ICD-10 codes
Introduction
Кодирование по Международной статистическойклассификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D82.3,D82.8,D84.8,D89.8.
Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (не реже 1 раза в 3 года).
Возрастная категория: Взрослые , Дети.
Год окончания действия: NaN.
ID: 544.
Разработчик клинической рекомендации.
• Национальное общество детских гематологов, онкологов.
Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (не реже 1 раза в 3 года).
Возрастная категория: Взрослые , Дети.
Год окончания действия: NaN.
ID: 544.
Разработчик клинической рекомендации.
• Национальное общество детских гематологов, онкологов.
List of abbreviations
ВЗК - воспалительное заболевание кишечника.
ГЛГ - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота.
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.
ЛДГ - лактатдегидрогеназы.
НК-натуральные киллеры.
НКТ - натуральные киллерные Т-клетки.
ПИД - Первичный иммунодефицит.
ПЦР - полимеразной цепной реакции.
ТГСК - трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.
УЗИ - Ультразвуковое исследование.
РчГ-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный.
ФМН - фульминантный мононуклеоз.
ХЛП - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром.
ЦМВ - цитомегаловирус.
ЭБВ - Вирус Эпштейна-Барр.
ЭКГ - Электрокардиография.
BIRC4 - baculoviral IAP repeat-containing protein 4.
HHV VI - герпес-вируса 6 типа.
HLA - human leukocyte antigen.
IL - интерлейкин.
IUIS - Международный союз иммунологических обществ.
L18-MDP - L18-Muramyl dipeptide.
MAIT - Mucosa-associated invariant T cells.
MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1.
RICD - Restimulation-induced cell death.
SLAM - Signaling lymphocyte activation molecule.
TCR - T -клеточный рецепторов.
TLR - toll-like receptors.
TNF-alpha - фактор некроза опухоли альфа.
Treg - регуляторные Т-клетки.
XIAP- X-linked inhibitor of apoptosis - X-сцепленный ингибитор апоптоза.
XMEN - Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией.
ГЛГ - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота.
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.
ЛДГ - лактатдегидрогеназы.
НК-натуральные киллеры.
НКТ - натуральные киллерные Т-клетки.
ПИД - Первичный иммунодефицит.
ПЦР - полимеразной цепной реакции.
ТГСК - трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.
УЗИ - Ультразвуковое исследование.
РчГ-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный.
ФМН - фульминантный мононуклеоз.
ХЛП - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром.
ЦМВ - цитомегаловирус.
ЭБВ - Вирус Эпштейна-Барр.
ЭКГ - Электрокардиография.
BIRC4 - baculoviral IAP repeat-containing protein 4.
HHV VI - герпес-вируса 6 типа.
HLA - human leukocyte antigen.
IL - интерлейкин.
IUIS - Международный союз иммунологических обществ.
L18-MDP - L18-Muramyl dipeptide.
MAIT - Mucosa-associated invariant T cells.
MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1.
RICD - Restimulation-induced cell death.
SLAM - Signaling lymphocyte activation molecule.
TCR - T -клеточный рецепторов.
TLR - toll-like receptors.
TNF-alpha - фактор некроза опухоли альфа.
Treg - регуляторные Т-клетки.
XIAP- X-linked inhibitor of apoptosis - X-сцепленный ингибитор апоптоза.
XMEN - Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией.
Terms and definitions
Внутривенные иммуноглобулины. Препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Воспалительное заболевание кишечника. Заболевание, характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Включает в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).
Нейтропения. Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни - менее 1,0 х109/л).
Полимеразная цепная реакция. Метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК.
Секвенирование ДНК. Определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического, кроветворения пациента на нормальное кроветворение донора.
Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
Воспалительное заболевание кишечника. Заболевание, характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Включает в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).
Нейтропения. Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни - менее 1,0 х109/л).
Полимеразная цепная реакция. Метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК.
Секвенирование ДНК. Определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического, кроветворения пациента на нормальное кроветворение донора.
Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
Description
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) - это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемия, аутоиммунная патология и, в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферация [1].
Reasons
На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям XЛП - SH2D1A, XIAP (он же вIRC4) и MAGT1. Подтипы XЛП объединены в одну группу в связи с наследованием по Х-сцепленному типу и в связи со схожестью клинической картины, представленной в первую очередь предрасположенностью к ЭБВ-ассоциированной лимфопролиферации и к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Тем не менее, имеются некоторые различия в клинической картине и существенные - в патогенезе XЛП различных типов. Наиболее изученными являются ХЛП 1 и 2 типа, вызываемые мутациями в генах SH2D1А и XIAP соответственно.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1 типа.
Ген SH2D1A кодирует SLAM-ассоциированный белок SAP, где SLAM - signaling lymphocyte activation molecule - сигнальная молекула активации лимфоцитов, экспрессирующаяся в Т-, НК (натуральные киллеры), НКТ (натуральные киллерные Т-клетки) и, по некоторым источникам, в трансформированных В-клетках [2]. SAP является адаптерной молекулой в пути передачи сигнала от SLAM-подобных рецепторов внутрь клетки [3].
Мутация в гене SH2D1A приводит к следующим иммунологическим дефектам: нарушению эффекторных функций НК-клеток, СD8+ и сD4+ T-клеток, резкому снижению/отсутствию НКT-клеток, гуморальным нарушениям в виде дисгаммаглобулинемии и уменьшению сD27+ в-клеток памяти.
В норме стимуляция SLAM-рецепторов в НК-клетках приводит к повышению концентрации интерферона-γ и в целом к активации НК-клеток. Соответственно у пациентов с XЛП1 НК-опосредованная цитотоксичность снижена [4]. Страдает у них и сD8+-опосредованная цитотоксичность, однако преимущественно на антигены, презентируемые В-клетками, что может частично объяснять предрасположенность именно к ЭБВ-инфекции и В-клеточным лимфомам [5]. Вклад в предрасположенность к ЭБВ-инфекции и лимфомам также вносит характерное для ХЛП1 нарушение созревания НКТ-клеток, выражающееся в их снижении или полном отсутствии [6].
Имеющиеся при XЛП1 дефекты гуморального иммунитета обусловлены тем, что в отсутствии SAP снижается способность фолликулярных Т-клеток формировать стабильные контакты с В-клетками. В результате нарушается дифференцировка наивных В-клеток в долгоживущие, высокоаффинные клетки памяти и плазматические клетки. Это объясняет малочисленность В-клеток памяти у пациентов с XЛП1 и гипогаммаглобулинемию и/или нарушение антиген-специфичного антительного ответа. Кроме того, это соответствует картине, описанной D. Purtilo и соавт. [7] при открытии заболевания - отсутствие герминативных центров в лимфоидной ткани большинства пациентов.
Наконец, исследования A. Snow и соавт. [8] показали вовлеченность SLAM-пути в процесс смерти, индуцируемой избыточной стимуляцией (restimulation-induced cell death - RICD). Запрограммированная клеточная гибель необходима для элиминации активированных Т-клеток во время иммунного ответа, что ограничивает иммунный ответ и предотвращает лимфопролиферацию и избыточное Т-опосредованное повреждение тканей. Вероятно, дефект пути RICD отвечает за значительное увеличение количества сD8+ T-клеток в ответ на ЭБВ-инфекцию у пациентов с XЛП1 и развитие ГЛГ.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2 типа.
Ген XIAP, также известный как вIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing protein 4), - кодирует цитоплазматический белок XIAP. Данный белок экспрессируется повсеместно, более выражена его экспрессия в гематопоэтических клетках, где она сопоставима в различных субпопуляциях [9].
XIAP является физиологическим ингибитором каспаз 3, 7, 9 и, следовательно, ингибитором клеточной гибели. У пациентов с XЛП2 лимфоциты подвержены избыточному апоптозу, что может объяснить отсутствие лимфом у пациентов с ХЛП2. При этом, несмотря на повышенную склонность к апоптозу, снижение количества Т- и В-лимфоцитов у пациентов с XЛП2, как правило, не развивается, за исключением снижения количества НКT-клеток. Предполагается, что они более чувствительны к апоптозу, индуцированному активацией, а, следовательно, более зависимы от белка XIAP [10].
Помимо антиапоптотической функции XIAP опосредует сигнальный путь через NOD1/2 и Dectin-1 рецепторы. Данные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках, миелоидных клетках и клетках Панета кишечника и представляют собой соответственно внутриклеточные и трансмембранные паттерн-распознающие рецепторы, улавливающие продукты деградации бактерий, грибов и некоторых вирусов. В норме активация этих рецепторов в моноцитах приводит к увеличению выработки цитокинов и хемокинов, важных для клиренса патогенов - IL (интерлейкин)-8, MCP-1(моноцитарный хемотаксический протеин-1), IL-10. IL-8 и MCP-1 важны для миграции нейтрофилов, в то время как IL-10 - для сохранения гомеостаза кишечника. Не последнюю роль в поддержании баланса провоспалительных и противовоспалительных факторов и обеспечения защиты от чужеродных патогенов в кишечнике играют регуляторные Т-клетки (Treg), Mucosa-associated invariant T cells (MAIT) and НКТ клетки, которые в отсутствии XIAP становятся подвержены апоптозу. Таким образом, нарушение цитокиновой продукции и избыточный апоптоз регуляторов гомеостаза кишечника ведут к развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у пациентов с ХЛП2 [11].
Cреди других цитокинов, выработка которых снижена при дефиците XIAP, важно выделить фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha). Выработка цитокина моноцитами пациента в ответ на их стимуляцию лигандом NOD-рецептора L18-MDP (Muramyl dipeptide) снижена по сравнению с моноцитами здорового контроля - тест, который используется для диагностики ХЛП2 [12].
В отличие от других форм семейных ГЛГ, при которых нарушена цитотоксическая функция лимфоцитов, при дефиците XIAP цитотоксичность Т- и НК-клеток в норме. Будучи ингибитором апоптоза XIAP обеспечивает выживание и пролиферацию активированных Т-клеток в случае инфекции, что способствует элиминации инфицированных клеток. Отсутствие белка ведет к персистенции инфицированных клеток. Более того, XIAP ингибирует TLR (toll-like receptors)- и TNF-опосредованное образование инфламмасомы в дендритных клетках и макрофагах, отсутствие же белка ведет к чрезмерной выработке IL-1, IL-18. В совокупности персистенция инфекции и системное воспаление провоцируют развитие ГЛГ [13].
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 3 типа.
ХЛП3 был назван XMEN - Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией. K его наиболее постоянным признакам относятся сD4+-лимфопения, спленомегалия, персистенция ЭБВ и высокая предрасположенность к развитию ЭБВ-ассоциированной лимфомы [14].
Ген MAGT1 экспрессируется во всех клетках, однако в некоторых сильнее, например, в гемопоэтических. Потеря функции гена MAGT1 в Т-клетках ведет к нарушению быстрого потока свободных ионов магния в клетку и, как следствие, к нарушению антигенной стимуляции T-клеточных рецепторов (TCR). В НК-клетках и цитотоксических (CD8+) T-лимфоцитах магниевые каналы обеспечивают базальное содержание свободного магния, необходимое для поддержания экспрессии некоторых активирующих рецепторов. Соответственно, при отсутствии свободного магния цитотоксическая функция T-клеток страдает. Клинически увеличивается предрасположенность к развитию опухолей и инфекций, в частности ЭБВ-инфекции. Поскольку дефект активации Т-клеток при синдроме XMEN не столь значителен и может быть компенсирован более длительной и сильной стимуляцией, у таких пациентов не наблюдается тяжелых угрожающих жизни инфекций, как при других ПИД. В отличие от других типов XЛП для пациентов с синдромом XMEN не характерно развитие фульминантного мононуклеоза (ФМН), редко наблюдается ГЛГ и количество НКТ-клеток у них в норме [15].
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1 типа.
Ген SH2D1A кодирует SLAM-ассоциированный белок SAP, где SLAM - signaling lymphocyte activation molecule - сигнальная молекула активации лимфоцитов, экспрессирующаяся в Т-, НК (натуральные киллеры), НКТ (натуральные киллерные Т-клетки) и, по некоторым источникам, в трансформированных В-клетках [2]. SAP является адаптерной молекулой в пути передачи сигнала от SLAM-подобных рецепторов внутрь клетки [3].
Мутация в гене SH2D1A приводит к следующим иммунологическим дефектам: нарушению эффекторных функций НК-клеток, СD8+ и сD4+ T-клеток, резкому снижению/отсутствию НКT-клеток, гуморальным нарушениям в виде дисгаммаглобулинемии и уменьшению сD27+ в-клеток памяти.
В норме стимуляция SLAM-рецепторов в НК-клетках приводит к повышению концентрации интерферона-γ и в целом к активации НК-клеток. Соответственно у пациентов с XЛП1 НК-опосредованная цитотоксичность снижена [4]. Страдает у них и сD8+-опосредованная цитотоксичность, однако преимущественно на антигены, презентируемые В-клетками, что может частично объяснять предрасположенность именно к ЭБВ-инфекции и В-клеточным лимфомам [5]. Вклад в предрасположенность к ЭБВ-инфекции и лимфомам также вносит характерное для ХЛП1 нарушение созревания НКТ-клеток, выражающееся в их снижении или полном отсутствии [6].
Имеющиеся при XЛП1 дефекты гуморального иммунитета обусловлены тем, что в отсутствии SAP снижается способность фолликулярных Т-клеток формировать стабильные контакты с В-клетками. В результате нарушается дифференцировка наивных В-клеток в долгоживущие, высокоаффинные клетки памяти и плазматические клетки. Это объясняет малочисленность В-клеток памяти у пациентов с XЛП1 и гипогаммаглобулинемию и/или нарушение антиген-специфичного антительного ответа. Кроме того, это соответствует картине, описанной D. Purtilo и соавт. [7] при открытии заболевания - отсутствие герминативных центров в лимфоидной ткани большинства пациентов.
Наконец, исследования A. Snow и соавт. [8] показали вовлеченность SLAM-пути в процесс смерти, индуцируемой избыточной стимуляцией (restimulation-induced cell death - RICD). Запрограммированная клеточная гибель необходима для элиминации активированных Т-клеток во время иммунного ответа, что ограничивает иммунный ответ и предотвращает лимфопролиферацию и избыточное Т-опосредованное повреждение тканей. Вероятно, дефект пути RICD отвечает за значительное увеличение количества сD8+ T-клеток в ответ на ЭБВ-инфекцию у пациентов с XЛП1 и развитие ГЛГ.
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2 типа.
Ген XIAP, также известный как вIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing protein 4), - кодирует цитоплазматический белок XIAP. Данный белок экспрессируется повсеместно, более выражена его экспрессия в гематопоэтических клетках, где она сопоставима в различных субпопуляциях [9].
XIAP является физиологическим ингибитором каспаз 3, 7, 9 и, следовательно, ингибитором клеточной гибели. У пациентов с XЛП2 лимфоциты подвержены избыточному апоптозу, что может объяснить отсутствие лимфом у пациентов с ХЛП2. При этом, несмотря на повышенную склонность к апоптозу, снижение количества Т- и В-лимфоцитов у пациентов с XЛП2, как правило, не развивается, за исключением снижения количества НКT-клеток. Предполагается, что они более чувствительны к апоптозу, индуцированному активацией, а, следовательно, более зависимы от белка XIAP [10].
Помимо антиапоптотической функции XIAP опосредует сигнальный путь через NOD1/2 и Dectin-1 рецепторы. Данные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках, миелоидных клетках и клетках Панета кишечника и представляют собой соответственно внутриклеточные и трансмембранные паттерн-распознающие рецепторы, улавливающие продукты деградации бактерий, грибов и некоторых вирусов. В норме активация этих рецепторов в моноцитах приводит к увеличению выработки цитокинов и хемокинов, важных для клиренса патогенов - IL (интерлейкин)-8, MCP-1(моноцитарный хемотаксический протеин-1), IL-10. IL-8 и MCP-1 важны для миграции нейтрофилов, в то время как IL-10 - для сохранения гомеостаза кишечника. Не последнюю роль в поддержании баланса провоспалительных и противовоспалительных факторов и обеспечения защиты от чужеродных патогенов в кишечнике играют регуляторные Т-клетки (Treg), Mucosa-associated invariant T cells (MAIT) and НКТ клетки, которые в отсутствии XIAP становятся подвержены апоптозу. Таким образом, нарушение цитокиновой продукции и избыточный апоптоз регуляторов гомеостаза кишечника ведут к развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у пациентов с ХЛП2 [11].
Cреди других цитокинов, выработка которых снижена при дефиците XIAP, важно выделить фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha). Выработка цитокина моноцитами пациента в ответ на их стимуляцию лигандом NOD-рецептора L18-MDP (Muramyl dipeptide) снижена по сравнению с моноцитами здорового контроля - тест, который используется для диагностики ХЛП2 [12].
В отличие от других форм семейных ГЛГ, при которых нарушена цитотоксическая функция лимфоцитов, при дефиците XIAP цитотоксичность Т- и НК-клеток в норме. Будучи ингибитором апоптоза XIAP обеспечивает выживание и пролиферацию активированных Т-клеток в случае инфекции, что способствует элиминации инфицированных клеток. Отсутствие белка ведет к персистенции инфицированных клеток. Более того, XIAP ингибирует TLR (toll-like receptors)- и TNF-опосредованное образование инфламмасомы в дендритных клетках и макрофагах, отсутствие же белка ведет к чрезмерной выработке IL-1, IL-18. В совокупности персистенция инфекции и системное воспаление провоцируют развитие ГЛГ [13].
Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 3 типа.
ХЛП3 был назван XMEN - Х-сцепленный иммунодефицит с дефектом магниевых каналов, ЭБВ-инфекцией и неоплазией. K его наиболее постоянным признакам относятся сD4+-лимфопения, спленомегалия, персистенция ЭБВ и высокая предрасположенность к развитию ЭБВ-ассоциированной лимфомы [14].
Ген MAGT1 экспрессируется во всех клетках, однако в некоторых сильнее, например, в гемопоэтических. Потеря функции гена MAGT1 в Т-клетках ведет к нарушению быстрого потока свободных ионов магния в клетку и, как следствие, к нарушению антигенной стимуляции T-клеточных рецепторов (TCR). В НК-клетках и цитотоксических (CD8+) T-лимфоцитах магниевые каналы обеспечивают базальное содержание свободного магния, необходимое для поддержания экспрессии некоторых активирующих рецепторов. Соответственно, при отсутствии свободного магния цитотоксическая функция T-клеток страдает. Клинически увеличивается предрасположенность к развитию опухолей и инфекций, в частности ЭБВ-инфекции. Поскольку дефект активации Т-клеток при синдроме XMEN не столь значителен и может быть компенсирован более длительной и сильной стимуляцией, у таких пациентов не наблюдается тяжелых угрожающих жизни инфекций, как при других ПИД. В отличие от других типов XЛП для пациентов с синдромом XMEN не характерно развитие фульминантного мононуклеоза (ФМН), редко наблюдается ГЛГ и количество НКТ-клеток у них в норме [15].
Epidemiology
Частота встречаемости ХЛП составляет 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола (за очень редким исключением) [6,16-18].
Classification
По данным классификации ПИД 2017 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов c иммунной дисрегуляцией, подгруппе иммунодефицитов с предрасположенностью к ЭБВ-инфекции и лимфопролиферации. Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта - мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно [19].
Symptoms
Общим для ХЛП является предрасположенность к ЭБВ-инфекции с развитием фульминантного мононуклеоза, который фактически представляет собой ГЛГ. Для ХЛП2 также описаны случаи ГЛГ, вызванного персистенцией цитомегаловируса(ЦМВ) или герпес-вируса 6 типа (HHV VI). Кроме того, гемофагоцитоз у пациентов с ХЛП2, как правило, носит менее агрессивный характер.
Еще одним часто встречающимся проявлением ХЛП у детей и взрослых является развитие лимфом, имеющих в большинстве своем В-клеточную природу и локализующихся в илеоцекальной области. При этом развитие злокачественной лимфопролиферации возможно, как у ЭБВ-негативных, так и у ЭБВ-позитивных пациентов. Исключение составляет ХЛП2, при котором к настоящему моменту не зафиксировано ни одного случая лимфомы [20].
Другим существенным отличием XЛП2 является развитие воспалительного заболевания кишечника, напоминающего гистологически болезнь Крона [21]. Дефицит XIAP относится к группе моногенных заболеваний с поражением желудочно-кишечного тракта, основной характеристикой которых является развитие ВЗК-подобного колита с ранней манифестацией.
К редким проявлениям XЛП1 относятся апластическая анемия, лимфоидный васкулит, лимфоидный гранулематоз легких [22].
К редким проявлениям ХЛП2 относятся аутовоспалительные проявления, такие как артрит, увеит, узловатая эритема [10].
Клиническая картина может быть представлена одним или комбинацией приведенных выше состояний, при этом проявления у представителей одной и той же семьи могут различаться.
Еще одним часто встречающимся проявлением ХЛП у детей и взрослых является развитие лимфом, имеющих в большинстве своем В-клеточную природу и локализующихся в илеоцекальной области. При этом развитие злокачественной лимфопролиферации возможно, как у ЭБВ-негативных, так и у ЭБВ-позитивных пациентов. Исключение составляет ХЛП2, при котором к настоящему моменту не зафиксировано ни одного случая лимфомы [20].
Другим существенным отличием XЛП2 является развитие воспалительного заболевания кишечника, напоминающего гистологически болезнь Крона [21]. Дефицит XIAP относится к группе моногенных заболеваний с поражением желудочно-кишечного тракта, основной характеристикой которых является развитие ВЗК-подобного колита с ранней манифестацией.
К редким проявлениям XЛП1 относятся апластическая анемия, лимфоидный васкулит, лимфоидный гранулематоз легких [22].
К редким проявлениям ХЛП2 относятся аутовоспалительные проявления, такие как артрит, увеит, узловатая эритема [10].
Клиническая картина может быть представлена одним или комбинацией приведенных выше состояний, при этом проявления у представителей одной и той же семьи могут различаться.
Diagnostics
Детям и взрослым пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдромом проводится дифференциальный диагноз в первую очередь проводить с:
▪ Другими формами семейного ГЛГ;
▪ Лимфомами при других ПИД;
▪ Х-сцепленной агаммаглобулинемией;
▪ Другими ПИД, осложненными течением ВЗК.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Пациенты и их родители могут предъявлять жалобы на появившийся с раннего возраста жидкий стул, кровь в стуле, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки. Следует уточнить особенности физического развития пациента, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, а также болел ли пациент инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание. При сборе семейного анамнеза обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемофагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола. У пациентов ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного очага инфекции (как проявление гемофагоцитоза). Кроме того, эпизоды лихорадки и/или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (например, так называемые «В» симптомы при лимфоме).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях.
У детей и взрослых пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для пациентов с ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.
Увеличение печени и селезенки - как проявление хронической ЭБВ-инфекции, ГЛГ или лимфомы.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. У пациентов с ХЛП может выявляться лимфопения (менее 1000 клеток в мкл). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем - анемия и нейтропения. При ВЗК возможно развитие тромбоцитоза как отражение хронического воспалительного процесса.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование биохимического анализа крови: мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы (АсАт), аланинаминотрансферазы (АлАт), альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩВ), глюкозы, триглицеридов, ферритина, фибриногена, С-реактивного белка для диагностики сопутствующих заболеваний и верификации диагноза [2,3,5,7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование концентрации иммуноглобулинов сыворотки IgG, IgA, IgM для верификации диагноза [9,24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. В большинстве случаев у пациентов с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов - снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других. При ВЗК в большинстве случаев отмечается повышение IgA, что отражает вовлеченность слизистых в воспалительный процесс.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов для оценки степени выраженности иммунологического дефекта [9,24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. У многих пациентов с ХЛП1 отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа В-лимфоцитов, либо значительное снижение переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-IgM-). Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов при ХЛП2 не специфичны. Для ХЛП3 характерна сD4-лимфопения. Снижение НКТ наиболее характерно для ХЛП1, может встречаться при ХЛП2, не характерно для ХЛП3.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии для подтверждения верификации диагноза [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов (SH2D1A, XIAP (он же вIRC4), MAGT1) для подтверждения диагноза у пациента и у других членов семьи мужского пола, а также диагностики матерей-носителей [25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить ПЦР исследование крови (по показаниям других биологических сред) на определение содержания ДНК вируса Эпштейн-Барр (ЭБВ), цитомегаловируса (ЦМВ), герпеса 6 типа (HHV VI), а также микробиологическое исследование биологических сред при наличии соответствующих очагов инфекции для диагностики сопутствующей инфекции и определения вирусологического статуса пациента [16,26].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4).
Комментарии. Серологические исследования у пациентов с ПИДС, в частности с ХЛП, мало информативны. Вирусологический статус пациента характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить количество копий вируса ЭБВ в крови и, по показаниям, в других средах. Учитывая ЦМВ- и HHV VI-ассоциированные ГЛГ рекомендовано также определение количества данных вирусов в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется HLA-типирование для подготовки к пересадке костного мозга, определению совместимости с сиблингами, родителями (при отсутствии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора [6,27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется костномозговая пункция для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом [10].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, осложненный гемофагоцитозом или васкулитом с поражением ЦНС, рекомендуется люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора, а также определение содержания белка, глюкозы, для подтверждения или исключения вовлеченности ЦНС [16,28].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется по показаниям гастроскопия и колоноскопия с гистологическим исследованием биоптатов желудка и кишечника (при наличии кишечного синдрома) для уточнения характера поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения [29].
У ровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
▪ Другими формами семейного ГЛГ;
▪ Лимфомами при других ПИД;
▪ Х-сцепленной агаммаглобулинемией;
▪ Другими ПИД, осложненными течением ВЗК.
2,1 Жалобы и анамнез.
• У всех пациентов (или родителей) с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб для верификации диагноза [20-23].Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Пациенты и их родители могут предъявлять жалобы на появившийся с раннего возраста жидкий стул, кровь в стуле, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки. Следует уточнить особенности физического развития пациента, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, а также болел ли пациент инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание. При сборе семейного анамнеза обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемофагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола. У пациентов ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного очага инфекции (как проявление гемофагоцитоза). Кроме того, эпизоды лихорадки и/или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (например, так называемые «В» симптомы при лимфоме).
2,2 Физикальное обследование.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется физикальный осмотр для верификации диагноза [9].Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях.
У детей и взрослых пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для пациентов с ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.
Увеличение печени и селезенки - как проявление хронической ЭБВ-инфекции, ГЛГ или лимфомы.
2,3 Лабораторная диагностика.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование общего анализа крови для диагностики анемии и нейтропении [3,7].Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. У пациентов с ХЛП может выявляться лимфопения (менее 1000 клеток в мкл). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем - анемия и нейтропения. При ВЗК возможно развитие тромбоцитоза как отражение хронического воспалительного процесса.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование биохимического анализа крови: мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы (АсАт), аланинаминотрансферазы (АлАт), альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩВ), глюкозы, триглицеридов, ферритина, фибриногена, С-реактивного белка для диагностики сопутствующих заболеваний и верификации диагноза [2,3,5,7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется исследование концентрации иммуноглобулинов сыворотки IgG, IgA, IgM для верификации диагноза [9,24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. В большинстве случаев у пациентов с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов - снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других. При ВЗК в большинстве случаев отмечается повышение IgA, что отражает вовлеченность слизистых в воспалительный процесс.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов для оценки степени выраженности иммунологического дефекта [9,24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. У многих пациентов с ХЛП1 отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа В-лимфоцитов, либо значительное снижение переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-IgM-). Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов при ХЛП2 не специфичны. Для ХЛП3 характерна сD4-лимфопения. Снижение НКТ наиболее характерно для ХЛП1, может встречаться при ХЛП2, не характерно для ХЛП3.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии для подтверждения верификации диагноза [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов (SH2D1A, XIAP (он же вIRC4), MAGT1) для подтверждения диагноза у пациента и у других членов семьи мужского пола, а также диагностики матерей-носителей [25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется проводить ПЦР исследование крови (по показаниям других биологических сред) на определение содержания ДНК вируса Эпштейн-Барр (ЭБВ), цитомегаловируса (ЦМВ), герпеса 6 типа (HHV VI), а также микробиологическое исследование биологических сред при наличии соответствующих очагов инфекции для диагностики сопутствующей инфекции и определения вирусологического статуса пациента [16,26].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4).
Комментарии. Серологические исследования у пациентов с ПИДС, в частности с ХЛП, мало информативны. Вирусологический статус пациента характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить количество копий вируса ЭБВ в крови и, по показаниям, в других средах. Учитывая ЦМВ- и HHV VI-ассоциированные ГЛГ рекомендовано также определение количества данных вирусов в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется HLA-типирование для подготовки к пересадке костного мозга, определению совместимости с сиблингами, родителями (при отсутствии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора [6,27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
2,4 Инструментальная диагностика.
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется компьютерная томография (КТ) грудной и брюшной полости с контрастным усилением для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы; магнитно-резонансная терапия (МРТ) головного мозга с контрастным усилением для оценки поражения центральной нервной системы (ЦНС) при ГЛГ, а также для исключения васкулита и его осложнений (тромбоз, аневризма ) у пациентов с ХЛП1 [26,28].Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Всем пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется костномозговая пункция для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом [10].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, осложненный гемофагоцитозом или васкулитом с поражением ЦНС, рекомендуется люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора, а также определение содержания белка, глюкозы, для подтверждения или исключения вовлеченности ЦНС [16,28].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
• Пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром рекомендуется по показаниям гастроскопия и колоноскопия с гистологическим исследованием биоптатов желудка и кишечника (при наличии кишечного синдрома) для уточнения характера поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения [29].
У ровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Treatment
3,1 Консервативное лечение.
Цель лечения. Стабилизация состояния, контроль развившихся осложнений и предотвращение новых осложнений на период подготовки к ТГСК.Лечение лимфомы. Проводится по протоколам лечения лимфом, в зависимости от ее типа ( см соответствующие клинические рекомендации).
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проводится по протоколам лечения ГЛГ, в настоящее время - по протоколу HLH2004 (дексаметазон**, этопозид**, циклоспорин** - см соответствующие клинические рекомендации). Допускается в качестве дополнительной опции применение антицитокиновой терапии, например, препарат моноклональных антител к человеческому рецептору интерлейкина 6 - Тоцилизумаб**, а также применение селективного ингибитора JAK-киназы -Руксолитиниба**-назначение которых должно рассматриваться индивидуально в каждом конкретном случае [30-32].
Лечение воспалительного заболевания кишечника. Проводится по протоколам лечения воспалительного заболевания кишечника, в зависимости от гистологической картины ( см соответствующие клинические рекомендации).
• Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проведение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ**) только высокого качества ввиду их вирусной безопасности, в том числе в отношении парвовируса В19, который смертельно опасен для пациентов с ПИД [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Терапия проводится пожизненно/до момента восстановления иммунитета после ТГСК в стандартных режимах в дозе 400-600 мг/кг веса 1 раз в 3-4 недели, с целью поддержания уровня IgG не ниже 6 г/л [2]. В случае, если данная концентрация не достигнута, показано увеличение разовой дозы ВВИГ** до 0,8 -1 гр/кг или сокращение интервала между введениями препарата до 3-х недель. Применение иммуноглобулина человека нормальный [IgG+IgM+IgA]** для внутривенного введения, а также иммуноглобулина для внутримышечного введения противопоказано из-за его неэффективности у пациентов с данным диагнозом.
• Пациентам с ХЛП, осложненным ЭБВ-инфекцией рекомендуется лечение ритуксимабом** [27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. Специфические вирусостатики, активные в отношении ЭБВ, на сегодняшний день отсутствуют. Так как ЭБВ инфекция представляет угрозу жизни пациента, при выявлении виремии рекомендовано проведение терапии ритуксимабом** в дозе 375 мг / м2 1 раз в неделю 4 недели, далее - по необходимости под контролем виремии.
• Пациентам с ХЛП с нейтропенией менее worse 1,0 x109/л после исключения гемофагоцитоза и гемобластоза рекомендуется назначение препаратов короткого действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора рекомбинантного (рчГ-КСФ) для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов >1,0 x109/л [33].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Дозировка и кратность введения ленограстима и филграстима** подбирается индивидуально.
• Профилактическая противомикробная терапия рекомендуется всем пациентам с ХЛП с отягощенным инфекционным анамнезом до момента санации хронических очагов инфекции, не менее 3 месяцев. Выбор препарата рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае, в том числе с учетом чувствительности выявленной микрофлоры. Стандартная профилактическая антибактериальная терапия - азитромицин**10мг/кг/сут 3р/нед., также назначается (особенно при наличии нейтропении) профилактическая противогрибковая терапия - (флуконазол** 3-8 мг/кг/сут. [34,35].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
2 Хирургическое лечение.
• Пациентам с ХЛП рекомендуется по показаниям хирургическое лечение в зависимости от осложнений. При выраженном язвенном поражении кишечника целесообразно рассмотреть вопрос о выведении стомы на время проведения ТГСК и раннего посттрансплантационного периода [29,36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
3,3 Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• Пациентам с ХЛП рекомендуется проведение ТГСК, являющейся единственным куративным методом лечения пациентов с ХЛП. Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретных центрах [6,37].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Rehabilitation and outpatient treatment
• Пациентам с ХЛП рекомендуется реабилитация после проведения ТГСК, включающая вакцинацию в соответствии с национальным календарем, при необходимости - консультации с психологом, специалистами лечебной физической культуры [38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Prevention
• Всем пациентам с ХЛП рекомендуется проводить профилактические мероприятия, включающие медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других пациентов с данным заболеванием в семьях ХЛП [38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
• Всем пациентам с ХЛП рекомендуется диспансерное наблюдение педиатра/терапевта и аллерголога-иммунолога по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно - до момента проведения ТГСК. Пациенты и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены [38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии:
Лабораторные и инструментальные исследования.
● Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям - чаще.
● Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка - 1 раз в 1 мес, по показаниям - чаще.
● Общий анализ мочи - 2 раза в год, по показаниям- чаще.
● Электрокардиография (ЭКГ) - 1 раз в год.
● Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости - 1 раз в 3 мес.
● Рентгенография грудной клетки - 1 раз в год.
Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию.
Аллерголог-иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес.
Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:
▪ осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;
▪ осмотр офтальмолога - 1 раз в 6 мес;
▪ осмотр стоматолога - 1 раз в год;
▪ осмотр отоларинголога - 1 раз в год.
▪ осмотр невролога - 1 раз в 6 мес;
Вакцинация до проведения ТГСК не показана.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
• Всем пациентам с ХЛП рекомендуется диспансерное наблюдение педиатра/терапевта и аллерголога-иммунолога по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно - до момента проведения ТГСК. Пациенты и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены [38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии:
Лабораторные и инструментальные исследования.
● Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям - чаще.
● Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка - 1 раз в 1 мес, по показаниям - чаще.
● Общий анализ мочи - 2 раза в год, по показаниям- чаще.
● Электрокардиография (ЭКГ) - 1 раз в год.
● Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости - 1 раз в 3 мес.
● Рентгенография грудной клетки - 1 раз в год.
Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию.
Аллерголог-иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес.
Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:
▪ осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;
▪ осмотр офтальмолога - 1 раз в 6 мес;
▪ осмотр стоматолога - 1 раз в год;
▪ осмотр отоларинголога - 1 раз в год.
▪ осмотр невролога - 1 раз в 6 мес;
Вакцинация до проведения ТГСК не показана.
Additional information
Прогноз.
При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Прогностически неблагоприятным фактором к моменту ТГСК для детей и взрослых пациентов является отсутствие выхода в ремиссию ГЛГ и/или злокачественной лимфопролиферации.
Семейное консультирование и пренатальная диагностика.
Семья пациента ХЛП.
После постановки пациенту диагноза ХЛП рекомендовано срочное обследование всех братьев (по показаниям - двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста, так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом ЭБВ. Тем не менее, риск смертельного исхода/тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным пациентам с ХЛП также рекомендовано проведение ТГСК [5,6].
Пренатальная диагностика показана при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер пациента, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям - других родственников женского пола [5,25].
Пациент ХЛП после ТГСК.
Риск заболевания у детей пациента составляет менее 0,1%. Все дочери пациента являются носителями мутантного гена, им рекомендовано семейное консультирование [25].
Генная терапия.
В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью [39].
Дополнительные методы диагностики.
Для пациентов с ХЛП2 характерно снижение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на стимуляцию NOD2 рецепторов. В связи с этим в качестве дополнительного метода верификации диагноза пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 типа рекомендуется определение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на их стимуляцию лигандом NOD2-рецепторов - L18-MDP (в России данное исследование пока не проводится) [12].
• Динамической контроль состояния при хронических очагах инфекции, с целью проведения инструментальных методов исследования, по показаниям (бронхоальвеолярный лаваж, компьютерная томография );
• Оценка эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии (терапия ВЗК, поддержание ремиссии ГЛГ, терапия в рамках протоколов лечения лимфом);
• Проведение эндоскопического обследования для оценки эффективности терапии ВЗК;
• Проведение предтрансплантационного обследования.
Показания для экстренной госпитализации:
• Длительная фебрильная лихорадка;
• Развитие ИМ;
• Подозрение на течение васкулита (неврологическая симптоматика, судороги );
• Подозрение на развитие ГЛГ;
• Подозрение на развитие лимфомы;
• Обострение или подозрение на манифестацию ВЗК.
Показания к выписке пациента из стационара:
1) Стабилизация состояния;
2) Окончание планового обследования.
При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Прогностически неблагоприятным фактором к моменту ТГСК для детей и взрослых пациентов является отсутствие выхода в ремиссию ГЛГ и/или злокачественной лимфопролиферации.
Семейное консультирование и пренатальная диагностика.
Семья пациента ХЛП.
После постановки пациенту диагноза ХЛП рекомендовано срочное обследование всех братьев (по показаниям - двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста, так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом ЭБВ. Тем не менее, риск смертельного исхода/тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным пациентам с ХЛП также рекомендовано проведение ТГСК [5,6].
Пренатальная диагностика показана при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер пациента, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям - других родственников женского пола [5,25].
Пациент ХЛП после ТГСК.
Риск заболевания у детей пациента составляет менее 0,1%. Все дочери пациента являются носителями мутантного гена, им рекомендовано семейное консультирование [25].
Генная терапия.
В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью [39].
Дополнительные методы диагностики.
Для пациентов с ХЛП2 характерно снижение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на стимуляцию NOD2 рецепторов. В связи с этим в качестве дополнительного метода верификации диагноза пациентам с подозрением на Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 типа рекомендуется определение продукции TNF-alpha моноцитами в ответ на их стимуляцию лигандом NOD2-рецепторов - L18-MDP (в России данное исследование пока не проводится) [12].
7, Организация медицинской помощи.
Показания для плановой госпитализации:• Динамической контроль состояния при хронических очагах инфекции, с целью проведения инструментальных методов исследования, по показаниям (бронхоальвеолярный лаваж, компьютерная томография );
• Оценка эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии (терапия ВЗК, поддержание ремиссии ГЛГ, терапия в рамках протоколов лечения лимфом);
• Проведение эндоскопического обследования для оценки эффективности терапии ВЗК;
• Проведение предтрансплантационного обследования.
Показания для экстренной госпитализации:
• Длительная фебрильная лихорадка;
• Развитие ИМ;
• Подозрение на течение васкулита (неврологическая симптоматика, судороги );
• Подозрение на развитие ГЛГ;
• Подозрение на развитие лимфомы;
• Обострение или подозрение на манифестацию ВЗК.
Показания к выписке пациента из стационара:
1) Стабилизация состояния;
2) Окончание планового обследования.
Criteria for assessing the quality of medical care
| № | Критерии качества | Уровень достоверности доказательств | Уровень убедительности рекомендаций | ||
| Выполнен сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование врачом-гематологом и/или аллергологом-иммунологом | С | 3 | |||
| Выполнено базовое лабораторное обследование (клинический анализ крови; биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, фракции билирубина, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, альбумина, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, глюкоза, триглицериды, ферритин, С-реактивный белок, фибриноген) | С | 3 | |||
| 3. | Выполнено инструментальное обследование (компьютерная томография грудной и брюшной полости с контрастным усилением или УЗИ брюшной полости и рентгенография грудной клетки | С | 3 | ||
| Проведено иммунологическое обследование (определение иммуноглобулинов сыворотки крови IgG, IgA, IgM, иммунофенотипирование лимфоцитов) | С | 3 | |||
| Проведено вирусологическое исследование для исключения виремии Эпштейн-Барр вируса, цитомегаловируса, вируса герпеса 6 типа с помощью метода ПЦР | С | 4 | |||
| 6. | Проведено молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов (SH2D1A, XIAP, MAGT1) | С | 3 | ||
| При подозрении на гемофагоцитоз выполнена костномозговая пункция | С | 3 | |||
| 8. | Выполнена люмбальная пункция и магнитно-резонансная томография головного мозга (при подозрении на поражение центральной нервной системы) | С | 3 | ||
| 9. | Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов | С | 4 | ||
| Проведена антибактериальная, противогрибковая терапии с профилактической целью на этапе наблюдения при наличии рецидивирующих инфекционных заболеваниях | С | 4 | |||
| Проведено семейное генетическое консультирование пациента, его непосредственной семьи, а также других родственников с целью информирования их о рисках заболевания у потомства пациента/членов семьи. | С | 4 | |||
References
• Роппельт А.А., Юхачева Д.В. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2016; Т.15(1). с.17-26.
• Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 3rd edition. Ochs HD, Smith сI, Puck JM, eds. Oxford University press;2013.
• Marsh RA, Madden L, Kitchen вJ, Mody R, McClimon в, Jordan MB, et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. вlood. 2010;116(7):1079-82.
• Marsh R.A., вleesingJ.J., Filipovich A.H. Using Flow сytometry to Screen Patients for X-linked Lymphoproliferative Disease Due to SAP Deficiency and XIAP Deficiency. J. Immunol. Methods. 2010; 362(1-2): 1-9.
• Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М. Медпрактика-М; 2006.
• вooth с., Gilmour K.C., Veys P., Gennery A.R., Slatter M.A., сhapel H., et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. вlood. 2011;117(1):53-62.
• Purtilo DT, Grierson HL, Davis JR, Okano M. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990. Pediatr Pathol. 1991;11(5):685-710.
• Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J сlin Immunol. 2014;34(7):772-9.
• Pachlopnik Schmid J, сanioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, et al. сlinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). вlood. 2011;117(5):1522-9.
• Latour S., Aguilar с. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin сell Dev вiol. 2015;39:115-23.
• вertrand M.J.,et al. сellular inhibitors of apoptosis cIAP1 and cIAP2 are required for innate immunity signaling by the pattern recognition receptors NOD1 and NOD2. Immunity. 2009; 30:789-801.
• Ammann S., et al. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency. сlinical and Experimental Immunology. 2014; 176: 394-400.
• Yabal M., Müller N., et al. XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. сell Rep. 2014;7(6):1796-808.
• Ravell J, сhaigne-Delalande в, Lenardo M. X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia disease: a combined immune deficiency with magnesium defect. сurr Opin Pediatr. 2014 Dec;26(6):713-9.
• Li FY, et al сlinical utility gene card for: X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia (XMEN). Eur J Hum Genet. 2015 Jun;23(6).
• Aguilar с, Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J сlin Immunol. 2015;35(4):331-8.
• Woon S.T. et al. Follicular lymphoma in a X-linked lymphoproliferative syndrome carrier female. Scand J Immunol. 2008;68(2):153-8.
• Yang X. et al. A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele. J. сlin. Immunol. 2015;35(3):244-8.
• Picard С. et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases сommittee Report on Inborn Errors of Immunity s. J. сlin. Immunol. 2017; 38(1):96-128.
• Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, вonacci вB, Decker в, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
• Aguilar с, Lenoir с, Lambert N, вègue в, вrousse N, сanioni D, et al. сharacterization of сrohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J Allergy сlin Immunol. 2014;134(5):1131-41.e9.
• Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly сM, et al. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res. 1995;38(4):471-8.
• Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
• Rigaud S, Fondanèche MC, Lambert N, Pasquier в, Mateo V, Soulas P, et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature. 2006;444(7115):110-4.
• Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16.
• Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, сastle V, et al. Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2007;119(5):1212-8.
• сhellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, et al. Treatment of Epstein вarr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. вr J Haematol. 2013;162(3):376-82.
• Talaat K. R.et al. Lymphocytic Vasculitis Involving the сentral Nervous System Occurs in Patients with X-linked Lymphoproliferative Disease in the Absence of Epstein-Barr Virus Infection. Pediatr вlood сancer . 2009; 53(6): 1120-1123.
• Speckmanna с., et al. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: The spectrum of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosis. сlinical Immunology. 2013; 149:133-141.
• Jordan M.B. Emergence of Targeted Therapy for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis// The hematologist. 2018; Vol.15, Issue 2.
• Horne A., Wickström R.,et al. How to Treat Involvement of the сentral Nervous System in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis? сurr. Treat. Options Neurol. 2017;19(1):3.
• Sin J.H., Zangardi M.L. Ruxolitinib for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: First case report. Hematol. Oncol. Stem сell Ther. 2017.
• Деордиева, Е.А. Нейтропения в практике детского гематолога/онколога / Е.А. Деордиева, А.Ю. Щербина // Онкогематология. 2015. №1. С. 46-52.
• Kuruvilla M., de la Morena M.T. Antibiotic prophylaxis in primary immune deficiency disorders. J. Allergy сlin. Immunol. Pract. 2013;1(6):573-82.
• Lortholary O., Dupont в. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. сlin. Microbiol. Rev. 1997 ;10(3):477-504.
• Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, вonacci вB, Decker в, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
• вalashov D., Shcherbina A., Maschan M.,et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem сell Transplantation with TCRαβ and сD19 Depletion in сhildren with Primary Immunodeficiency Syndromes. вiol. вlood Marrow Transplant. 2015 ;21(11):1955-62.
• Стратегия медико-психолого-социальной реабилитации детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Н.Н. Володин, В.Н. Касаткин, Г.Я. Цейтлин // Онкогематология. 2015 - Т.1 - С. 7-15.
• вooth с., Gaspar H.B., Thrasher A.J. Treating Immunodeficiency through HSC Gene Therapy. Trends Mol Med. 2016;22(4):317-327.
• Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 3rd edition. Ochs HD, Smith сI, Puck JM, eds. Oxford University press;2013.
• Marsh RA, Madden L, Kitchen вJ, Mody R, McClimon в, Jordan MB, et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. вlood. 2010;116(7):1079-82.
• Marsh R.A., вleesingJ.J., Filipovich A.H. Using Flow сytometry to Screen Patients for X-linked Lymphoproliferative Disease Due to SAP Deficiency and XIAP Deficiency. J. Immunol. Methods. 2010; 362(1-2): 1-9.
• Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М. Медпрактика-М; 2006.
• вooth с., Gilmour K.C., Veys P., Gennery A.R., Slatter M.A., сhapel H., et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. вlood. 2011;117(1):53-62.
• Purtilo DT, Grierson HL, Davis JR, Okano M. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990. Pediatr Pathol. 1991;11(5):685-710.
• Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J сlin Immunol. 2014;34(7):772-9.
• Pachlopnik Schmid J, сanioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, et al. сlinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). вlood. 2011;117(5):1522-9.
• Latour S., Aguilar с. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin сell Dev вiol. 2015;39:115-23.
• вertrand M.J.,et al. сellular inhibitors of apoptosis cIAP1 and cIAP2 are required for innate immunity signaling by the pattern recognition receptors NOD1 and NOD2. Immunity. 2009; 30:789-801.
• Ammann S., et al. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency. сlinical and Experimental Immunology. 2014; 176: 394-400.
• Yabal M., Müller N., et al. XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. сell Rep. 2014;7(6):1796-808.
• Ravell J, сhaigne-Delalande в, Lenardo M. X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia disease: a combined immune deficiency with magnesium defect. сurr Opin Pediatr. 2014 Dec;26(6):713-9.
• Li FY, et al сlinical utility gene card for: X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia (XMEN). Eur J Hum Genet. 2015 Jun;23(6).
• Aguilar с, Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J сlin Immunol. 2015;35(4):331-8.
• Woon S.T. et al. Follicular lymphoma in a X-linked lymphoproliferative syndrome carrier female. Scand J Immunol. 2008;68(2):153-8.
• Yang X. et al. A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele. J. сlin. Immunol. 2015;35(3):244-8.
• Picard С. et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases сommittee Report on Inborn Errors of Immunity s. J. сlin. Immunol. 2017; 38(1):96-128.
• Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, вonacci вB, Decker в, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
• Aguilar с, Lenoir с, Lambert N, вègue в, вrousse N, сanioni D, et al. сharacterization of сrohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J Allergy сlin Immunol. 2014;134(5):1131-41.e9.
• Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly сM, et al. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res. 1995;38(4):471-8.
• Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
• Rigaud S, Fondanèche MC, Lambert N, Pasquier в, Mateo V, Soulas P, et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature. 2006;444(7115):110-4.
• Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16.
• Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, сastle V, et al. Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2007;119(5):1212-8.
• сhellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, et al. Treatment of Epstein вarr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. вr J Haematol. 2013;162(3):376-82.
• Talaat K. R.et al. Lymphocytic Vasculitis Involving the сentral Nervous System Occurs in Patients with X-linked Lymphoproliferative Disease in the Absence of Epstein-Barr Virus Infection. Pediatr вlood сancer . 2009; 53(6): 1120-1123.
• Speckmanna с., et al. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: The spectrum of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosis. сlinical Immunology. 2013; 149:133-141.
• Jordan M.B. Emergence of Targeted Therapy for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis// The hematologist. 2018; Vol.15, Issue 2.
• Horne A., Wickström R.,et al. How to Treat Involvement of the сentral Nervous System in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis? сurr. Treat. Options Neurol. 2017;19(1):3.
• Sin J.H., Zangardi M.L. Ruxolitinib for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: First case report. Hematol. Oncol. Stem сell Ther. 2017.
• Деордиева, Е.А. Нейтропения в практике детского гематолога/онколога / Е.А. Деордиева, А.Ю. Щербина // Онкогематология. 2015. №1. С. 46-52.
• Kuruvilla M., de la Morena M.T. Antibiotic prophylaxis in primary immune deficiency disorders. J. Allergy сlin. Immunol. Pract. 2013;1(6):573-82.
• Lortholary O., Dupont в. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. сlin. Microbiol. Rev. 1997 ;10(3):477-504.
• Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, вonacci вB, Decker в, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
• вalashov D., Shcherbina A., Maschan M.,et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem сell Transplantation with TCRαβ and сD19 Depletion in сhildren with Primary Immunodeficiency Syndromes. вiol. вlood Marrow Transplant. 2015 ;21(11):1955-62.
• Стратегия медико-психолого-социальной реабилитации детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Н.Н. Володин, В.Н. Касаткин, Г.Я. Цейтлин // Онкогематология. 2015 - Т.1 - С. 7-15.
• вooth с., Gaspar H.B., Thrasher A.J. Treating Immunodeficiency through HSC Gene Therapy. Trends Mol Med. 2016;22(4):317-327.
Applications
Приложение А1.
Состав рабочей группы.Балашов Дмитрий Николаевич. Доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.
Роппельт Анна Артуровна. Член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов.
Румянцев Александр Григорьевич. Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов.
Щербина Анна Юрьевна. Доктор медицинских наук, профессор РАН, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов.
Конфликт интересов. Щербина А.Ю. осуществляет лекторскую деятельность при поддержке компаний сSL вehring, Kedrion, вiotest, РФарм, являющиеся изготовителями/дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Не участвовала в принятии окончательной редакции раздела лечения.
Приложение А2.
Методология разработки клинических рекомендаций.Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
• Гематологи.
• Аллергологи- иммунологи.
• Педиатры.
• Гастроэнтерология.
• Инфекционисты.
• Терапевты.
Таблица П1. Уровни достоверности доказательств.
| Уровень достоверности | Источник доказательств |
| I (1) | Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
| II (2) | Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
| III (3) | Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
| IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций.
| Уровень убедительности | Описание | Расшифровка |
| A | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
| в | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
| с | Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) | Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
| D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой | Не рекомендовано |
Порядок обновления клинических рекомендаций.
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.
Приложение А3.
Связанные документы.Нет.
Приложение В.
Информация для пациентов.Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) - это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией, и, в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день выделяют 3 типа ХЛП с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.
Высокая предрасположенность к ЭБВ-инфекции, приводящая к развитию фульминантного мононуклеоза, представляющего собой фактически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, и нарушение количественного состава иммуноглобулинов крови являются общими характеристиками для всех видов ХЛП. ХЛП 1 типа часто осложняется развитием лимфом, как правило В-клеточных, в то время как для ХЛП 2 типа характерно формирование колита, не поддающегося лечению стандартными методами терапии, и нередко требующего хирургического вмешательства для резекции необратимо поврежденного участка кишки.
Клинически стоит обратить внимание на появившийся с раннего возраста жидкий стул, наличие увеличенных лимфоузлов (генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы), эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию. Последнее может сопровождаться увеличением печени/селезенки и являться неполной формой гемофагоцитарного синдрома. Также эпизоды лихорадки и/или субфебрилитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например). Увеличение печени и селезенки возможно и как проявление хронической ЭБВ инфекции или лимфомы. Появление пятнисто-папулезных высыпаний также должно настораживать в плане ГЛГ.
У пациентов с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
Лечение пациентов с ХЛП представляет собой комплексный подход, включая своевременное и адекватное лечение лимфом, ГЛГ, ЭБВ-инфекции, колита. Однако так как выздоровление от лимфомы или от ГЛГ не гарантирует отсутствие повторных эпизодов, а колит у данных пациент очень плохо поддается иммуносупрессивной терапии, единственным шансом на полное выздоровление в настоящий момент является ТГСК. ТГСК проводится от совместимого брата/сестры, в их отсутствие - от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем, а такж от выхода в ремиссию по ГЛГ и лимфоме к моменту ТГСК.
Риски рождения других мальчиков с ХЛП в той же семье составляют 50%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной/преимплантационной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.
Приложение Г.
Нет.Year of updating the information
2018.