Клинические рекомендации: Болезнь Кастлемана у детей

• МКБ-10
• D84.8 Другие уточненные иммунодефицитные нарушения
• D47.7 Другие уточненные новообразования неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей

 МКБ 10:
 D84.8, D47.7.
 Год утверждения (частота пересмотра):
 2016 (пересмотр каждые 3 года).
 ID:
 КР333.
 URL:
 Профессиональные ассоциации:
 • Национальное общество детских гематологов и онкологов.
 • Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам.
 Утверждены.
 Российской Ассоциацией _____.
 Согласованы.
 Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

 • Национальное общество детских гематологов и онкологов.
 • Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам.

 • POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) - развитие синдрома при мультицентрическом варианте течения БК, характеризующегося полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, повышением моноклональной гамма фракции, кожными изменениями.
 • Блок сOP - химиотерапия в состав которой входит циклофосфамид, винкристин, преднизолон.
 • Блок R-CHOP - химотерапия в состав которой входит моноклональное антитело к сD20 (ритуксимаб), циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон.

 Болезнь Кастлемана (БК, ангиофолликулярная узловая гиперплазия, ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия) - поликлональное лимфопролиферативное заболевание, которое может поражать отдельные лимфоузлы или располагаться мультицентрично и сопровождаться системными проявлениями воспаления [1,2].

 Патогенез заболевания на сегодняшний день остается нерасшифрованным. Важную роль в развитии болезни играет избыточная продукция интерлейкина 6 (ИЛ6), который в опытах индуцировал у мышей развитие подобной лимфаденопатии. У пациентов с ВИЧ-инфекцией было показано, что вирус герпеса 8 типа (HHV8) экспрессирует вирусный белок, гомологичный ИЛ6, и вызывающий аналогичные человеческому ИЛ6 эффекты. Он индуцирует ангиогенез и гемопоэз с последующеими системными проявлениями и приводит к развитию мультицентрической болезни Кастлемана. Роль HHV8 у людей без иммунодефицита остается спорной. Повышенная продукция ИЛ6 приводит и к легочной артериальной гипертензии, которая встречается у пациентов с БК [1-3].

 Распространенность заболевания не установлена; предположительно, частота заболевания 1 на 100 000 жителей. Локализованная форма встречается наиболее часто, в литературе содержится описание около 400 больных. Тип наследования не определен, убедительных данных за наследственный характер заболевания нет. БК встречается в любой возрастной группе, 70% больных моложе 35 лет, средний возраст 40 лет, одинаково часто отмечается у лиц обоего пола [1-3].

 По клинической картине:
 - уницентрический вариант;
 - мультицентрический вариант.
 По гистологической картине:
 - гиалиново-васкулярный тип;
 - плазмоклеточный тип;
 - смешанный тип.

2,1 Жалобы и анамнез.

 Основным проявлением БК является гипертрофия лимфатических узлов различных локализация, на которую могут жаловаться пациенты или их родители. Часто увеличение лимфоузлов присутствует как единственная жалоба. Тем не менее, нередко имеются системные признаки заболевания, в виде астения, снижение массы веса тела, периодической лихорадки. Больных периодически беспокоят боли в грудной клетке или в органах брюшной полости. Могут быть нарушения чувствительности за счет нейропатии. Нередко заболевания протекает с обострениями и эпизодами относительного благополучия.

2,2 Физикальное обследование.

 При осмотре некоторые больные имеют признаки гипотрофии за счет резкой потери веса. Визуально и пальпаторно отмечается увеличение лимфоузлов различных групп, которые бывают любой кон­систенции - от очень мягкой до каменной твердости. Всегда обнаруживается массивная спленомегалия. В большинстве случаев также обнаруживаются гепатомегалия (70%), кашель и крепитирующие хрипы в легких (65%) и отеки за счет гипоальбуминемии (55%) [4,6-10].

2,3 Лабораторная диагностика.

 • Рекомендуется клинический анализ крови и СОЭ [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. В клиническом анализе крови нередко выявляется лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз, повышение СОЭ, значительно чаще при мультицентрическом варранте течения заболевания.
 • Рекомендуется определение в сыворотки крови уровня ИЛ6 [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Уровень ИЛ6 повышается иногда при мультицентрическом варианте течения БК.
 • Рекомендуется определение методом ПЦР HHV 7 и 8 типа [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарии. HHV 7 и 8 типа может служить причиной/триггером для развития БК.
 • Рекомендуется определение в биохимическом анализе крови общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, общего билирубина, прямого блирубина, АЛАТ, АСАТ, глюкоза, ЛДГ, щелочная фосфотаза, ГГТ [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется определение С-реактивного белка [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Уровень С-реактивного белка часто указывает на активность течения патологического процесса; чаще повышен при мультицентричеком варианте.
 • Рекомендуется определение иммуноглобулинов A, M, G [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Повышение уровня иммуноглобулинов в крови чаще наблюдается при мультицентрическом варианте БК.
 • Рекомендуется общий анализ мочи (микроскопическое исследование осадка мочи, белок, глюкоза, определение удельного веса (относительной плотности) мочи) [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется. Определение уровня гормонов в сыворотке крови (Т3,Т4, ТТГ, кортизол) [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Эндокринопатия входит в состав синдрома POEMS и развивается как осложнение при мультицентрическом варианте течения.
 • Рекомендуется определение основных групп крови по системе АВ0, резус фактора [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется определение антигена НBsAg Hepatitis в virus, антител класса M, G (IgM, IgG) к Hepatitis с virus, антител класса M, G (IgM, IgG) к Human immunodeficiency virus HIV 1 [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. БК чаще развивается у ВИЧ компроментированных пациентов.
 • Рекомендуется определение антител класса M, G (IgM, IgG) к ННV8, HHV7, антител класса M, G (IgM, IgG) к Human immunodeficiency virus HIV 2 [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

2,4 Инструментальная диагностика.

 • Рекомендуется общая термометрия [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется измерение артериального давления на периферических артериях [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется бронхоскопия, торакоскопия, диагностическая лапароскопия [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется эзофагодуоденоскопия [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, лимфоузлов [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется ультразвуковое исследование мягких тканей, матки и придатков, молочных желез, щитовидной железы [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется магнитно-резонансная томография костной ткани [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, эхокардиография [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга, органов малого таза [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется рентгенография пораженной части костного скелета [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендуется компьютерная томография шеи, органов грудной полости, органов малого таза, забрюшинного пространства [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется рентгенография легких [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется позитронно-эмиссионная томография [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

2,5 Иная диагностика.

 • Рекомендуется гистологическое исследование препарата костного мозга [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Коментарии. Исследование препаратов костного мозга проводится с целью дифференциальной диагностики.
 • Рекомендуется гистологическое, иммуногистохимического исследование препарата лимфоузла, печени, легкого [6-10].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Биопсия лимфоузлов является основным методом постановки диагноза, а также отнесения заболевания к тому или иному гистологическому типу.

3,1 Консервативное лечение.

 Консервативная терапия рекомендуется в качестве метода выбора при лечении пациентов с мультицентрическим вариантом течения болезни Кастлемана [5-11].
 • Для терапии БК рекомендуется циклофосфамид . Доза 300-500мг/м2, внутривенно капельно. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, атакует нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.
 • Для терапии БК рекомендуется винкристин. Доза 1,5мг. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Противоопухолевое средство растительного происхождения, алкалоид из барвинка розового (Vinca rosea L.), блокирует метафазу митоза (связываясь с белком тубулином, приводит к разрыву митотического веретена).
 • Для терапии БК рекомендуется доксорубицин. Доза 50мг. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к Доксорубицину в S- и G2-фазах.
 • Для терапии БК рекомендуется этопозид. Доза 100мг. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Полусинтетическое производное подофиллотоксина, используемое в качестве противоопухолевого средства. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.
 • Для терапии БК рекомендуется винбластин. Доза 6мг. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Противоопухолевое средство растительного происхождения, влияющее на метаболизм аминокислот. Механизм действия связан с денатурацией тубулина, что приводит к блокаде митоза. Подавляет деление клеток на стадии метафазы, приводит к атипичным митотическим процессам.
 • Для терапии БК рекомендуется тоцилизумаб. Доза максимально 600мг. Режим введения каждые 2 недели или режим индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза.
 • Для терапии БК рекомендуется бортезомиб в дозе 1,4мг/м2, режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и катализирующей расщепление основных белков, участвующих в жизненном цикле клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипси-ноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации NF-kB, который в нормальных клетках NF-kB (существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, удерживющим его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB. Протеасома катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, влияет на выживаемость и пролиферацию клетки.
 • Для терапии БК рекомендуется руксолитиниб. Доза 50 мг. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарий. Противоопухолевый препарат, является ингибитором протеинкиназы.
 • В качестве средства сопутствующей терапии опухолей рекомендуется ондансетрон - противорвотное средство центрального действия, избирательный антагонист серотониновых рецепторов НТ3Используется главным образом для подавления тошноты и рвоты, возникающих вследствие химиотерапии. Он действует как на периферическую, так и на центральную нервную систему, снижая активность блуждающего нерва, что подавляет рвотный рефлекс, а также блокирует рецепторы триггерной зоны головного мозга, которая запускает этот рефлекс. Режим введения индивидуальный.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).
 • В качестве средств сопутствующей терапии опухолей рекомендуются гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. Преднизолон подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.
 Ингибирует активность фосфолипазы А2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.
 Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и в-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.
 Преднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ. При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект. Преднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени преднизолон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина. Преднизолон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что способствует накоплению жира.
 • В качестве средства сопутствующей терапии опухолей рекомендуется фуросемид.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарий. петлевой диуретик; вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. Обладает натрийуретическим и хлоруретическим эффектами, увеличивает выведение K+, сa2+, Mg2+. Проникая в просвет почечного канальца в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, блокирует реабсорбцию Na+ и сl-. Вследствие увеличения выделения Na+ происходит вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секреции K+ в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение сa2+ и Mg2+.
 • В качестве средств сопутствующей терапии опухолей рекомендуются:
 Растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания:
 - Калия хлорид;
 - Кальция глюконат;
 - Кальция хлорид;
 - Магния сульфат;
 - Натрия гидрокарбонат;
 - Натрия хлорид 0,9%;
 - Декстроза 5%.
 Наркотические анальгетики:
 - Трамадол.
 Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства:
 - Ибупрофен.
 Антибактериальные средства:
 - Амоксициллин + клавулановая кислота;
 - Кларитромицин;
 - Левофлоксацин;
 - Офлоксацин;
 - Цефтриаксон;
 - Ципрофлоксацин;
 - Имипинем;
 - Меропенем.
 Противовирусные средства:
 - Ацикловир.
 Противогрибковые средства:
 - Вориконазол;
 - Каспофунгин;
 - Амфотерицин в [липидный комплекс] .
 Сопутствующие средства для лечения опухолей:
 - филграстим;
 - ленограстим.
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

3,2 Хирургическое лечение.

 • При локализованной форме БК консервативная терапия малоэффективна, показано хирургическое удаление лимфатического узла с последующим гистоморфологическим и иммуногистологическим исследованием [8].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

3,3 Иное лечение.

 • Проведение трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) рекомендуется только в случаях мультифокальной формы болезни Кастлемана резистентной к проводимой стандартной химиотерапии [5-11].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарий. При наличии единичных зон поражения может применяться лучевая терапия (20-30Гр).

 Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с БК не разработано.

 Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с БК не разработано.
 Подход к мониторированию эффективности лечения в большей мере индивидуален у каждого пациента ввиду различия размеров лимфоузла/ конгломерата лимфоузлов, скорости ее роста и ответа на лечение.
 Наблюдение пациентов, принимающих полихимиотерапию, включает:
 • Контроль за показателями крови, АД.
 • КТ ОГК, ОБП с КУ.
 • Консультация офтальмолога.
 • Консультация невролога.
 • Консультация онколога.
 После проведения лимфэктомии необходимо динамическое наблюдение не менее 1 раза каждые 6 месяца в течение 3 х лет.

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов	1	А
2	Выполнена компьютерная томограмма органов грудной клетки	1	А
3	Выполнена компьютерная томограмма органов брюшной полости и забрюшинного пространства	1	А
4	Выполнено определение уровня острофазовых белков в крови (С-реактивный белок, СОЭ)	2	В
5	Выполнено определение уровня ИЛ6 в сыворотке крови	3	С
	Выполнено оперативное лечение в случае уницетрического варианта течения	1	А
7	Выполнена полихимиотерапия в сочетании с генноинженерными биологическими агентами при мультицентрическом варианте течения	2	В
8	Выполнена ТГСК в случае развития резистентности к полихимиотерапии при мультицентрическом варианте течения болезни Кастлемана	3	С

 • Детская гематология. Клинические рекомендации / Под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы: Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В. М. ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 с.
 • сasper с. The aetiology and management of сastleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. вr J Haematol. 2005 Apr;129(1):3-17.
 • Dispenzieri, A. сastleman disease. In: Rare Hematologic Malignancies (ed. by S.M. Ansell), pp. 293-330. 2008 Springer Science+Business Media, LLC, New York, NY.
 • Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ et al. The clinical spectrum of сastleman s disease. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):997-1002.
 • El-Osta HE, Kurzrock R. сastleman s disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Oncologist. 2011;16(4):497-511.
 • van Rhee F, Stone K, Szmania S et al. сastleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. сlin Adv Hematol Oncol. 2010 Jul;8(7):486-98.
 • Talat N, Schulte KM. сastleman s disease: systematic analysis of 416 patients from the literature. Oncologist. 2011;16(9):1316-24.
 • Talat N, вelgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in сastleman s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg. 2012 Apr;255(4):677-84.
 • Dham A, Peterson вA. сastleman disease. сurr Opin Hematol. 2007 Jul;14(4):354-9.
 • Jongsma TE, Verburg RJ, Geelhoed-Duijvestijn PH. сastleman s disease: A rare lymphoproliferative disorder. сastleman s disease: A rare lymphoproliferative disorder.
 • Dispenzieri A, Gertz MA. Treatment of сastleman s disease. сurr Treat Options Oncol. 2005 May;6(3):255-66.

Приложение А1.

Состав рабочей группы.
 Румянцев Александр Григорьевич. Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов.
 Щербина Анна Юрьевна. Доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов.
 Кощлова Анна Леонидовна. Кандидат медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.
 Конфликт интересов. Нет.

Приложение А2.

Методология разработки клинических рекомендаций.
 Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
 • Онкологи 31,08,57;
 • Гематологи 14,01,21;
 • Иммунологи 14,03,09;
 • Педиатры 14,01,08;
 • Врачи общей практики 31,08,54.
 Таблица П1. Уровни достоверности доказательств.

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

 Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций.

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
в	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
с	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

 Порядок обновления клинических рекомендаций. Пересмотр раз в 3 года.

Приложение В.

Информация для пациентов.
 Болезнь Кастлемана у детей сопровождается следующими явлениями:
 • Лимфопролиферация;
 • Слабость, вялость, снижение массы тела;
 • Повышение уровня острофазовых белков крови, маркеров вспалительной активности (С-реактивный белок, СОЭ, ИЛ6);
 • Полисерозиты с развитием асцита, перикардита;
 • Органомегалия;
 • Аутоиммунные проявления (васкулит);
 • Эндокринопатии;
 • Злокачественные новообразования.
 Заболевание требует лечения, а также семейного консультирования.
 Причина заболевания в настоящее время не ясна, роль наследственного фактора не установлена.
 Минздрав России 2016.

• Вторичные иммунодефицитные состояния
• Часто болеющие дети
• Иммунодефицитные состояния
• Миелоидная метаплазия
• Остеомиелофиброз
• Наследственный ангионевротический отек

• Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
• Врожденная нейтропения (ВН)
• Интерферонопатии I типа