ОКР была продемонстрирована в двух 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых амбулаторных пациентов (Исследования 1 и 2). Пациенты имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-IIIR) со средними исходными оценками по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Yale-Brown Obsessive сompulsive Scale (YBOCS, обсессивно-компульсивная шкала Йеле-Брауна) в диапазоне от 23 до 26. В Исследовании 1 - исследовании диапазона доз, пациенты получали фиксированные ежедневные дозы пароксетина 20, 40 или 60 мг. Исследование 1 продемонстрировало, что ежедневные дозы пароксетина 40 и 60 мг эффективны при лечении ОКР. Пациенты, получавшие дозы пароксетина 40 и 60 мг, имели среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 6 и 7 баллов соответственно, что было статистически значимо выше, чем примерно 4-балльное снижение при приеме 20 мг и снижение на 3 балла у пациентов, получавших плацебо. Исследование 2 представляло собой исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 60 мг в день с кломипрамином в дозах от 25 до 250 мг в день или плацебо). В этом исследовании у пациентов, получавших пароксетин, наблюдалось среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 7 баллов, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение примерно на 4 балла у пациентов, получавших плацебо.
В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по пунктам общего улучшения по сGI в Исследовании 1.
Таблица 1.
Классификация результатов (%) по сGI для завершивших Исследование 1 пациентов с ОКР.
| Классификация исхода | Плацебо (n=74), % | Пароксетин 20 мг (n=75), % | Пароксетин 40 мг (n=66), % | Пароксетин 60 мг (n=66), % |
| Ухудшение | 14 | 7 | 7 | 3 |
| Без изменений | 44 | 35 | 22 | 19 |
| Минимальное улучшение | 24 | 33 | 29 | 34 |
| Значительное улучшение | 11 | 18 | 22 | 24 |
| Очень большое улучшение | 7 | 7 | 20 | 20 |
Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.
Долгосрочная эффективность пароксетина при лечения ОКР была установлена в долгосрочном расширенном Исследовании 1. Пациенты, которые ответили на пароксетин в течение 3-месячной двойной слепой фазы и 6-месячного расширенного открытого иссследования при приеме пароксетина от 20 до 60 мг в день, были рандомизированы в группу для получения пароксетина или в группу для получения плацебо в 6-месячной двойной слепой фазе профилактики рецидивов. Пациенты, рандомизированные в группу пароксетина, имели статистически значимо меньшую вероятность рецидива, чем пациенты, получавшие плацебо.
Паническое расстройство (ПР).
Эффективность пароксетина при лечении ПР была продемонстрирована в трех 10-12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых амбулаторных пациентов (Исследования 1, 2 и 3).
Пациенты имели ПР (DSM-IIIR) с агорафобией или без нее. В этих исследованиях было показано, что пароксетин был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, при лечении ПР по крайней мере по 2 из 3 показателей частоты панических атак и оценке тяжести заболевания по Шкале общего клинического впечатления.
Исследование 1 представляло собой 10-недельное исследование диапазона доз; пациенты получали фиксированные дозы пароксетина 10, 20 или 40 мг в день или плацебо. Статистически значимое отличие от плацебо наблюдалось только в группе пациентов, принимавших пароксетин 40 мг в день. В конечной точке у 76% пациентов, получавших пароксетин 40 мг в день, не было панических атак, по сравнению с 44% пациентов, получавших плацебо.
Исследование 2 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 10 до 60 мг в день и плацебо. В конечной точке у 51% пациентов, получавших пароксетин, не было панических атак, по сравнению с 32% пациентов, получавших плацебо.
Исследование 3 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 10 до 60 мг в день с плацебо у пациентов, одновременно получавших стандартизованную когнитивную поведенческую терапию. В конечной точке у 33% пациентов, получавших пароксетин, наблюдалось снижение панических атак до 0 или 1 по сравнению с 14% у пациентов, получавших плацебо.
В Исследованиях 2 и 3 средняя доза пароксетина для завершивших курс лечения в конечной точке составляла приблизительно 40 мг в день.
Долгосрочная эффективность пароксетина при ПР была продемонстрирована в расширенном Иследовании 1. Пациенты, которые ответили на пароксетин в течение 10-недельной двойной слепой фазы и в течение 3-месячной двойной слепой расширенной фазы, были рандомизированы либо для получения пароксетина в дозе 10, 20 или 40 мг в день, либо плацебо в трехмесячной двойной слепой фазе профилактики рецидивов. Пациенты, рандомизированные в группу пароксетина, имели статистически значимо меньшую вероятность рецидива, чем пациенты, получавшие плацебо.
Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.
Социальное тревожное расстройство (СТР).
Эффективность пароксетина в лечении СТР была продемонстрирована в трех 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1, 2 и 3) у взрослых амбулаторных пациентов с СТР (DSM-IV). В этих исследованиях эффективность пароксетина по сравнению с плацебо оценивалась на основе (1) доли респондеров, как определено по критерию улучшения шкалы сGI, равному 1 (выраженное улучшение) или 2 (значительное улучшение) и (2) изменения по сравнению с исходным уровнем по Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS, Шкала социальной тревожности Либовица).
Исследования 1 и 2 были исследованиями с гибким подбором дозы, в которых сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день и плацебо. Пароксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо как по критерию улучшения по шкале сGI, так и по шкале LSAS. В Исследовании 1 среди пациентов, завершивших лечение до 12 нед, 69% пациентов, получавших пароксетин, по сравнению с 29% пациентов, получавших плацебо, имели улучшение по шкале сGI. В исследовании 2 улучшение по шкале сGI было у 77 и 42% пациентов, получавших пароксетин и плацебо соответственно.
Исследование 3 - 12-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20, 40 или 60 мг в день с плацебо. Пароксетин в дозе 20 мг статистически значимо превосходил плацебо как по общему суммарному баллу по шкале LSAS, так и по критерию улучшения по шкале сGI; были тенденции к преимуществу над плацебо для пациентов групп, получавших дозы пароксетина 40 и 60 мг. В этом исследовании не было указаний на какую-либо дополнительную пользу при дозах выше 20 мг в день.
Анализ подгрупп в целом не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста, расы или пола.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР).
Эффективность пароксетина в лечении ГТР была продемонстрирована в двух 8-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов с ГТР (DSM-IV).
Исследование 1 представляло собой 8-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20 или 40 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что обе дозы пароксетина, 20 или 40 мг, статистически значимо превосходят плацебо по общему баллу по Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A, Шкала Гамильтона для оценки тревоги). В этом исследовании не было достаточных доказательств, чтобы предположить бóльшую пользу пароксетина в ежедневной дозе 40 мг по сравнению с ежедневной дозой 20 мг.
Исследование 2 - исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день и плацебо. Пароксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо по общему баллу по шкале HAM-А.
Третье исследование, исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо, не продемонстрировало статистически значимого превосходства пароксетина над плацебо по общему баллу по шкале HAM-A, являющемуся основным результатом.
Анализ подгрупп не показал различий в результатах лечения в зависимости от расы или пола. Пациентов пожилого возраста было недостаточно для проведения анализа подгрупп по возрасту.
В долгосрочном исследовании 566 пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для ГТР, которые ответили на лечение во время односторонней слепой 8-недельной фазы острой терапии пароксетином в дозах от 20 до 50 мг в день, были рандомизированы для продолжения приема пароксетина в той же дозе или плацебо до 24 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время односторонней слепой фазы определялся снижением на ≥2 балла по сравнению с исходным уровнем по шкале сGI-тяжесть заболевания до ≤3 балла. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как увеличение на ≥2 балла по сравнению с исходным уровнем по шкале сGI-тяжесть заболевания до ≥4 балла или отказ от лечения из-за недостаточной эффективности. У пациентов, продолжавших получать пароксетин, была статистически значимо меньшая частота рецидивов в течение последующих 24 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
Эффективность пароксетина в лечении ПТСР была продемонстрирована в двух 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для ПТСР. Средняя длительность симптомов ПТСР в 2 исследованиях вместе составила 13 лет (от 0,1 года до 57 лет). Процент пациентов с вторичными тревожными расстройствами БДР или не-ПТСР в двух объединенных исследованиях составил 41% (356 из 858 пациентов) и 40% (345 из 858 пациентов) соответственно. Результат исследования оценивали по (1) сlinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS-2) score (Шкала оценки ПТСР, управляемая врачом, часть 2 (CAPS-2) и (2) сlinical Global Impression-Global Improvement Scale (CGI-I, Шкала общего клинического впечатления-общего улучшения). сAPS-2 - это шкала, имеющая много пунктов, для оценки 3 аспектов ПТСР со следующими группами симптомов: повторное переживание симптомов/навязчивые мысли, избегание/беспомощность и гипервозбуждение. Двумя основными результатами для каждого испытания были: (1) изменение от исходного уровня до конечной точки по общему баллу сAPS-2 (17 пунктов) и (2) доля респондентов по шкале сGI-I, где респонденты были определены как пациенты, имеющие по шкале 1 балл (выраженное улучшение) или 2 (значительное улучшение).
Исследование 1 - 12-недельное исследование, в котором сравнивали фиксированные дозы пароксетина 20 или 40 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что дозы пароксетина 20 и 40 мг статистически значимо превосходят плацебо по изменению от исходного уровня общего балла по шкале сAPS-2 и по доле респондентов по шкале сGI-I. В этом исследовании не было достаточных доказательств, чтобы предположить бóльшую пользу суточной дозы 40 мг по сравнению с суточной дозой 20 мг.
Исследование 2 - 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо. Было продемонстрировано, что пароксетин значительно превосходит плацебо по изменению от исходного уровня общего балла по шкале сAPS-2 и по доле респондентов по шкале сGI-I.
Третье исследование, исследование с гибким подбором дозы, по сравнению пароксетина в дозах от 20 до 50 мг в день с плацебо, продемонстрировало, что пароксетин статистически значимо превосходит плацебо по изменению от исходного уровня по общему баллу шкалы сAPS-2, но не по доле респондентов по шкале сGI-I.
Большинство пациентов в этих испытаниях составляли женщины (68% женщин: 377 из 551 участников Исследования 1 и 66% женщин: 202 из 303 участников Исследования 2). Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от пола. Было недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше или неевропеоидной расы для проведения анализа подгрупп на основе возраста или расы соответственно.
Показания к применению
Большое депрессивное расстройство. обсессивно-компульсивное расстройство. паническое расстройство. социальное тревожное расстройство. генерализованное тревожное расстройство. посттравматическое стрессовое расстройство.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона) к пароксетину ( см «Побочные действия»).
Одновременное применение или в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО (включая линезолид и метилтиониния хлорид в/в) из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Прием тиоридазина из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).
Прием пимозида из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).
Одновременное применение или в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО (включая линезолид и метилтиониния хлорид в/в) из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Прием тиоридазина из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).
Прием пимозида из-за риска удлинения интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Категория действия на плод по FDA. D.
Эпидемиологические исследования показали, что младенцы, подвергшиеся экспозиции пароксетина в I триместре беременности, имеют повышенный риск развития врожденных пороков развития, особенно сердечно-сосудистых пороков. Если пароксетин применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время приема пароксетина, следует сообщить ей о потенциальной опасности для плода.
Клинические соображения.
За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант ( см «Меры предосторожности»). В пользу этого свидетельствуют следующие исследования.
- Исследование, основанное на данных Swedish national registry (Национальный реестр Швеции), показало, что младенцы, подвергавшиеся экспозиции пароксетина во время беременности (n=815), имели повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития (2% риск для младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина) по сравнению с популяцией всего реестра (риск 1%), отношение шансов (ОШ) 1,8 (95% ДИ: от 1,1 до 2,8). У младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, не наблюдалось увеличения риска общих врожденных пороков развития. Пороки развития сердца у младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, были в первую очередь дефектами межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и дефектами межпредсердной перегородки (ДМПП). Дефекты перегородки варьируют по степени тяжести от спонтанно разрешающихся до тех, которые требуют хирургического вмешательства.
- В отдельном ретроспективном когортном исследовании в США (данные United Healthcare) было оценено 5956 младенцев, матери которых получали антидепрессанты в течение I триместра беременности (n=815 для пароксетина). Это исследование показало тенденцию к увеличению риска сердечно-сосудистых пороков развития для пароксетина (риск 1,5%) по сравнению с другими антидепрессантами (риск 1%), ОШ 1,5 (95% ДИ: от 0,8 до 2,9). Из 12 новорожденных, подвергшихся экспозиции пароксетина с сердечно-сосудистыми пороками развития, у 9 были ДМЖП. Это исследование также предполагает повышенный риск общих серьезных врожденных пороков развития, включая сердечно-сосудистые дефекты, для пароксетина (риск 4%) по сравнению с другими (риск 2%) антидепрессантами (ОШ 1,8; 95% ДИ: от 1,2 до 2,8).
- Два крупных исследования случай-контроль с использованием отдельных баз данных, в каждой из которых содержится >9000 случаев врожденных дефектов и >4000 контрольных случаев, показали, что применение пароксетина женщинами в течение I триместра беременности было связано с 2-3-кратным увеличением риска обструкции выводного тракта правого желудочка. В одном исследовании ОШ составляло 2,5 (95% ДИ: от 1 до 6; 7 подвергшихся экспозиции младенцев), а в другом исследовании ОШ составляло 3,3 (95% ДИ: от 1,3 до 8,8; 6 подвергшихся экспозиции младенцев).
Другие исследования показали различные результаты относительно того, имелся ли повышенный риск общих, сердечно-сосудистых или специфических врожденных пороков развития. Метаанализ эпидемиологических данных за 16-летний период (с 1992 по 2008 гг.) применения пароксетина в I триместре беременности и врожденных пороков развития включал вышеупомянутые исследования в дополнение к другим (n=17 исследований, которые включали общие пороки развития и n=14 исследований, включающих сердечно-сосудистые пороки; n=20 различных исследований). Несмотря на некоторые ограничения, этот метаанализ показал повышенную частоту сердечно-сосудистых пороков развития (превалирующее ОШ 1,5; 95% ДИ: от 1,2 до 1,9) и общих пороков развития (превалирующее ОШ 1,2; 95% ДИ: от 1,1 до 1,4) при применении пароксетина в течение I триместра. В этом метаанализе было невозможно определить, в какой степени наблюдаемая распространенность сердечно-сосудистых пороков развития могла вносить вклад в общее количество пороков развития, а также невозможно было определить, могли ли какие-либо специфические типы сердечно-сосудистых пороков развития вносить вклад в наблюдаемую распространенность всех сердечно-сосудистых пороков развития.
За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант ( см «Меры предосторожности»). Для женщин, которые намереваются забеременеть или находятся в I триместре беременности, следует начинать прием пароксетина только после рассмотрения других доступных вариантов лечения ( см «Меры предосторожности»).
Лечение беременных женщин в III триместре. У новорожденных, подвергшихся экспозиции СИОЗС, включая пароксетин, или СИОЗСН, в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому ( см «Меры предосторожности»).
Экспозиция СИОЗС на поздних сроках беременности может вызывать повышенный риск персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). ПЛГН встречается в 1-2 случаев на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 377 женщин, чьи дети родились с ПЛГН, и 836 женщин, чьи дети родились здоровыми, риск развития ПЛГН был примерно в 6 раз выше для младенцев, подвергшихся экспозиции СИОЗС после 20-й нед беременности, по сравнению с младенцами, которые не подвергались экспозиции антидепрессантами во время беременности матери.
Имеются также постмаркетинговые сообщения о преждевременных родах у беременных женщин, подвергшихся экспозиции пароксетина или других СИОЗС.
При лечении беременной женщины пароксетином в III триместре врач должен тщательно учитывать как потенциальные риски, так и преимущества лечения. Было проведено проспективное продольное исследование у 201 женщины с большой депрессией в анамнезе, у которых в начале беременности была эутимия. У женщин, прекративших прием антидепрессанта во время беременности, была бóльшая вероятность рецидива большой депрессии, чем у женщин, продолжающих принимать антидепрессант.
Данные у животных.
Исследования репродукции были проведены при дозах до 50 мг/кг/сут у крыс и 6 мг/кг/сут у кроликов, применяемых во время органогенеза. Эти дозы примерно в 6 (для крыс) и менее чем в 2 (для кроликов) раза больше МРДЧ (75 мг) на мг/м2 основания.
Эти исследования не выявили каких-либо доказательств влияния на развитие. Однако у крыс наблюдалось увеличение смертности детенышей в течение первых 4 дней лактации, когда дозирование проводилось в течение последнего триместра беременности и продолжалось на протяжении всего периода лактации. Этот эффект наблюдался при дозе 1 мг/кг/сут, что превышает МРДЧ в мг/м2 основания. Доза, не влияющая на смертность детенышей крыс, не определена. Причина этих смертей неизвестна.
Грудное вскармливание.
Как и многие другие ЛС, пароксетин секретируется в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей из-за пароксетина, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема пароксетина, принимая во внимание важность его для матери.
Категория действия на плод по FDA. D.
Эпидемиологические исследования показали, что младенцы, подвергшиеся экспозиции пароксетина в I триместре беременности, имеют повышенный риск развития врожденных пороков развития, особенно сердечно-сосудистых пороков. Если пароксетин применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время приема пароксетина, следует сообщить ей о потенциальной опасности для плода.
Клинические соображения.
За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант ( см «Меры предосторожности»). В пользу этого свидетельствуют следующие исследования.
- Исследование, основанное на данных Swedish national registry (Национальный реестр Швеции), показало, что младенцы, подвергавшиеся экспозиции пароксетина во время беременности (n=815), имели повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития (2% риск для младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина) по сравнению с популяцией всего реестра (риск 1%), отношение шансов (ОШ) 1,8 (95% ДИ: от 1,1 до 2,8). У младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, не наблюдалось увеличения риска общих врожденных пороков развития. Пороки развития сердца у младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, были в первую очередь дефектами межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и дефектами межпредсердной перегородки (ДМПП). Дефекты перегородки варьируют по степени тяжести от спонтанно разрешающихся до тех, которые требуют хирургического вмешательства.
- В отдельном ретроспективном когортном исследовании в США (данные United Healthcare) было оценено 5956 младенцев, матери которых получали антидепрессанты в течение I триместра беременности (n=815 для пароксетина). Это исследование показало тенденцию к увеличению риска сердечно-сосудистых пороков развития для пароксетина (риск 1,5%) по сравнению с другими антидепрессантами (риск 1%), ОШ 1,5 (95% ДИ: от 0,8 до 2,9). Из 12 новорожденных, подвергшихся экспозиции пароксетина с сердечно-сосудистыми пороками развития, у 9 были ДМЖП. Это исследование также предполагает повышенный риск общих серьезных врожденных пороков развития, включая сердечно-сосудистые дефекты, для пароксетина (риск 4%) по сравнению с другими (риск 2%) антидепрессантами (ОШ 1,8; 95% ДИ: от 1,2 до 2,8).
- Два крупных исследования случай-контроль с использованием отдельных баз данных, в каждой из которых содержится >9000 случаев врожденных дефектов и >4000 контрольных случаев, показали, что применение пароксетина женщинами в течение I триместра беременности было связано с 2-3-кратным увеличением риска обструкции выводного тракта правого желудочка. В одном исследовании ОШ составляло 2,5 (95% ДИ: от 1 до 6; 7 подвергшихся экспозиции младенцев), а в другом исследовании ОШ составляло 3,3 (95% ДИ: от 1,3 до 8,8; 6 подвергшихся экспозиции младенцев).
Другие исследования показали различные результаты относительно того, имелся ли повышенный риск общих, сердечно-сосудистых или специфических врожденных пороков развития. Метаанализ эпидемиологических данных за 16-летний период (с 1992 по 2008 гг.) применения пароксетина в I триместре беременности и врожденных пороков развития включал вышеупомянутые исследования в дополнение к другим (n=17 исследований, которые включали общие пороки развития и n=14 исследований, включающих сердечно-сосудистые пороки; n=20 различных исследований). Несмотря на некоторые ограничения, этот метаанализ показал повышенную частоту сердечно-сосудистых пороков развития (превалирующее ОШ 1,5; 95% ДИ: от 1,2 до 1,9) и общих пороков развития (превалирующее ОШ 1,2; 95% ДИ: от 1,1 до 1,4) при применении пароксетина в течение I триместра. В этом метаанализе было невозможно определить, в какой степени наблюдаемая распространенность сердечно-сосудистых пороков развития могла вносить вклад в общее количество пороков развития, а также невозможно было определить, могли ли какие-либо специфические типы сердечно-сосудистых пороков развития вносить вклад в наблюдаемую распространенность всех сердечно-сосудистых пороков развития.
За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант ( см «Меры предосторожности»). Для женщин, которые намереваются забеременеть или находятся в I триместре беременности, следует начинать прием пароксетина только после рассмотрения других доступных вариантов лечения ( см «Меры предосторожности»).
Лечение беременных женщин в III триместре. У новорожденных, подвергшихся экспозиции СИОЗС, включая пароксетин, или СИОЗСН, в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому ( см «Меры предосторожности»).
Экспозиция СИОЗС на поздних сроках беременности может вызывать повышенный риск персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). ПЛГН встречается в 1-2 случаев на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 377 женщин, чьи дети родились с ПЛГН, и 836 женщин, чьи дети родились здоровыми, риск развития ПЛГН был примерно в 6 раз выше для младенцев, подвергшихся экспозиции СИОЗС после 20-й нед беременности, по сравнению с младенцами, которые не подвергались экспозиции антидепрессантами во время беременности матери.
Имеются также постмаркетинговые сообщения о преждевременных родах у беременных женщин, подвергшихся экспозиции пароксетина или других СИОЗС.
При лечении беременной женщины пароксетином в III триместре врач должен тщательно учитывать как потенциальные риски, так и преимущества лечения. Было проведено проспективное продольное исследование у 201 женщины с большой депрессией в анамнезе, у которых в начале беременности была эутимия. У женщин, прекративших прием антидепрессанта во время беременности, была бóльшая вероятность рецидива большой депрессии, чем у женщин, продолжающих принимать антидепрессант.
Данные у животных.
Исследования репродукции были проведены при дозах до 50 мг/кг/сут у крыс и 6 мг/кг/сут у кроликов, применяемых во время органогенеза. Эти дозы примерно в 6 (для крыс) и менее чем в 2 (для кроликов) раза больше МРДЧ (75 мг) на мг/м2 основания.
Эти исследования не выявили каких-либо доказательств влияния на развитие. Однако у крыс наблюдалось увеличение смертности детенышей в течение первых 4 дней лактации, когда дозирование проводилось в течение последнего триместра беременности и продолжалось на протяжении всего периода лактации. Этот эффект наблюдался при дозе 1 мг/кг/сут, что превышает МРДЧ в мг/м2 основания. Доза, не влияющая на смертность детенышей крыс, не определена. Причина этих смертей неизвестна.
Грудное вскармливание.
Как и многие другие ЛС, пароксетин секретируется в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей из-за пароксетина, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема пароксетина, принимая во внимание важность его для матери.
Побочные эффекты
Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах.
- Реакции гиперчувствительности к пароксетину ( см Противопоказания).
- Суицидальные мысли и поведение ( см «Меры предосторожности»).
- Серотониновый синдром ( см «Меры предосторожности»).
- Эмбриофетальная и неонатальная токсичность ( см «Меры предосторожности»).
- Повышение риска кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
- Активация мании/гипомании ( см «Меры предосторожности»).
- Синдром отмены ( см «Меры предосторожности»).
- Судороги ( см «Меры предосторожности»).
- Закрытоугольная глаукома ( см «Меры предосторожности»).
- Гипонатриемия ( см «Меры предосторожности»).
- Перелом костей ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Данные по безопасности пароксетина были получены при проведении следующих испытаний.
- 6-недельные клинические испытания у пациентов с БДР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ОКР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 60 мг 1 раз в день.
- 10-12 недельные клинические испытания упациентов с ПР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 60 мг 1 раз в день.
- 2-недельные клинические испытания у пациентов с СТР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
- 8-недельные клинические испытания у пациентов с ГТР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 50 мг 1 раз в день.
- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ПТСР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
Побочные реакции, приведшие к прекращению приема.
Двадцать процентов (1199/6145) пациентов. получавших пароксетин в клинических испытаниях при БДР. и 16,1% (84/522). 11,8% (64/542). 9,4% (44/469). 10,7% (79/735) и 11,7% (79/676) пациентов. получавших пароксетин в клинических испытаниях при СТР. ОКР. ПР. ГТР и ПТСР соответственно. прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частые побочные реакции (≥1%). ассоциированные с прекращением лечения ( те побочные реакции. которые вели к прекращению приема и наблюдались с частотой примерно в два раза или больше при приеме пароксетина по сравнению с плацебо). представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Побочные реакции. указанные как ведущие к прекращению приема (≥1% пациентов. получавших пароксетин. и превышающие плацебо) в испытаниях при БДР. ОКР. ПР. САД. ГТР и ПТСР.
Если цифры не приведены, частота побочных реакций у пациентов, получавших пароксетин, была не >1% или не превышала ≥2 раза частоту встречаемости в группе плацебо.
1 Процент с поправкой на пол.
Наиболее частые побочные реакции.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением пароксетина (частота 5% или выше и как минимум в два раза превышает плацебо), были следующие.
БДР: астения. повышенная потливость. тошнота. снижение аппетита. сонливость. головокружение. инсомния. тремор. нервозность. нарушение эякуляции и другие расстройства со стороны половых органов у мужчин.
ОКР: тошнота. сухость во рту. снижение аппетита. запор. головокружение. сонливость. тремор. повышенная потливость. импотенция и нарушение эякуляции.
ПР: астения. повышенная потливость. снижение аппетита. снижение либидо. тремор. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
СТР: повышенная потливость. тошнота. сухость во рту. запор. снижение аппетита. сонливость. тремор. снижение либидо. зевота. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
ГТР: астения. инфекция. запор. снижение аппетита. сухость во рту. тошнота. снижение либидо. сонливость. тремор. повышенная потливость и нарушение эякуляции.
ПТСР: астения. повышенная потливость. тошнота. сухость во рту. диарея. снижение аппетита. сонливость. снижение либидо. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
Побочные реакции у пациентов с БДР.
В таблице 3 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 1% и более и чаще, чем при приеме плацебо, в клинических испытаниях у пациентов с БДР, получавших пароксетин.
Таблица 3.
Побочные реакции (≥1% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 6-недельных клинических испытаниях БДР.
1 Включает в основном ком в горле и ощущение стеснения в горле.
2 Процент с поправкой на пол.
3 В основном задержка эякуляции.
4 Включает аноргазмию, проблемы с эрекцией, задержку эякуляции/оргазма и сексуальную дисфункцию, импотенцию.
5 Включает в себя в основном затруднения с мочеиспусканием и задержку мочи.
6 Включает в основном аноргазмию и трудности с достижением оргазма/оргазмом.
Побочные реакции у пациентов с ОКР, ПР и СТР.
В таблице 4 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% и более в клинических испытаниях у пациентов с ОКР, ПР и СТР.
Таблица 4.
Побочные реакции (≥2% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 10-12 недельных клинических испытаниях при лечении ОКР, ПР и СТР.
1 Процент с поправкой на пол.
Побочные реакции у пациентов с ГТР и ПТСР.
В таблице 5 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% и более в клинических испытаниях у пациентов с ГТР и ПТСР.
Таблица 5.
Побочные реакции (≥2% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 8-12 недельных клинических испытаниях при ГТР и ПТСР.
1 Процент с поправкой на пол.
Дозозависимые побочные реакции.
БДР. При сравнении частоты побочных реакций в исследовании с фиксированными дозами пароксетина 10, 20, 30 и 40 мг 1 раз в сутки с плацебо при лечении БДР выявлена зависимость побочных реакций от дозы, как показано в Таблице 6.
Таблица 6.
Побочные реакции (≥5% пациентов, получавших пароксетин, и ≥2 раза больше плацебо) в исследовании сравнения доз при лечении БДР.
ОКР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20, 40 и 60 мг при лечении ОКР, не было четкой связи между побочными реакциями и дозой пароксетина, назначенной пациентам.
ПР. В исследовании с фиксированной дозой. в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 10. 20 и 40 мг при лечении ПР. было показано. что следующие побочные реакции зависят от дозы: астения. сухость во рту. тревога. снижение либидо. тремор и нарушение эякуляции.
СТР. В исследовании с фиксированной дозой. в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20. 40 и 60 мг при лечении СТР. для большинства побочных реакций не было четкой связи между нежелательными реакциями и дозой пароксетина. назначенной пациентам.
ГТР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20 и 40 мг при лечении ГТР, следующие побочные реакции были дозозависимыми: астения, запор и нарушение эякуляции.
ПТСР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20 и 40 мг при лечении ПТСР, следующие побочные реакции были дозозависимыми: импотенция и нарушение эякуляции.
Мужская и женская сексуальная дисфункция.
Несмотря на изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения, часто возникающих как проявления психического расстройства, они также могут быть следствием лечения СИОЗС.
Однако надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятных событий. связанных с сексуальным желанием. активностью и удовлетворением. получить трудно. отчасти потому. что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, могут недооценивать их фактическую частоту.
Процент пациентов мужского и женского пола с БДР. OКР. ПР. СТР. ГТР и ПТСР. сообщивших о симптомах сексуальной дисфункции. представлен в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные реакции. связанные с сексуальной дисфункцией у пациентов. лечившихся пароксетином. в клинических испытаниях при БДР. ОКР. ПР. СТР. ГТР и ПТСР.
Лечение пароксетином было ассоциировано с несколькими случаями приапизма. В тех случаях с известным исходом пациенты выздоровели без последствий.
Галлюцинации.
В объединенных клинических испытаниях пароксетина галлюцинации наблюдались у 0,2% пациентов, получавших пароксетин, по сравнению с 0,1% пациентов, получавших плацебо.
Менее частые побочные реакции.
Следующие побочные реакции наблюдались во время клинических исследований пароксетина и не включены в описание в другом месте.
Побочные реакции классифицированы по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: часто - это те побочные реакции. которые возникают в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов. нечасто - это те побочные реакции. которые возникают у 1/100 до 1/1000 пациентов. редко - побочные реакции возникают у менее чем 1/1000 пациентов.
Со стороны организма в целом. Нечасто - аллергическая реакция. озноб. отек лица. недомогание. боль в шее. редко - адренергический синдром. целлюлит. монилиаз. ригидность шеи. тазовая боль. перитонит. сепсис. язва.
Со стороны ССС. Часто - гипертензия. тахикардия. нечасто - брадикардия. гематома. гипотензия. мигрень. постуральная гипотензия. обморок. редко - стенокардия. узловая тахикардия. фибрилляция предсердий. блокада ножки пучка Гиса. церебральная ишемия. нарушение мозгового кровообращения. застойная сердечная недостаточность. блокада сердца. низкий сердечный выброс. инфаркт миокарда. ишемия миокарда. бледность. флебит. легочная эмболия. наджелудочковая экстрасистолия. тромбофлебит. тромбоз. варикозное расширение вен. сосудистая головная боль. желудочковая экстрасистолия.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - бруксизм. колит. дисфагия. отрыжка. гастрит. гастроэнтерит. гингивит. глоссит. повышение слюноотделения. аномальные функциональные пробы печени. ректальное кровотечение. язвенный стоматит. редко - афтозный стоматит. диарея с кровью. булимия. кардиоспазм. холелитиаз. дуоденит. энтерит. эзофагит. чрезмерное уплотнение стула. недержание кала. кровоточивость десен. гематемезис. гепатит. илеит. кишечная непроходимость. кишечная обструкция. желтуха. мелена. язвы во рту. пептическая язва. увеличение слюнных желез. сиаладенит. язва желудка. стоматит. изменение цвета языка. отек языка. кариес.
Со стороны эндокринной системы. Редко - сахарный диабет, зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия. лейкопения. лимфаденопатия. пурпура. редко - аномальные эритроциты. базофилия. увеличение времени кровотечения. эозинофилия. гипохромная анемия. железодефицитная анемия. лейкоцитоз. лимфедема. аномальные лимфоциты. лимфоцитоз. микроцитарная анемия. моноцитоз. нормоцитарная анемия. тромбоцитемия. тромбоцитопения.
Со стороны метаболизма и питания. Часто - повышение массы тела. нечасто - отек. периферический отек. увеличение АСТ. увеличение АЛТ. жажда. снижение массы тела. редко - повышение ЩФ. билирубинемия. повышение азота мочевины крови. повышение КФК. обезвоживание. повышение гамма-глобулинов. подагра. гиперкальциемия. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперкалиемия. гиперфосфатемия. гипокальциемия. гипогликемия. гипокалиемия. гипонатриемия. кетоз. повышение ЛДГ. повышение небелкового азота.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Часто - артралгия. нечасто - артрит. артроз. редко - бурсит. миозит. остеопороз. генерализованный спазм. тендовагинит. тетания.
Со стороны нервной системы. Часто - эмоциональная лабильность. вертиго. нечасто - нарушение мышления. злоупотребление алкоголем. атаксия. дистония. дискинезия. эйфория. враждебность. гипертензия. гипестезия. гипокинезия. нарушение координации движений. отсутствие эмоций. повышение либидо. маниакальная реакция. невроз. паралич. параноидальная реакция. редко - ненормальная походка. акинезия. антисоциальная реакция. афазия. хореоатетоз. циркуморальная парестезия. судороги. делирий. бред. диплопия. лекарственная зависимость. дизартрия. экстрапирамидный синдром. фасцикуляции. grand malе судороги. гипералгезия. истерия. маниакально-депрессивная реакция. менингит. миелит. невралгия. нейропатия. нистагм. периферический неврит. психотическая депрессия. психоз. снижение рефлексов. повышение рефлексов. ступор. кривошея. тризм. абстинентный синдром.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто - астма. бронхит. одышка. носовые кровотечения. гипервентиляция. пневмония. респираторная инфекция. редко - эмфизема легких. кровохарканье. икота. фиброз легких. отек легких. увеличение мокроты. стридор. изменение голоса.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - зуд. нечасто - угри. алопеция. контактный дерматит. сухость кожи. экхимоз. экзема. простой герпес. фоточувствительность. крапивница. редко - ангионевротический отек. узловатая эритема. многоформная эритема. эксфолиативный дерматит. грибковый дерматит. фурункулез. опоясывающий герпес. гирсутизм. макулопапулезная сыпь. себорея. изменение цвета кожи. гипертрофия кожи. язва кожи. снижение потоотделения. пузырно-пузырчатая сыпь.
Со стороны органов чувств. Часто - шум в ушах. нечасто - нарушение аккомодации. конъюнктивит. боль в ушах. боль в глазах. кератоконъюнктивит. мидриаз. отит. редко - амблиопия. анизокория. блефарит. катаракта. отек конъюнктивы. язва роговицы. глухота. экзофтальм. кровоизлияние в глаз. глаукома. гиперакузия. куриная слепота. наружный отит. паросмия. светобоязнь. птоз. кровоизлияние в сетчатку. потеря вкуса. дефект поля зрения.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - аменорея. боль в молочной железе. цистит. дизурия. гематурия. меноррагия. никтурия. полиурия. пиурия. недержание мочи. задержка мочи. позывы к мочеиспусканию. вагинит. редко - выкидыш. атрофия молочной железы. увеличение молочной железы. заболевание эндометрия. эпидидимит. лактация у женщин. фиброзно-кистозное заболевание молочной железы. камни в почках. боль в почках. лейкорея. мастит. метроррагия. нефрит. олигурия. сальпингит. уретрит. мочевые цилиндры. спазм матки. уролиты. вагинальное кровотечение. вагинальный монилиаз.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования пароксетина в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Острый панкреатит. повышение функциональных проб печени (наиболее тяжелые случаи были летальными вследствие некроза печени. и значительное повышение трансаминаз было ассоциировано с тяжелой дисфункцией печени). Синдром Гийена-Барре. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. синдром неадекватной секреции АДГ. пролактинемия и галакторея. экстрапирамидные симптомы. которые включали акатизию. брадикинезию. ригидность по типу «зубчатого колеса». окулогирный криз. которые были ассоциированы с одновременным применением пимозида. эпилептический статус. острая почечная недостаточность. легочная гипертензия. аллергический альвеолит. анафилаксия. эклампсия. ларингоспазм. неврит зрительного нерва. порфирия. синдром беспокойных ног. фибрилляция желудочков. желудочковая тахикардия (включая torsade de pointes). гемолитическая анемия. события. связанные с нарушением кроветворения (включая апластическую анемию. панцитопению. аплазию костного мозга и агранулоцитоз). васкулиты (такие как пурпура Шенлейна-Геноха) и преждевременные роды у беременных. Было сообщение о случае тяжелой гипотензии при добавлении пароксетина к хронической терапии метопрололом.
- Реакции гиперчувствительности к пароксетину ( см Противопоказания).
- Суицидальные мысли и поведение ( см «Меры предосторожности»).
- Серотониновый синдром ( см «Меры предосторожности»).
- Эмбриофетальная и неонатальная токсичность ( см «Меры предосторожности»).
- Повышение риска кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
- Активация мании/гипомании ( см «Меры предосторожности»).
- Синдром отмены ( см «Меры предосторожности»).
- Судороги ( см «Меры предосторожности»).
- Закрытоугольная глаукома ( см «Меры предосторожности»).
- Гипонатриемия ( см «Меры предосторожности»).
- Перелом костей ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Данные по безопасности пароксетина были получены при проведении следующих испытаний.
- 6-недельные клинические испытания у пациентов с БДР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ОКР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 60 мг 1 раз в день.
- 10-12 недельные клинические испытания упациентов с ПР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 60 мг 1 раз в день.
- 2-недельные клинические испытания у пациентов с СТР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
- 8-недельные клинические испытания у пациентов с ГТР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 50 мг 1 раз в день.
- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ПТСР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.
Побочные реакции, приведшие к прекращению приема.
Двадцать процентов (1199/6145) пациентов. получавших пароксетин в клинических испытаниях при БДР. и 16,1% (84/522). 11,8% (64/542). 9,4% (44/469). 10,7% (79/735) и 11,7% (79/676) пациентов. получавших пароксетин в клинических испытаниях при СТР. ОКР. ПР. ГТР и ПТСР соответственно. прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частые побочные реакции (≥1%). ассоциированные с прекращением лечения ( те побочные реакции. которые вели к прекращению приема и наблюдались с частотой примерно в два раза или больше при приеме пароксетина по сравнению с плацебо). представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Побочные реакции. указанные как ведущие к прекращению приема (≥1% пациентов. получавших пароксетин. и превышающие плацебо) в испытаниях при БДР. ОКР. ПР. САД. ГТР и ПТСР.
| БДР | ОКР | ПР | САД | ГТР | ПТСР | |||||||
| Пароксетин, % | Плацебо, % | Пароксетин, % | Плацебо, % | Пароксетин, % | Плацебо, % | Пароксетин, % | Плацебо, % | Пароксетин, % | Плацебо, % | Пароксетин, % | Плацебо, % | |
| Со стороны ЦНС | ||||||||||||
| Сонливость | 2,3 | 0,7 | − | 1,9 | 0,3 | 3,4 | 0,3 | 2 | 0,2 | 2,8 | 0,6 | |
| Инсомния | − | − | 1,7 | 0 | 1,3 | 0,3 | 3,1 | 0 | − | − | ||
| Ажитация | 1,1 | 0,5 | − | − | − | |||||||
| Тремор | 1,1 | 0,3 | − | 1,7 | 0 | 1 | 0,2 | |||||
| Тревога | − | − | − | 1,1 | 0 | − | − | |||||
| Головокружение | − | − | 1,5 | 0 | 1,9 | 0 | 1 | 0,2 | − | − | ||
| Со стороны ЖКТ | ||||||||||||
| Запор | − | 1,1 | 0 | − | − | |||||||
| Тошнота | 3,2 | 1,1 | 1,9 | 0 | 3,2 | 1,2 | 4 | 0,3 | 2 | 0,2 | 2,2 | 0,6 |
| Диарея | 1 | 0,3 | − | |||||||||
| Сухость во рту | 1 | 0,3 | − | − | − | |||||||
| Рвота | 1 | 0,3 | − | 1 | 0 | − | − | |||||
| Метеоризм | 1 | 0,3 | − | − | ||||||||
| Другие | ||||||||||||
| Астения | 1,6 | 0,4 | 1,9 | 0,4 | 2,5 | 0,6 | 1,8 | 0,2 | 1,6 | 0,2 | ||
| Нарушение эякуляции1 | 1,6 | 0 | 2,1 | 0 | 4,9 | 0,6 | 2,5 | 0,5 | − | − | ||
| Повышенная потливость | 1 | 0,3 | − | 1,1 | 0 | 1,1 | 0,2 | − | − | |||
| Импотенция1 | − | 1,5 | 0 | − | − | |||||||
| Снижение либидо | 1 | 0 | − | − | ||||||||
Если цифры не приведены, частота побочных реакций у пациентов, получавших пароксетин, была не >1% или не превышала ≥2 раза частоту встречаемости в группе плацебо.
1 Процент с поправкой на пол.
Наиболее частые побочные реакции.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением пароксетина (частота 5% или выше и как минимум в два раза превышает плацебо), были следующие.
БДР: астения. повышенная потливость. тошнота. снижение аппетита. сонливость. головокружение. инсомния. тремор. нервозность. нарушение эякуляции и другие расстройства со стороны половых органов у мужчин.
ОКР: тошнота. сухость во рту. снижение аппетита. запор. головокружение. сонливость. тремор. повышенная потливость. импотенция и нарушение эякуляции.
ПР: астения. повышенная потливость. снижение аппетита. снижение либидо. тремор. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
СТР: повышенная потливость. тошнота. сухость во рту. запор. снижение аппетита. сонливость. тремор. снижение либидо. зевота. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
ГТР: астения. инфекция. запор. снижение аппетита. сухость во рту. тошнота. снижение либидо. сонливость. тремор. повышенная потливость и нарушение эякуляции.
ПТСР: астения. повышенная потливость. тошнота. сухость во рту. диарея. снижение аппетита. сонливость. снижение либидо. нарушение эякуляции. расстройства со стороны половых органов у женщин и импотенция.
Побочные реакции у пациентов с БДР.
В таблице 3 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 1% и более и чаще, чем при приеме плацебо, в клинических испытаниях у пациентов с БДР, получавших пароксетин.
Таблица 3.
Побочные реакции (≥1% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 6-недельных клинических испытаниях БДР.
| Система организма/неблагоприятная реакция | Пароксетин (n=421), % | Плацебо (n=421), % |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 18 | 17 |
| Астения | 15 | 6 |
| Со стороны ССС | ||
| Пальпитация | 3 | 1 |
| Вазодилатация | 3 | 1 |
| Дерматологические | ||
| Повышенная потливость | 11 | 2 |
| Сыпь | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 26 | 9 |
| Сухость во рту | 18 | 12 |
| Запор | 14 | 9 |
| Диарея | 12 | 8 |
| Снижение аппетита | 6 | 2 |
| Метеоризм | 4 | 2 |
| Заболевания ротоглотки1 | 2 | 0 |
| Диспепсия | 2 | 1 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Миопатия | 2 | 1 |
| Миалгия | 2 | 1 |
| Миастения | 1 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 23 | 9 |
| Головокружение | 13 | 6 |
| Инсомния | 13 | 6 |
| Тремор | 8 | 2 |
| Нервозность | 5 | 3 |
| Тревога | 5 | 3 |
| Парестезия | 4 | 2 |
| Снижение либидо | 3 | 0 |
| Одурманенное состояние | 2 | 1 |
| Спутанность сознания | 1 | 0 |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Зевота | 4 | 0 |
| Со стороны органов чувств | ||
| Нечеткость зрения | 4 | 1 |
| Извращение вкуса | 2 | 0 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Нарушение эякуляции2. 3 | 13 | 0 |
| Другие заболевания мужских половых органов2, 4 | 10 | 0 |
| Частое мочеиспускание | 3 | 1 |
| Расстройство мочеиспускания5 | 3 | 0 |
| Заболевания женских половых органов2, 6 | 2 | 0 |
1 Включает в основном ком в горле и ощущение стеснения в горле.
2 Процент с поправкой на пол.
3 В основном задержка эякуляции.
4 Включает аноргазмию, проблемы с эрекцией, задержку эякуляции/оргазма и сексуальную дисфункцию, импотенцию.
5 Включает в себя в основном затруднения с мочеиспусканием и задержку мочи.
6 Включает в основном аноргазмию и трудности с достижением оргазма/оргазмом.
Побочные реакции у пациентов с ОКР, ПР и СТР.
В таблице 4 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% и более в клинических испытаниях у пациентов с ОКР, ПР и СТР.
Таблица 4.
Побочные реакции (≥2% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 10-12 недельных клинических испытаниях при лечении ОКР, ПР и СТР.
| Система организма/предпочтительный термин | ОКР | ПР | СТР | |||
| Пароксетин (n=542), % | Плацебо (n=265), % | Пароксетин (n=469), % | Плацебо (n=324), % | Пароксетин (n=425), % | Плацебо (n=339), % | |
| Со стороны организма в целом | ||||||
| Астения | 22 | 14 | 14 | 5 | 22 | 14 |
| Боль в животе | 4 | 3 | − | − | ||
| Боль в груди | 3 | 2 | ||||
| Боль в спине | 3 | 2 | ||||
| Озноб | 2 | 1 | 2 | 1 | − | − |
| Травма | − | − | − | − | 3 | 1 |
| Со стороны ССС | ||||||
| Вазодилатация | 4 | 1 | − | − | − | − |
| Пальпитация | 2 | 0 | − | − | − | − |
| Дерматологические | ||||||
| Повышенная потливость | 9 | 3 | 14 | 6 | 9 | 2 |
| Сыпь | 3 | 2 | − | − | − | − |
| Со стороны ЖКТ | ||||||
| Тошнота | 23 | 10 | 23 | 17 | 25 | 7 |
| Сухость во рту | 18 | 9 | 18 | 11 | 9 | 3 |
| Запор | 16 | 6 | 8 | 5 | 5 | 2 |
| Диарея | 10 | 10 | 12 | 7 | 9 | 6 |
| Снижение аппетита | 9 | 3 | 7 | 3 | 8 | 2 |
| Диспепсия | − | − | 4 | 2 | ||
| Метеоризм | − | − | 4 | 2 | ||
| Повышение аппетита | 4 | 3 | 2 | 1 | ||
| Рвота | − | − | 3 | 2 | ||
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||||||
| Миалгия | − | − | − | − | 4 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||||
| Инсомния | 24 | 13 | 18 | 10 | 21 | 16 |
| Сонливость | 24 | 7 | 19 | 11 | 22 | 5 |
| Головокружение | 12 | 6 | 14 | 10 | 11 | 7 |
| Тремор | 11 | 1 | 9 | 1 | 9 | 1 |
| Нервозность | 9 | 8 | − | − | 8 | 7 |
| Снижение либидо | 7 | 4 | 9 | 1 | 12 | 1 |
| Ажитация | − | − | 5 | 4 | 3 | 1 |
| Тревога | − | − | 5 | 4 | 5 | 4 |
| Аномальные сновидения | 4 | 1 | − | − | − | − |
| Нарушение концентрации внимания | 3 | 2 | − | − | 4 | 1 |
| Деперсонализация | 3 | 0 | − | − | − | − |
| Миоклонус | 3 | 0 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| Амнезия | 2 | 1 | ||||
| Со стороны респираторной системы | ||||||
| Ринит | 3 | 0 | ||||
| Фарингит | − | − | − | − | 4 | 2 |
| Зевота | 5 | 1 | ||||
| Со стороны органов чувств | ||||||
| Нарушение зрения | 4 | 2 | − | − | 4 | 1 |
| Извращение вкуса | 2 | 0 | ||||
| Со стороны мочеполовой системы | ||||||
| Нарушение эякуляции1 | 23 | 1 | 21 | 1 | 28 | 1 |
| Дисменорея | − | − | − | − | 5 | 4 |
| Заболевания женских половых органов1 | 3 | 0 | 9 | 1 | 9 | 1 |
| Импотенция1 | 8 | 1 | 5 | 0 | 5 | 1 |
| Частое мочеиспускание | 3 | 1 | 2 | 0 | − | − |
| Расстройство мочеиспускания | 3 | 0 | − | − | − | − |
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 1 | 2 | 1 | − | − |
1 Процент с поправкой на пол.
Побочные реакции у пациентов с ГТР и ПТСР.
В таблице 5 представлены побочные реакции, которые возникали с частотой 2% и более в клинических испытаниях у пациентов с ГТР и ПТСР.
Таблица 5.
Побочные реакции (≥2% пациентов, получавших пароксетин, и больше, чем плацебо) в 8-12 недельных клинических испытаниях при ГТР и ПТСР.
| Система организма/предпочтительный термин | ГТР | ПТСР | ||
| Пароксетин (n=735), % | Плацебо (n=529), % | Пароксетин (n=676), % | Плацебо (n=504), % | |
| Со стороны организма в целом | ||||
| Астения | 14 | 6 | 12 | 4 |
| Головная боль | 17 | 4 | − | − |
| Инфекция | 6 | 3 | 5 | 4 |
| Боль в животе | 4 | 3 | ||
| Травма | 6 | 5 | ||
| Со стороны ССС | ||||
| Вазодилатация | 3 | 1 | 2 | 1 |
| Дерматологические | ||||
| Повышенное потоотделение | 6 | 2 | 5 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Тошнота | 20 | 5 | 19 | 8 |
| Сухость во рту | 11 | 5 | 10 | 5 |
| Запор | 10 | 2 | 5 | 3 |
| Диарея | 9 | 7 | 11 | 5 |
| Снижение аппетита | 5 | 1 | 6 | 3 |
| Рвота | 3 | 2 | 3 | 2 |
| Диспепсия | − | − | 5 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Инсомния | 11 | 8 | 12 | 11 |
| Сонливость | 15 | 5 | 16 | 5 |
| Головокружение | 6 | 5 | 6 | 5 |
| Тремор | 5 | 1 | 4 | 1 |
| Нервозность | 4 | 3 | − | − |
| Снижение либидо | 9 | 2 | 5 | 2 |
| Аномальные сновидения | 3 | |||
| Со стороны респираторной системы | ||||
| Респираторные заболевания | 7 | 5 | − | − |
| Синусит | 4 | 3 | − | − |
| Зевота | 4 | − | 2 | <1 |
| Со стороны органов чувств | ||||
| Нарушение зрения | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||||
| Нарушение эякуляции1 | 25 | 2 | 13 | 2 |
| Заболевания женских половых органов1 | 4 | 1 | 5 | 1 |
| Импотенция1 | 4 | 3 | 9 | 1 |
1 Процент с поправкой на пол.
Дозозависимые побочные реакции.
БДР. При сравнении частоты побочных реакций в исследовании с фиксированными дозами пароксетина 10, 20, 30 и 40 мг 1 раз в сутки с плацебо при лечении БДР выявлена зависимость побочных реакций от дозы, как показано в Таблице 6.
Таблица 6.
Побочные реакции (≥5% пациентов, получавших пароксетин, и ≥2 раза больше плацебо) в исследовании сравнения доз при лечении БДР.
| Система организма/предпочтительный термин | Плацебо (n=51), % | Пароксетин | |||
| 10 мг (n=102), % | 20 мг (n=104), % | 30 мг (n=101), % | 40 мг (n=102), % | ||
| Со стороны организма в целом | |||||
| Астения | 0 | 2,9 | 10,6 | 13,9 | 12,7 |
| Дерматологические | |||||
| Повышенное потоотделение | 2 | 1 | 6,7 | 8,9 | 11,8 |
| Со стороны ЖКТ | |||||
| Запор | 5,9 | 4,9 | 7,7 | 9,9 | 12,7 |
| Снижение аппетита | 2 | 2 | 5,8 | 4 | 4,9 |
| Диарея | 7,8 | 9,8 | 19,2 | 7,9 | 14,7 |
| Сухость во рту | 2 | 10,8 | 18,3 | 15,8 | 20,6 |
| Тошнота | 13,7 | 14,7 | 26,9 | 34,7 | 36,3 |
| Со стороны нервной системы | |||||
| Тревога | 0 | 2 | 5,8 | 5,9 | 5,9 |
| Головокружение | 3,9 | 6,9 | 6,7 | 8,9 | 12,7 |
| Нервозность | 0 | 5,9 | 5,8 | 4 | 2,9 |
| Парестезия | 0 | 2,9 | 1 | 5 | 5,9 |
| Сонливость | 7,8 | 12,7 | 18,3 | 20,8 | 21,6 |
| Тремор | 0 | 0 | 7,7 | 7,9 | 14,7 |
| Со стороны органов чувств | |||||
| Нечеткость зрения | 2 | 2,9 | 2,9 | 2 | 7,8 |
| Со стороны мочеполовой системы | |||||
| Нарушение эякуляции | 0 | 5,8 | 6,5 | 10,6 | 13 |
| Импотенция | 0 | 1,9 | 4,3 | 6,4 | 1,9 |
| Заболевания мужских половых органов | 0 | 3,8 | 8,7 | 6,4 | 3,7 |
ОКР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20, 40 и 60 мг при лечении ОКР, не было четкой связи между побочными реакциями и дозой пароксетина, назначенной пациентам.
ПР. В исследовании с фиксированной дозой. в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 10. 20 и 40 мг при лечении ПР. было показано. что следующие побочные реакции зависят от дозы: астения. сухость во рту. тревога. снижение либидо. тремор и нарушение эякуляции.
СТР. В исследовании с фиксированной дозой. в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20. 40 и 60 мг при лечении СТР. для большинства побочных реакций не было четкой связи между нежелательными реакциями и дозой пароксетина. назначенной пациентам.
ГТР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20 и 40 мг при лечении ГТР, следующие побочные реакции были дозозависимыми: астения, запор и нарушение эякуляции.
ПТСР. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивали плацебо и пароксетин в дозах 20 и 40 мг при лечении ПТСР, следующие побочные реакции были дозозависимыми: импотенция и нарушение эякуляции.
Мужская и женская сексуальная дисфункция.
Несмотря на изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения, часто возникающих как проявления психического расстройства, они также могут быть следствием лечения СИОЗС.
Однако надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятных событий. связанных с сексуальным желанием. активностью и удовлетворением. получить трудно. отчасти потому. что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, могут недооценивать их фактическую частоту.
Процент пациентов мужского и женского пола с БДР. OКР. ПР. СТР. ГТР и ПТСР. сообщивших о симптомах сексуальной дисфункции. представлен в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные реакции. связанные с сексуальной дисфункцией у пациентов. лечившихся пароксетином. в клинических испытаниях при БДР. ОКР. ПР. СТР. ГТР и ПТСР.
| Пароксетин | Плацебо | |
| n (мужчины) | 1446, % | 1042, % |
| Снижение либидо | 6-15 | 0-5 |
| Нарушение эякуляции | 13-28 | 0-2 |
| Импотенция | 2-9 | 0-3 |
| n (женщины) | 1822, % | 1340, % |
| Снижение либидо | 0-9 | 0-2 |
| Нарушение оргазма | 2-9 | 0-1 |
Лечение пароксетином было ассоциировано с несколькими случаями приапизма. В тех случаях с известным исходом пациенты выздоровели без последствий.
Галлюцинации.
В объединенных клинических испытаниях пароксетина галлюцинации наблюдались у 0,2% пациентов, получавших пароксетин, по сравнению с 0,1% пациентов, получавших плацебо.
Менее частые побочные реакции.
Следующие побочные реакции наблюдались во время клинических исследований пароксетина и не включены в описание в другом месте.
Побочные реакции классифицированы по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: часто - это те побочные реакции. которые возникают в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов. нечасто - это те побочные реакции. которые возникают у 1/100 до 1/1000 пациентов. редко - побочные реакции возникают у менее чем 1/1000 пациентов.
Со стороны организма в целом. Нечасто - аллергическая реакция. озноб. отек лица. недомогание. боль в шее. редко - адренергический синдром. целлюлит. монилиаз. ригидность шеи. тазовая боль. перитонит. сепсис. язва.
Со стороны ССС. Часто - гипертензия. тахикардия. нечасто - брадикардия. гематома. гипотензия. мигрень. постуральная гипотензия. обморок. редко - стенокардия. узловая тахикардия. фибрилляция предсердий. блокада ножки пучка Гиса. церебральная ишемия. нарушение мозгового кровообращения. застойная сердечная недостаточность. блокада сердца. низкий сердечный выброс. инфаркт миокарда. ишемия миокарда. бледность. флебит. легочная эмболия. наджелудочковая экстрасистолия. тромбофлебит. тромбоз. варикозное расширение вен. сосудистая головная боль. желудочковая экстрасистолия.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - бруксизм. колит. дисфагия. отрыжка. гастрит. гастроэнтерит. гингивит. глоссит. повышение слюноотделения. аномальные функциональные пробы печени. ректальное кровотечение. язвенный стоматит. редко - афтозный стоматит. диарея с кровью. булимия. кардиоспазм. холелитиаз. дуоденит. энтерит. эзофагит. чрезмерное уплотнение стула. недержание кала. кровоточивость десен. гематемезис. гепатит. илеит. кишечная непроходимость. кишечная обструкция. желтуха. мелена. язвы во рту. пептическая язва. увеличение слюнных желез. сиаладенит. язва желудка. стоматит. изменение цвета языка. отек языка. кариес.
Со стороны эндокринной системы. Редко - сахарный диабет, зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия. лейкопения. лимфаденопатия. пурпура. редко - аномальные эритроциты. базофилия. увеличение времени кровотечения. эозинофилия. гипохромная анемия. железодефицитная анемия. лейкоцитоз. лимфедема. аномальные лимфоциты. лимфоцитоз. микроцитарная анемия. моноцитоз. нормоцитарная анемия. тромбоцитемия. тромбоцитопения.
Со стороны метаболизма и питания. Часто - повышение массы тела. нечасто - отек. периферический отек. увеличение АСТ. увеличение АЛТ. жажда. снижение массы тела. редко - повышение ЩФ. билирубинемия. повышение азота мочевины крови. повышение КФК. обезвоживание. повышение гамма-глобулинов. подагра. гиперкальциемия. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперкалиемия. гиперфосфатемия. гипокальциемия. гипогликемия. гипокалиемия. гипонатриемия. кетоз. повышение ЛДГ. повышение небелкового азота.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Часто - артралгия. нечасто - артрит. артроз. редко - бурсит. миозит. остеопороз. генерализованный спазм. тендовагинит. тетания.
Со стороны нервной системы. Часто - эмоциональная лабильность. вертиго. нечасто - нарушение мышления. злоупотребление алкоголем. атаксия. дистония. дискинезия. эйфория. враждебность. гипертензия. гипестезия. гипокинезия. нарушение координации движений. отсутствие эмоций. повышение либидо. маниакальная реакция. невроз. паралич. параноидальная реакция. редко - ненормальная походка. акинезия. антисоциальная реакция. афазия. хореоатетоз. циркуморальная парестезия. судороги. делирий. бред. диплопия. лекарственная зависимость. дизартрия. экстрапирамидный синдром. фасцикуляции. grand malе судороги. гипералгезия. истерия. маниакально-депрессивная реакция. менингит. миелит. невралгия. нейропатия. нистагм. периферический неврит. психотическая депрессия. психоз. снижение рефлексов. повышение рефлексов. ступор. кривошея. тризм. абстинентный синдром.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто - астма. бронхит. одышка. носовые кровотечения. гипервентиляция. пневмония. респираторная инфекция. редко - эмфизема легких. кровохарканье. икота. фиброз легких. отек легких. увеличение мокроты. стридор. изменение голоса.
Со стороны кожи и ее придатков. Часто - зуд. нечасто - угри. алопеция. контактный дерматит. сухость кожи. экхимоз. экзема. простой герпес. фоточувствительность. крапивница. редко - ангионевротический отек. узловатая эритема. многоформная эритема. эксфолиативный дерматит. грибковый дерматит. фурункулез. опоясывающий герпес. гирсутизм. макулопапулезная сыпь. себорея. изменение цвета кожи. гипертрофия кожи. язва кожи. снижение потоотделения. пузырно-пузырчатая сыпь.
Со стороны органов чувств. Часто - шум в ушах. нечасто - нарушение аккомодации. конъюнктивит. боль в ушах. боль в глазах. кератоконъюнктивит. мидриаз. отит. редко - амблиопия. анизокория. блефарит. катаракта. отек конъюнктивы. язва роговицы. глухота. экзофтальм. кровоизлияние в глаз. глаукома. гиперакузия. куриная слепота. наружный отит. паросмия. светобоязнь. птоз. кровоизлияние в сетчатку. потеря вкуса. дефект поля зрения.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - аменорея. боль в молочной железе. цистит. дизурия. гематурия. меноррагия. никтурия. полиурия. пиурия. недержание мочи. задержка мочи. позывы к мочеиспусканию. вагинит. редко - выкидыш. атрофия молочной железы. увеличение молочной железы. заболевание эндометрия. эпидидимит. лактация у женщин. фиброзно-кистозное заболевание молочной железы. камни в почках. боль в почках. лейкорея. мастит. метроррагия. нефрит. олигурия. сальпингит. уретрит. мочевые цилиндры. спазм матки. уролиты. вагинальное кровотечение. вагинальный монилиаз.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования пароксетина в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Острый панкреатит. повышение функциональных проб печени (наиболее тяжелые случаи были летальными вследствие некроза печени. и значительное повышение трансаминаз было ассоциировано с тяжелой дисфункцией печени). Синдром Гийена-Барре. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. синдром неадекватной секреции АДГ. пролактинемия и галакторея. экстрапирамидные симптомы. которые включали акатизию. брадикинезию. ригидность по типу «зубчатого колеса». окулогирный криз. которые были ассоциированы с одновременным применением пимозида. эпилептический статус. острая почечная недостаточность. легочная гипертензия. аллергический альвеолит. анафилаксия. эклампсия. ларингоспазм. неврит зрительного нерва. порфирия. синдром беспокойных ног. фибрилляция желудочков. желудочковая тахикардия (включая torsade de pointes). гемолитическая анемия. события. связанные с нарушением кроветворения (включая апластическую анемию. панцитопению. аплазию костного мозга и агранулоцитоз). васкулиты (такие как пурпура Шенлейна-Геноха) и преждевременные роды у беременных. Было сообщение о случае тяжелой гипотензии при добавлении пароксетина к хронической терапии метопрололом.
Взаимодействие
В таблице 8 представлено клинически значимое взаимодействие с пароксетином.
Таблица 8.
Клинически значимое взаимодействие с пароксетином.
Теофиллин. Сообщалось о повышенных уровнях теофиллина, связанных с лечением пароксетином. Хотя это взаимодействие официально не изучали, рекомендуется контролировать уровни теофиллина при сочетанном применении этих ЛС.
ЛС, метаболизируемые изоферментом сYP3A4.
Исследование взаимодействия in vivo >in vivo, включая сочетанное применение в равновесном состоянии пароксетина и терфенадина, субстрата сYP3A4, не выявило влияния пароксетина на фармакокинетику терфенадина. Кроме того, исследования in vitro >in vitro показали, что кетоконазол, сильный ингибитор активности сYP3A4, как минимум в 100 раз более эффективен, чем пароксетин, в качестве ингибитора метаболизма нескольких субстратов этого фермента, включая терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам и циклоспорин. Не ожидается, что ингибирование пароксетином активности сYP3A4 будет иметь клиническое значение.
Таблица 8.
Клинически значимое взаимодействие с пароксетином.
| Ингибиторы МАО | |
| Клиническое воздействие | При сочетанном применении СИОЗС, включая пароксетин, и ингибиторов МАО повышается риск развития серотонинового синдрома. |
| Вмешательство | Пароксетин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы MAO, включая такие как линезолид или метилтиониния хлорид в/в ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»). |
| Примеры | Селегилин, транилципромин, изокарбоксазид, фенелзин, линезолид, метилтиониния хлорид. |
| Пимозид и тиоридазин | |
| Клиническое воздействие | Повышение концентраций в плазме пимозида и тиоридазина, ЛС с узким терапевтическим индексом, может увеличивать риск удлинения интервала QTс и развития желудочковых аритмий. |
| Вмешательство | Пароксетин противопоказан пациентам, принимающим пимозид или тиоридазин ( см «Противопоказания»). |
| Другие серотонинергические ЛС | |
| Клиническое воздействие | Сочетанное применение серотонинергических ЛС с пароксетином увеличивает риск развития серотонинового синдрома. |
| Вмешательство | Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет обнаружения признаков и симптомов серотонинового синдрома, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Если возникает серотониновый синдром, следует рассмотреть возможность прекращения приема пароксетина и/или сопутствующих серотонинергических ЛС ( см «Меры предосторожности»). |
| Примеры | Другие СИОЗС, СИОЗСН, триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, зверобой. |
| ЛС, влияющие на гемостаз (антитромбоцитарные ЛС и антикоагулянты) | |
| Клиническое воздействие | Одновременное применение антитромбоцитарных ЛС или антикоагулянтов с пароксетином может потенцировать риск кровотечения. |
| Вмешательство | Необходимо информировать пациентов о повышенном риске кровотечения, связанном с сопутствующим применением пароксетина и антитромбоцитарных ЛС и антикоагулянтов. У пациентов, принимающих варфарин, требуется тщательный мониторинг МНО ( см «Меры предосторожности»). |
| Примеры | Ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин. |
| ЛС с высоким связыванием с белками плазмы | |
| Клиническое воздействие | Пароксетин прочно связывается с белками плазмы. Сочетанное применение пароксетина с другим ЛС, которое сильно связывается с белками плазмы, может увеличить свободную концентрацию в плазме пароксетина или другого прочно связывающегося ЛС. |
| Вмешательство | Рекомендуется мониторинг побочных реакций и снижение дозы пароксетина или других ЛС, связанных с белками, если это оправдано. |
| Примеры | Варфарин. |
| ЛС, метаболизируемые изоферментом сYP2D6 | |
| Клиническое воздействие | Пароксетин - ингибитор сYP2D6. При сочетанном приеме пароксетина с субстратом сYP2D6 может увеличиться экспозиция субстрата сYP2D6. |
| Вмешательство | Если необходимо, следует уменьшить дозу субстрата сYP2D6 при сочетанном применении пароксетина. И наоборот, при прекращении приема пароксетина может потребоваться увеличение дозы субстрата сYP2D6. |
| Примеры | Пропафенон, флекаинид, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин, венлафаксин, рисперидон. |
| Тамоксифен | |
| Клиническое воздействие | Сочетанное применение тамоксифена с пароксетином может привести к снижению концентрации активного метаболита (эндоксифена) в плазме крови и снижению эффективности тамоксифена. |
| Вмешательство | Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативного антидепрессанта с небольшим ингибированием сYP2D6 или без него ( см «Меры предосторожности»). |
| Фосампренавир/ритонавир | |
| Клиническое воздействие | Одновременное применение фосампренавира/ритонавира с пароксетином значительно снижает уровни пароксетина в плазме. |
| Вмешательство | При любой корректировке дозы следует руководствоваться клиническим эффектом (переносимость и эффективность). |
Теофиллин. Сообщалось о повышенных уровнях теофиллина, связанных с лечением пароксетином. Хотя это взаимодействие официально не изучали, рекомендуется контролировать уровни теофиллина при сочетанном применении этих ЛС.
ЛС, метаболизируемые изоферментом сYP3A4.
Исследование взаимодействия in vivo >in vivo, включая сочетанное применение в равновесном состоянии пароксетина и терфенадина, субстрата сYP3A4, не выявило влияния пароксетина на фармакокинетику терфенадина. Кроме того, исследования in vitro >in vitro показали, что кетоконазол, сильный ингибитор активности сYP3A4, как минимум в 100 раз более эффективен, чем пароксетин, в качестве ингибитора метаболизма нескольких субстратов этого фермента, включая терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам и циклоспорин. Не ожидается, что ингибирование пароксетином активности сYP3A4 будет иметь клиническое значение.
Передозировка
С момента появления пароксетина в США спонтанные случаи преднамеренной или случайной передозировки во время лечения пароксетином были зарегистрированы во всем мире. Они включают передозировку только пароксетина и в сочетании с другими веществами. Имеются сообщения о фатальных случаях, связанных, по-видимому, только с пароксетином.
Симптомы. Часто сообщаемые побочные реакции. ассоциированные с передозировкой пароксетина. включают сонливость. кому. тошноту. тремор. тахикардию. спутанность сознания. рвоту и головокружение. Другие значительные признаки и симптомы. наблюдаемые при передозировке пароксетина (отдельно или с другими веществами). включают мидриаз. судороги (включая эпилептический статус). желудочковые аритмии (включая torsade de pointes). гипертензию. агрессивные реакции. обморок. гипотензию. ступор. брадикардию. дистонию. рабдомиолиз. симптомы дисфункции печени (включая печеночную недостаточность. некроз печени. желтуху. гепатит и стеатоз печени). серотониновый синдром. маниакальные реакции. миоклонус. острую почечную недостаточность и задержку мочи.
Лечение. Специфические антидоты для пароксетина неизвестны.
Симптомы. Часто сообщаемые побочные реакции. ассоциированные с передозировкой пароксетина. включают сонливость. кому. тошноту. тремор. тахикардию. спутанность сознания. рвоту и головокружение. Другие значительные признаки и симптомы. наблюдаемые при передозировке пароксетина (отдельно или с другими веществами). включают мидриаз. судороги (включая эпилептический статус). желудочковые аритмии (включая torsade de pointes). гипертензию. агрессивные реакции. обморок. гипотензию. ступор. брадикардию. дистонию. рабдомиолиз. симптомы дисфункции печени (включая печеночную недостаточность. некроз печени. желтуху. гепатит и стеатоз печени). серотониновый синдром. маниакальные реакции. миоклонус. острую почечную недостаточность и задержку мочи.
Лечение. Специфические антидоты для пароксетина неизвестны.
Способ применения и дозы
Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально, в зависимости от показаний, течения заболевания, эффективности терапии, переносимости. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии, обычно начальная доза - 10-20 мг/сут, максимальная - 50-60 мг/сут. У пациентов с неадекватным ответом дозу увеличивают на 10 мг/сут с интервалом не менее 1 нед, в зависимости от переносимости.
У пожилых пациентов, пациентов с тяжелой почечной и тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза - 10 мг/сут, максимальная - 40 мг/сут.
При прекращении лечения дозу пароксетина по возможности следует снижать постепенно, не прекращать прием резко.
У пожилых пациентов, пациентов с тяжелой почечной и тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза - 10 мг/сут, максимальная - 40 мг/сут.
При прекращении лечения дозу пароксетина по возможности следует снижать постепенно, не прекращать прием резко.
Меры предосторожности применения
Суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей.
В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и антидепрессанты других классов), в которых участвовали примерно 77000 взрослых пациентов и 4500 педиатрических пациентов, частота суицидальных мыслей и поведения у пациентов в возрасте 24 лет и младше, принимавших антидепрессанты, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Риск развития суицидальных мыслей и поведения у пациентов при применении разных ЛС значительно варьировал, но был выявлен повышенный риск у молодых пациентов для большинства изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития у пациентов суицидальных мыслей и поведения при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Разница в количестве случаев развития суицидальных мыслей и поведения при применении ЛС и плацебо на 1000 пролеченных пациентов представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Разница рисков в количестве пациентов с суицидальными мыслями и поведением в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях антидепрессантов у педиатрических и взрослых пациентов.
Пароксетин не одобрен для применения у педиатрических пациентов.
Неизвестно, распространяется ли риск развития суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых людей при более длительной терапии, то есть более четырех месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых испытаний поддерживающей терапии у взрослых с БДР того, что антидепрессанты отсрочивают рецидив депрессии и что депрессия сама по себе является фактором риска развития суицидальных мыслей и поведения.
Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих антидепрессанты, при любых показаниях, на предмет клинического ухудшения и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в течение первых нескольких месяцев лекарственной терапии и во время изменения дозы. Следует посоветовать членам семьи или лицам, ухаживающим за пациентами, следить за изменениями в поведении и предупреждать врача. Рекомендуется рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема пароксетина, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или у которых возникают суицидальные мысли или поведение.
Серотониновый синдром.
СИОЗС, включая пароксетин, могут вызвать развитие серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния. Риск увеличивается при одновременном приеме других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также с ЛС, нарушающими метаболизм серотонина, например, ингибиторы MAO ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»). Серотониновый синдром также может возникать, когда эти ЛС используются отдельно.
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).
Одновременное применение пароксетина с ингибиторами MAO противопоказано. Кроме того, не следует применять пароксетин у пациентов, применяющих такие ингибиторы МАО, как линезолид или метилтиониния хлорид для в/в введения. Нет сообщений о применении метилтиониния хлорида другими путями (такими как пероральные таблетки или местная тканевая инъекция) или в более низких дозах. Если необходимо начать лечение ингибитором МАО, например, таким как линезолид или в/в введение метилтиониния хлорида пациенту, принимающему пароксетин, следует прекратить прием пароксетина перед началом лечения ингибитором MAO ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих пароксетин, на предмет появления серотонинового синдрома. Следует немедленно прекратить лечение пароксетином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС при появлении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение. Если одновременный прием пароксетина с другими серотонинергическими ЛС клинически оправдан, необходимо сообщить пациентам о повышенном риске серотонинового синдрома и следить за симптомами.
Взаимодействие, ведущее к удлинению интервала QT.
В результате ингибирования пароксетином изофермента сYP2D6 могут повышаться уровни тиоридазина и пимозида в плазме крови. Поскольку тиоридазин и пимозид по отдельности вызывают удлинение интервала QTc и повышают риск серьезных желудочковых аритмий, применение пароксетина противопоказано в сочетании с тиоридазином и пимозидом ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Эмбриофетальная и неонатальная токсичность.
Пароксетин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Эпидемиологические исследования показали, что младенцы, подвергшиеся экспозиции пароксетина в I триместре беременности, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития. Экспозиция пароксетина на поздних сроках беременности может привести к повышенному риску ПЛГН и/или неонатальным осложнениям, требующим длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд.
Если пароксетин применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема пароксетина, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Повышение риска кровотечения.
ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, включая пароксетин, увеличивают риск кровотечений. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВС, других антитромбоцитарных ЛС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Отчеты о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортное исследование) продемонстрировали связь между применением ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Случаи кровотечений, связанных с ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, варьировали от экхимоза, гематомы, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.
Необходимо сообщить пациентам о повышенном риске кровотечения, связанном с одновременным применением пароксетина и антитромбоцитарных ЛС или антикоагулянтов. Для пациентов, принимающих варфарин, необходим тщательный мониторинг МНО.
Активация мании или гипомании.
У пациентов с биполярным расстройством лечение депрессивного эпизода пароксетином или другим антидепрессантом может спровоцировать смешанный/маниакальный эпизод. Во время контролируемых клинических испытаний пароксетина гипомания или мания наблюдались примерно у 1% пациентов с униполярным течением заболевания, получавших пароксетин, по сравнению с 1,1% в группе активного контроля и 0,3% пациентов, получавших плацебо. Перед началом лечения пароксетином необходимо проводить скрининг пациентов на наличие в личном или семейном анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании.
Синдром отмены.
Побочные реакции после отмены серотонинергических антидепрессантов, особенно после резкого прекращения приема, включают тошноту, повышенное потоотделение, дисфорию, раздражительность, ажитацию, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия, такая как ощущение электрического тока), тремор, тревогу, спутанность сознания, головную боль, летаргию, эмоциональную лабильность, инсомнию, гипоманию, шум в ушах и судороги. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема.
Во время клинических испытаний у пациентов с ГТР и ПТСР перед прекращением лечения применялось постепенное снижение ежедневной дозы на 10 мг/сут с недельными интервалами с последующим приемом 20 мг/сут в течение 1 нед.
Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникавших с частотой 2% или более при приеме пароксетина и по крайней мере в два раза чаще, чем при приеме плацебо: необычные сновидения, парестезия и головокружение. Сообщалось о нежелательных реакциях после прекращения лечения пароксетином у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность пароксетина у педиатрических пациентов не установлены.
Судороги.
Пароксетин в виде таблеток и пероральной суспензии систематически не оценивали у пациентов с судорожными расстройствами. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из клинических исследований. Во время клинических исследований судороги возникали у 0,1% пациентов, получавших пароксетин. Пароксетин следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным расстройством. Необходимо прекратить прием пароксетина у любого пациента, у которого развиваются судороги.
Закрытоугольная глаукома.
Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая пароксетин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии. Сообщалось о случаях закрытоугольной глаукомы, связанной с применением пароксетина. Следует избегать применения антидепрессантов, включая пароксетин, у пациентов с нелеченными анатомически узкими углами передних камер глаз.
Гипонатриемия.
Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗС, включая пароксетин. Сообщалось о случаях содержания натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, проблемы с концентрацией внимания, нарушение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падению. Признаки и симптомы, ассоциированные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть. Во многих случаях возникающая гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. У пациентов с симптоматической гипонатриемией необходимо прекратить прием пароксетина и назначить соответствующее лечение. Пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с недостаточным ОЦК могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии при приеме СИОЗС.
Снижение эффективности тамоксифена.
Некоторые исследования показали, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива/смертности от рака груди, может уменьшаться при сопутствующем приеме пароксетина в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента сYP2D6 и более низких уровней тамоксифена в крови ( см «Взаимодействие»). В одном исследовании предполагается, что риск может возрасти с увеличением продолжительности совместного приема. Однако другие исследования не смогли продемонстрировать такой риск. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака груди следует рассмотреть возможность применения альтернативного антидепрессанта, который не оказывает ингибирующего действия на сYP2D или оказывает его в небольшой степени.
Перелом костей.
В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития перелома костей при экспозиции некоторых антидепрессантов, включая СИОЗС, была выявлена связь лечения антидепрессантами и переломов. Существует несколько возможных причин этого наблюдения, и неизвестно, в какой степени риск перелома напрямую связан с лечением СИОЗС.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность пароксетина у педиатрических пациентов не установлены. Эффективность не была продемонстрирована в трех плацебо-контролируемых исследованиях с участием 752 педиатрических пациентов с БДР, получавших пароксетин.
Антидепрессанты увеличивают риск суицидальных мыслей и поведения у педиатрических пациентов. Снижение аппетита и массы тела наблюдаось в связи с применением СИОЗС.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях, проведенных у педиатрических пациентов, следующие побочные реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% педиатрических пациентов, получавших пароксетин, с частотой как минимум вдвое выше, чем у педиатрических пациентов, получавших плацебо: эмоциональная лабильность (включая причинение вреда самому себе, суицидальные мысли, попытки самоубийства, плач и колебания настроения), враждебность, снижение аппетита, тремор, повышенная потливость, гиперкинезия и ажитация.
Побочные реакции после прекращения лечения пароксетином в педиатрических клинических испытаниях, включавших режим постепенной фазы, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов и с частотой как минимум вдвое больше, чем при приеме плацебо, были следующими: эмоциональная лабильность (включая суицидальные мысли, попытку самоубийства, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.
Применение в гериатрии.
В премаркетинговых клинических испытаниях пароксетина 17% пациентов, получавших пароксетин (приблизительно 700) были 65 лет и старше. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса у пожилых людей, им рекомендуется более низкая начальная доза; однако общих различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось.
Прием СИОЗС, включая пароксетин, был ассоциирован со случаями клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут подвергаться большему риску развития этой неблагоприятной реакции.
Почечная и печеночная недостаточность.
Повышение концентрации пароксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Начальная доза пароксетина должна быть уменьшена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и антидепрессанты других классов), в которых участвовали примерно 77000 взрослых пациентов и 4500 педиатрических пациентов, частота суицидальных мыслей и поведения у пациентов в возрасте 24 лет и младше, принимавших антидепрессанты, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Риск развития суицидальных мыслей и поведения у пациентов при применении разных ЛС значительно варьировал, но был выявлен повышенный риск у молодых пациентов для большинства изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития у пациентов суицидальных мыслей и поведения при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Разница в количестве случаев развития суицидальных мыслей и поведения при применении ЛС и плацебо на 1000 пролеченных пациентов представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Разница рисков в количестве пациентов с суицидальными мыслями и поведением в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях антидепрессантов у педиатрических и взрослых пациентов.
| Возрастной диапазон | Разница в количестве пациентов с суицидальными мыслями и поведением на 1000 пролеченных пациентов при применении ЛС и плацебо |
| Повышение по сравнению с плацебо | |
| <18 лет | 14 дополнительных случаев |
| 18-24 года | 5 дополнительных случаев |
| Снижение по сравнению с плацебо | |
| 25-64 года | На 1 случай меньше |
| ≥65 лет | На 6 случаев меньше |
Пароксетин не одобрен для применения у педиатрических пациентов.
Неизвестно, распространяется ли риск развития суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых людей при более длительной терапии, то есть более четырех месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых испытаний поддерживающей терапии у взрослых с БДР того, что антидепрессанты отсрочивают рецидив депрессии и что депрессия сама по себе является фактором риска развития суицидальных мыслей и поведения.
Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих антидепрессанты, при любых показаниях, на предмет клинического ухудшения и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в течение первых нескольких месяцев лекарственной терапии и во время изменения дозы. Следует посоветовать членам семьи или лицам, ухаживающим за пациентами, следить за изменениями в поведении и предупреждать врача. Рекомендуется рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема пароксетина, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или у которых возникают суицидальные мысли или поведение.
Серотониновый синдром.
СИОЗС, включая пароксетин, могут вызвать развитие серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния. Риск увеличивается при одновременном приеме других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также с ЛС, нарушающими метаболизм серотонина, например, ингибиторы MAO ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»). Серотониновый синдром также может возникать, когда эти ЛС используются отдельно.
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).
Одновременное применение пароксетина с ингибиторами MAO противопоказано. Кроме того, не следует применять пароксетин у пациентов, применяющих такие ингибиторы МАО, как линезолид или метилтиониния хлорид для в/в введения. Нет сообщений о применении метилтиониния хлорида другими путями (такими как пероральные таблетки или местная тканевая инъекция) или в более низких дозах. Если необходимо начать лечение ингибитором МАО, например, таким как линезолид или в/в введение метилтиониния хлорида пациенту, принимающему пароксетин, следует прекратить прием пароксетина перед началом лечения ингибитором MAO ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих пароксетин, на предмет появления серотонинового синдрома. Следует немедленно прекратить лечение пароксетином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС при появлении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение. Если одновременный прием пароксетина с другими серотонинергическими ЛС клинически оправдан, необходимо сообщить пациентам о повышенном риске серотонинового синдрома и следить за симптомами.
Взаимодействие, ведущее к удлинению интервала QT.
В результате ингибирования пароксетином изофермента сYP2D6 могут повышаться уровни тиоридазина и пимозида в плазме крови. Поскольку тиоридазин и пимозид по отдельности вызывают удлинение интервала QTc и повышают риск серьезных желудочковых аритмий, применение пароксетина противопоказано в сочетании с тиоридазином и пимозидом ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Эмбриофетальная и неонатальная токсичность.
Пароксетин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Эпидемиологические исследования показали, что младенцы, подвергшиеся экспозиции пароксетина в I триместре беременности, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития. Экспозиция пароксетина на поздних сроках беременности может привести к повышенному риску ПЛГН и/или неонатальным осложнениям, требующим длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд.
Если пароксетин применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема пароксетина, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Повышение риска кровотечения.
ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, включая пароксетин, увеличивают риск кровотечений. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВС, других антитромбоцитарных ЛС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Отчеты о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортное исследование) продемонстрировали связь между применением ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Случаи кровотечений, связанных с ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, варьировали от экхимоза, гематомы, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.
Необходимо сообщить пациентам о повышенном риске кровотечения, связанном с одновременным применением пароксетина и антитромбоцитарных ЛС или антикоагулянтов. Для пациентов, принимающих варфарин, необходим тщательный мониторинг МНО.
Активация мании или гипомании.
У пациентов с биполярным расстройством лечение депрессивного эпизода пароксетином или другим антидепрессантом может спровоцировать смешанный/маниакальный эпизод. Во время контролируемых клинических испытаний пароксетина гипомания или мания наблюдались примерно у 1% пациентов с униполярным течением заболевания, получавших пароксетин, по сравнению с 1,1% в группе активного контроля и 0,3% пациентов, получавших плацебо. Перед началом лечения пароксетином необходимо проводить скрининг пациентов на наличие в личном или семейном анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании.
Синдром отмены.
Побочные реакции после отмены серотонинергических антидепрессантов, особенно после резкого прекращения приема, включают тошноту, повышенное потоотделение, дисфорию, раздражительность, ажитацию, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия, такая как ощущение электрического тока), тремор, тревогу, спутанность сознания, головную боль, летаргию, эмоциональную лабильность, инсомнию, гипоманию, шум в ушах и судороги. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема.
Во время клинических испытаний у пациентов с ГТР и ПТСР перед прекращением лечения применялось постепенное снижение ежедневной дозы на 10 мг/сут с недельными интервалами с последующим приемом 20 мг/сут в течение 1 нед.
Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникавших с частотой 2% или более при приеме пароксетина и по крайней мере в два раза чаще, чем при приеме плацебо: необычные сновидения, парестезия и головокружение. Сообщалось о нежелательных реакциях после прекращения лечения пароксетином у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность пароксетина у педиатрических пациентов не установлены.
Судороги.
Пароксетин в виде таблеток и пероральной суспензии систематически не оценивали у пациентов с судорожными расстройствами. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из клинических исследований. Во время клинических исследований судороги возникали у 0,1% пациентов, получавших пароксетин. Пароксетин следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным расстройством. Необходимо прекратить прием пароксетина у любого пациента, у которого развиваются судороги.
Закрытоугольная глаукома.
Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая пароксетин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии. Сообщалось о случаях закрытоугольной глаукомы, связанной с применением пароксетина. Следует избегать применения антидепрессантов, включая пароксетин, у пациентов с нелеченными анатомически узкими углами передних камер глаз.
Гипонатриемия.
Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗС, включая пароксетин. Сообщалось о случаях содержания натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, проблемы с концентрацией внимания, нарушение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падению. Признаки и симптомы, ассоциированные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть. Во многих случаях возникающая гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. У пациентов с симптоматической гипонатриемией необходимо прекратить прием пароксетина и назначить соответствующее лечение. Пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с недостаточным ОЦК могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии при приеме СИОЗС.
Снижение эффективности тамоксифена.
Некоторые исследования показали, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива/смертности от рака груди, может уменьшаться при сопутствующем приеме пароксетина в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента сYP2D6 и более низких уровней тамоксифена в крови ( см «Взаимодействие»). В одном исследовании предполагается, что риск может возрасти с увеличением продолжительности совместного приема. Однако другие исследования не смогли продемонстрировать такой риск. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака груди следует рассмотреть возможность применения альтернативного антидепрессанта, который не оказывает ингибирующего действия на сYP2D или оказывает его в небольшой степени.
Перелом костей.
В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития перелома костей при экспозиции некоторых антидепрессантов, включая СИОЗС, была выявлена связь лечения антидепрессантами и переломов. Существует несколько возможных причин этого наблюдения, и неизвестно, в какой степени риск перелома напрямую связан с лечением СИОЗС.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность пароксетина у педиатрических пациентов не установлены. Эффективность не была продемонстрирована в трех плацебо-контролируемых исследованиях с участием 752 педиатрических пациентов с БДР, получавших пароксетин.
Антидепрессанты увеличивают риск суицидальных мыслей и поведения у педиатрических пациентов. Снижение аппетита и массы тела наблюдаось в связи с применением СИОЗС.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях, проведенных у педиатрических пациентов, следующие побочные реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% педиатрических пациентов, получавших пароксетин, с частотой как минимум вдвое выше, чем у педиатрических пациентов, получавших плацебо: эмоциональная лабильность (включая причинение вреда самому себе, суицидальные мысли, попытки самоубийства, плач и колебания настроения), враждебность, снижение аппетита, тремор, повышенная потливость, гиперкинезия и ажитация.
Побочные реакции после прекращения лечения пароксетином в педиатрических клинических испытаниях, включавших режим постепенной фазы, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов и с частотой как минимум вдвое больше, чем при приеме плацебо, были следующими: эмоциональная лабильность (включая суицидальные мысли, попытку самоубийства, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.
Применение в гериатрии.
В премаркетинговых клинических испытаниях пароксетина 17% пациентов, получавших пароксетин (приблизительно 700) были 65 лет и старше. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса у пожилых людей, им рекомендуется более низкая начальная доза; однако общих различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось.
Прием СИОЗС, включая пароксетин, был ассоциирован со случаями клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут подвергаться большему риску развития этой неблагоприятной реакции.
Почечная и печеночная недостаточность.
Повышение концентрации пароксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Начальная доза пароксетина должна быть уменьшена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Список литературы
Fda.gov., 2021.
Аналоги по действию
- 83% Сертралин
- 73% Миансерин
- 62% Темазепам
- 55% Тразодон
- Показать все
Входит в состав
- 258-280₽ Пароксетин-СЗ (Северная звезда НАО )
- 151-492₽ Пароксетин (2 фирмы)
- 313-330₽ Плизил Н
- 357-371₽ Адепресс
- 399₽ Плизил
- 394-885₽ Рексетин
- 333-1208₽ Паксил (5 фирм)
- — Актапароксетин
- — Апо-Пароксетин (2 фирмы)
- — Пароксетина гидрохлорид гемигидрат (2 фирмы)
- — Сирестилл
- — Стилиден (2 фирмы)