Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EJ01 Руксолитиниб.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Ruxolitinib.
Повышенная чувствительность к руксолитинибу, беременность и период кормления грудью, возраст младше 18 лет.RxList.com (обновление 2021 г.
Нет.
Использование препарата Ruxolitinib при кормлении грудью.
Руксолитиниб противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.Пациенткам фертильного возраста во время терапии руксолитинибом рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии руксолитинибом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.
RxList.com (2016 г.
Категория действия на плод по FDA - с.
Адекватные и строго контролируемые исследования руксолитиниба у беременных женщин не проводились. В исследованиях эмбриофетальной токсичности применение руксолитиниба приводило к увеличению поздней резорбции и снижению веса плода при токсичных для материнского организма дозах. Руксолитиниб следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли руксолитиниб в молоко женщин. Руксолитиниб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс в концентрациях, в 13 раз превышающих плазменные в организме самок. Поскольку многие ЛС могут выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от руксолитиниба, принимая во внимание значение ЛС для матери.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Когда беременным крысам и крольчихам вводили руксолитиниб в период органогенеза, неблагоприятные исходы для развития возникали при дозах, связанных с материнской токсичностью.
Нет исследований с использованием руксолитиниба у беременных женщин для информирования о рисках, связанных с его приемом.
Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери и приема ЛС. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции в США составляет от 2 до 4%, а выкидыша - от 15 до 20% при клинически установленных беременностях.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет данных относительно присутствия руксолитиниба в грудном молоке, воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или воздействия на выработку молока. Поскольку многие ЛС присутствуют в материнском молоке и из-за возможности развития тромбоцитопении и анемии, показанной для руксолитиниба в исследованиях у людей, необходимо прекратить грудное вскармливание во время лечения руксолитинибом и в течение 2 нед после последней дозы.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Ruxolitinib.
Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении руксолитиниба в ходе клинических исследований.НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений:
1 - легкая степень.
2 - средняя степень.
3 - тяжелая степень.
4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень.
Миелофиброз.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей. В частности цистит. Уросепсис. Пиурия. Инфекции почек. Часто - опоясывающий герпес. Нечасто - туберкулез.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (в тч 3-й степени тяжести (>80-65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л). Тромбоцитопения. Нейтропения. Кровотечения. Внутричерепные кровоизлияния. Подкожные кровоизлияния. Синяки. Включая ушибы. Экхимозы. Гематомы. В тч периорбитальная гематома. Повышенная склонность к синякам. Петехии. Пурпура. Часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л), 3-й степени тяжести (50-25·109/л). Нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5·109/л), 3-й степени тяжести (<1-0,5·109/л).
Со стороны обмена веществ и питания:очень часто. Гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
Со стороны ЖКТ. Часто - метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.
После прекращения терапии руксолитинибом некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка. Респираторный дистресс-синдром. Артериальная гипотензия. ДВС-синдром или полиорганная недостаточность.
Истинная полицитемия.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Тромбоцитопения. Часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50-25·109/л). Нечасто - анемия 3-й степени тяжести (>80-65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л). Тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), гипертриглицеридемия (1-й степени тяжести); часто - увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, головокружение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка, в тч одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное повышение АД.
Общие расстройства и нарушения в месте ведения. Очень часто - усталость; часто - астения, отек, в тч периферические отеки.
Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
RxList.com (2016 г.
Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях. Частота встречаемости побочных действий в клинических исследованиях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов. Наблюдавшихся в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Опыт клинических испытаний при миелофиброзе.
Безопасность руксолитиниба оценивалась у 617 пациентов в 6 клинических исследованиях с медианой продолжительности наблюдения 10,9 мес, включая 301 пациента с миелофиброзом в 2 исследованиях фазы 3.
В этих 2 исследованиях фазы 3 медиана продолжительности экспозиции руксолитиниба была 9,5 мес (диапазон от 0,5 до 17 мес), 89% пациентов получали руксолитиниб в течение более 6 мес и 25% - в течение более 12 мес. 111 пациентов начали лечение с 15 мг руксолитиниба 2 раза в день и 190 пациентов - с 20 мг 2 раза в день. Из пациентов. Начавших прием ЛС с 15 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения от 100 до 200·109/л) и 20 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения более 200·109/л), 65 и 25% пациентов соответственно потребовалось снижение дозы ниже стартовой в течение первых 8 нед терапии.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 155 пациентов, получавших руксолитиниб, наиболее частыми побочными реакциями были тромбоцитопения и анемия. Развитие тромбоцитопении, анемии и нейтропении носило дозозависимый характер. Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были подкожные гематомы, головокружение и головная боль.
Прекращение лечения в результате развития нежелательных явлений. Независимо от причины. Было зафиксировано у 11% пациентов. Получавших руксолитиниб. И 11% пациентов. Получавших плацебо.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в период рандомизации наиболее распространенными побочными реакциями всех степеней тяжести в соответствии с критериями Национального института рака (CTCAE1) или 3-4-й степени (приведены в скобках. Через /). Возникавшими у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (n=155). В сравнении с плацебо (n=151) были следующие (в процентах).
Синяки2 - 23 (<1/0) и 15 (0/0).
Головокружение3 - 18 (<1/0) и 7 (0/0).
Головная боль - 15 (0/0) и 5 (0/0).
Инфекции мочевыводящих путей4 - 9 (0/0) и 5 (<1/<1).
Увеличение массы тела5 - 7 (<1/0) и 1 (<1/0).
Метеоризм - 5 (0/0) и <1 (0/0).
Herpes Zoster6 - 2 (0/0) и <1 (0/0).
1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
2 Включает ушиб. Экхимоз. Гематому. В тч в месте инъекции. Периорбитальную гематому. Повышенную склонность к синякам. Петехии. Пурпуру.
3 Включает головокружение. Постуральное головокружение. Вертиго. Нарушение равновесия. Болезнь Меньера. Лабиринтит.
4 Включает инфекции мочевыводящих путей. Цистит. Уросепсис. Бактериальные инфекции мочевыводящих путей. Инфекции почек. Пиурию. Выявление бактерий в моче. Наличие нитритов в моче.
5 В тч аномальное.
6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
Анемия. В 2 клинических исследованиях фазы 3 медиана времени до начала развития первого НЯ 2-й степени или выше (в соответствии с сTCAE) - анемии - составила примерно 6 нед. У одного пациента (<1%) лечение было прекращено из-за развития анемии. У пациентов. Получавших руксолитиниб. Уровень Hb снижался до значений. Примерно на 1,5-2 г/дл ниже исходного уровня. После 8-12 нед терапии. А затем постепенно повышался и сохранялся на уровне. Который был приблизительно на 1 г/дл ниже исходного. Эта картина наблюдалась у больных независимо от того, проводили ли им трансфузию во время терапии или нет.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 60% пациентов, принимавших руксолитиниб, и 38% пациентов из группы плацебо было проведено переливание эритроцитарной массы в период рандомизации. Среди пациентов. Которым проводили трансфузию. Медиана количества переливаний в месяц составила 1,2 у больных. Получавших руксолитиниб. И 1,7 у больных. Получавших плацебо.
Тромбоцитопения. В двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов, у которых развилась тромбоцитопения 3-й или 4-й степени, медиана времени до ее развития была примерно 8 нед. Тромбоцитопения была обычно обратимой при снижении дозы или временном прерывании приема руксолитиниба. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50·109/л составила 14 дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена у 5% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 4% пациентов, находившихся на контрольном режиме. Прекращение лечения из-за развития тромбоцитопении было отмечено в <1% случаев у пациентов, получавших руксолитиниб, и у <1% пациентов, находившихся на контрольном режиме. У пациентов с количеством тромбоцитов от 100·109/л до 200·109/л до начала лечения руксолитинибом была более высокая частота тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с пациентами. У которых количество тромбоцитов было больше чем 200·109/л (17 против 7%).
Нейтропения. В 2 клинических исследованиях фазы 3 у 1% больных был временно прекращен прием или снижена доза руксолитиниба из-за развития нейтропении.
Ниже представлены отклонения гематологических лабораторных показателей. Наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании1 и отмеченные при гематологических неблагоприятных реакциях всех степеней тяжести по классификации сTCAE2 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (n=155). В сравнении с плацебо (n=151) (в процентах).
Тромбоцитопения - 70 (9/4) и 31 (1/0).
Анемия - 96 (34/11) и 87 (16/3).
Нейтропения - 19 (5/2) и 4 (<1/1).
1 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
Дополнительные данные плацебо-контролируемого исследования.
У 25% пациентов, получавших руксолитиниб, и 7% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения АЛТ степени 1 (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение АЛТ 2-й степени и больше при приеме руксолитиниба составляло 2%, 3-й и 4-й степени - 1%.
У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и 6% больных, получавших плацебо, отмечались отклонения АСТ (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Увеличение АСТ 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени - не отмечалось.
У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и <1% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения уровня Хс (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение Хс 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени - не отмечалось.
Опыт клинических исследований при истинной полицитемии.
В рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании 110 пациентов с истинной полицитемией. При резистентности или непереносимости гидроксимочевины. Получали руксолитиниб. И 111 пациентов получали наилучшую доступную терапию. Наиболее частой побочной лекарственной реакцией была анемия.
Прекращение приема ЛС из-за развития неблагоприятных событий, независимо от причины, наблюдалось у 4% пациентов, получавших руксолитиниб.
В открытом актив-контролируемом исследовании сроком до 32 нед в период рандомизации у пациентов с истинной полицитемией были отмечены следующие. Связанные с лечением. Неблагоприятные реакции. Наблюдавшиеся у ≥ 6% пациентов. Принимавших руксолитиниб (n=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями сTCAE1 или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) в сравнении с наилучшей имеющейся терапией (n=111) (в процентах).
Головная боль - 16 (<1) и 19 (<1).
Боль в животе2 - 15 (<1) и 15 (<1).
Диарея - 15 (0) и 7 (<1).
Головокружение3 - 15 (0) и 13 (0).
Усталость - 15 (0) и 15 (3).
Зуд - 14 (<1) и 23 (4).
Диспноэ4 - 13 (3) и 4 (0).
Мышечные спазмы - 12 (<1) и 5 (0).
Назофарингит - 9 (0) и 8 (0).
Запор - 8 (0) и 3 (0).
Кашель - 8 (0) и 5 (0).
Эдема5 - 8 (0) и 7 (0).
Артралгия - 7 (0) и 6 (<1).
Астения - 7 (0) и 11 (2).
Носовое кровотечение - 6 (0) и 3 (0).
Herpes Zoster6 - 6 (<1) и 0 (0).
Тошнота - 6 (0) и 4 (0).
1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
2 Включает боль в нижней и верхней части живота.
3 Включает головокружение и вертиго.
4 Включает одышку и одышку при физической нагрузке.
5 Включает отеки, в тч периферические.
6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
Другие клинически важные. Возникавшие в связи с лечением. НЯ. Наблюдавшиеся менее чем у 6% пациентов. Получавших руксолитиниб: увеличение массы тела. Гипертензия. Инфекции мочевыводящих путей.
Далее представлены отклонения отдельных важных лабораторных показателей. Зафиксированные в открытом актив-контролируемом исследовании до 32 нед в период рандомизации1 у пациентов с истинной полицитемией. Получавших руксолитиниб (n=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями сTCAE2 или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) в сравнении с наилучшей имеющийся терапией (n=111) (в процентах).
Гематология. Анемия - 72 (<1/<1) и 58 (0/0).
Тромбоцитопения - 27 (5/<1) и 24 (3/<1).
Нейтропения - 3 (0/<1) и 10 (<1/0).
Биохимия. Гиперхолестеринемия - 35 (0/0) и 8 (0/0).
Повышение - АЛТ 25 (<1/0) и 16 (0/0).
Повышение АСТ - 23 (0/0) и 23 (<1/0).
Гипертриглицеридемия - 15 (0/0) и 13 (0/0).
1 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
Тромбоцитопения, анемия и нейтропения ( см «Меры предосторожности»);
- риск инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- симптомы обострения после приостановки или прекращения лечения руксолитинибом ( см «Меры предосторожности»);
- немеланомный рак кожи ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний при острой болезни «трансплантат против хозяина».
В открытом исследовании с участием одной группы 71 взрослый пациент (в возрасте 18-73 лет) принимал руксолитиниб для лечения острой болезни «трансплантат против хозяина» вместе со стероидами с или без других иммунодепрессантов. Медиана продолжительности лечения руксолитинибом составила 46 дней (диапазон 4-382 дня).
Фатальных побочных реакций при приеме руксолитиниба не было. Побочная реакция, приведшая к прекращению лечения, возникла у 31% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, была инфекция (10%). В таблице 1 представлены побочные реакции, кроме лабораторных отклонений.
Таблица 1.
Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: негематологические побочные реакции, возникавшие у ≥15% пациентов в открытом однокогортном исследовании.
| Побочные реакции1 | Руксолитиниб (n=71) | |
| Все степени2, % | Степень 3-4, % | |
| Инфекции | 55 | 41 |
| Отек | 51 | 13 |
| Кровотечение | 49 | 20 |
| Усталость | 37 | 14 |
| Бактериальные инфекции | 32 | 28 |
| Одышка | 32 | 7 |
| Вирусные инфекции | 31 | 14 |
| Тромбоз | 25 | 11 |
| Диарея | 24 | 7 |
| Сыпь | 23 | 3 |
| Головная боль | 21 | 4 |
| Гипертензия | 20 | 13 |
1 Отдельные лабораторные отклонения перечислены в Таблице 2 ниже.
2 Общие терминологические критерии нежелательных явлений сTCAE, версия 4,03.
Отдельные лабораторные отклонения во время лечения руксолитинибом показаны в Таблице 2.
Таблица 2.
Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: отдельные лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем в открытом однокогортном исследовании.
| Лабораторный параметр | Руксолитиниб (n=71) | |
| Худшая оценка в период лечения | ||
| Все степени1, % | Степень 3-4, % | |
| Гематология | ||
| Анемия | 75 | 45 |
| Тромбоцитопения | 75 | 61 |
| Нейтропения | 58 | 40 |
| Биохимия | ||
| Повышение АЛТ | 48 | 8 |
| Повышение АСТ | 48 | 6 |
| Гипертриглицеридемия | 11 | 1 |
1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений сTCAE, версия 4,03.