Арцевиа

Побочные эффекты Ruxolitinib.

 Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении руксолитиниба в ходе клинических исследований.
 НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
 Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
 В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений:
 1 - легкая степень.
 2 - средняя степень.
 3 - тяжелая степень.
 4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень.
 Миелофиброз.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей. В частности цистит. Уросепсис. Пиурия. Инфекции почек. Часто - опоясывающий герпес. Нечасто - туберкулез.
 Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (в тч 3-й степени тяжести (>80-65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л). Тромбоцитопения. Нейтропения. Кровотечения. Внутричерепные кровоизлияния. Подкожные кровоизлияния. Синяки. Включая ушибы. Экхимозы. Гематомы. В тч периорбитальная гематома. Повышенная склонность к синякам. Петехии. Пурпура. Часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·10⁹/л), 3-й степени тяжести (50-25·10⁹/л). Нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5·10⁹/л), 3-й степени тяжести (<1-0,5·10⁹/л).
 Со стороны обмена веществ и питания:очень часто. Гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), увеличение массы тела.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
 Со стороны ЖКТ. Часто - метеоризм.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
 При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.
 После прекращения терапии руксолитинибом некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка. Респираторный дистресс-синдром. Артериальная гипотензия. ДВС-синдром или полиорганная недостаточность.
 Истинная полицитемия.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.
 Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Тромбоцитопения. Часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50-25·10⁹/л). Нечасто - анемия 3-й степени тяжести (>80-65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л). Тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·10⁹/л).
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), гипертриглицеридемия (1-й степени тяжести); часто - увеличение массы тела.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, головокружение.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка, в тч одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.
 Со стороны сосудов. Часто - выраженное повышение АД.
 Общие расстройства и нарушения в месте ведения. Очень часто - усталость; часто - астения, отек, в тч периферические отеки.
 Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
 RxList.com (2016 г.
 Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях. Частота встречаемости побочных действий в клинических исследованиях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов. Наблюдавшихся в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
 Опыт клинических испытаний при миелофиброзе.
 Безопасность руксолитиниба оценивалась у 617 пациентов в 6 клинических исследованиях с медианой продолжительности наблюдения 10,9 мес, включая 301 пациента с миелофиброзом в 2 исследованиях фазы 3.
 В этих 2 исследованиях фазы 3 медиана продолжительности экспозиции руксолитиниба была 9,5 мес (диапазон от 0,5 до 17 мес), 89% пациентов получали руксолитиниб в течение более 6 мес и 25% - в течение более 12 мес. 111 пациентов начали лечение с 15 мг руксолитиниба 2 раза в день и 190 пациентов - с 20 мг 2 раза в день. Из пациентов. Начавших прием ЛС с 15 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения от 100 до 200·10⁹/л) и 20 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения более 200·10⁹/л), 65 и 25% пациентов соответственно потребовалось снижение дозы ниже стартовой в течение первых 8 нед терапии.
 В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 155 пациентов, получавших руксолитиниб, наиболее частыми побочными реакциями были тромбоцитопения и анемия. Развитие тромбоцитопении, анемии и нейтропении носило дозозависимый характер. Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были подкожные гематомы, головокружение и головная боль.
 Прекращение лечения в результате развития нежелательных явлений. Независимо от причины. Было зафиксировано у 11% пациентов. Получавших руксолитиниб. И 11% пациентов. Получавших плацебо.
 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в период рандомизации наиболее распространенными побочными реакциями всех степеней тяжести в соответствии с критериями Национального института рака (CTCAE¹) или 3-4-й степени (приведены в скобках. Через /). Возникавшими у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (n=155). В сравнении с плацебо (n=151) были следующие (в процентах).
 Синяки² - 23 (<1/0) и 15 (0/0).
 Головокружение³ - 18 (<1/0) и 7 (0/0).
 Головная боль - 15 (0/0) и 5 (0/0).
 Инфекции мочевыводящих путей⁴ - 9 (0/0) и 5 (<1/<1).
 Увеличение массы тела⁵ - 7 (<1/0) и 1 (<1/0).
 Метеоризм - 5 (0/0) и <1 (0/0).
 Herpes Zoster⁶ - 2 (0/0) и <1 (0/0).
 ¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
 ² Включает ушиб. Экхимоз. Гематому. В тч в месте инъекции. Периорбитальную гематому. Повышенную склонность к синякам. Петехии. Пурпуру.
 ³ Включает головокружение. Постуральное головокружение. Вертиго. Нарушение равновесия. Болезнь Меньера. Лабиринтит.
 ⁴ Включает инфекции мочевыводящих путей. Цистит. Уросепсис. Бактериальные инфекции мочевыводящих путей. Инфекции почек. Пиурию. Выявление бактерий в моче. Наличие нитритов в моче.
 ⁵ В тч аномальное.
 ⁶ Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
 Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
 Анемия. В 2 клинических исследованиях фазы 3 медиана времени до начала развития первого НЯ 2-й степени или выше (в соответствии с сTCAE) - анемии - составила примерно 6 нед. У одного пациента (<1%) лечение было прекращено из-за развития анемии. У пациентов. Получавших руксолитиниб. Уровень Hb снижался до значений. Примерно на 1,5-2 г/дл ниже исходного уровня. После 8-12 нед терапии. А затем постепенно повышался и сохранялся на уровне. Который был приблизительно на 1 г/дл ниже исходного. Эта картина наблюдалась у больных независимо от того, проводили ли им трансфузию во время терапии или нет.
 В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 60% пациентов, принимавших руксолитиниб, и 38% пациентов из группы плацебо было проведено переливание эритроцитарной массы в период рандомизации. Среди пациентов. Которым проводили трансфузию. Медиана количества переливаний в месяц составила 1,2 у больных. Получавших руксолитиниб. И 1,7 у больных. Получавших плацебо.
 Тромбоцитопения. В двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов, у которых развилась тромбоцитопения 3-й или 4-й степени, медиана времени до ее развития была примерно 8 нед. Тромбоцитопения была обычно обратимой при снижении дозы или временном прерывании приема руксолитиниба. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50·10⁹/л составила 14 дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена у 5% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 4% пациентов, находившихся на контрольном режиме. Прекращение лечения из-за развития тромбоцитопении было отмечено в <1% случаев у пациентов, получавших руксолитиниб, и у <1% пациентов, находившихся на контрольном режиме. У пациентов с количеством тромбоцитов от 100·10⁹/л до 200·10⁹/л до начала лечения руксолитинибом была более высокая частота тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с пациентами. У которых количество тромбоцитов было больше чем 200·10⁹/л (17 против 7%).
 Нейтропения. В 2 клинических исследованиях фазы 3 у 1% больных был временно прекращен прием или снижена доза руксолитиниба из-за развития нейтропении.
 Ниже представлены отклонения гематологических лабораторных показателей. Наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании¹ и отмеченные при гематологических неблагоприятных реакциях всех степеней тяжести по классификации сTCAE² 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (n=155). В сравнении с плацебо (n=151) (в процентах).
 Тромбоцитопения - 70 (9/4) и 31 (1/0).
 Анемия - 96 (34/11) и 87 (16/3).
 Нейтропения - 19 (5/2) и 4 (<1/1).
 ¹ Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
 ² Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
 Дополнительные данные плацебо-контролируемого исследования.
 У 25% пациентов, получавших руксолитиниб, и 7% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения АЛТ степени 1 (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение АЛТ 2-й степени и больше при приеме руксолитиниба составляло 2%, 3-й и 4-й степени - 1%.
 У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и 6% больных, получавших плацебо, отмечались отклонения АСТ (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Увеличение АСТ 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени - не отмечалось.
 У 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и <1% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения уровня Хс (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение Хс 2-й степени при приеме руксолитиниба было <1%, 3-й или 4-й степени - не отмечалось.
 Опыт клинических исследований при истинной полицитемии.
 В рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании 110 пациентов с истинной полицитемией. При резистентности или непереносимости гидроксимочевины. Получали руксолитиниб. И 111 пациентов получали наилучшую доступную терапию. Наиболее частой побочной лекарственной реакцией была анемия.
 Прекращение приема ЛС из-за развития неблагоприятных событий, независимо от причины, наблюдалось у 4% пациентов, получавших руксолитиниб.
 В открытом актив-контролируемом исследовании сроком до 32 нед в период рандомизации у пациентов с истинной полицитемией были отмечены следующие. Связанные с лечением. Неблагоприятные реакции. Наблюдавшиеся у ≥ 6% пациентов. Принимавших руксолитиниб (n=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями сTCAE¹ или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) в сравнении с наилучшей имеющейся терапией (n=111) (в процентах).
 Головная боль - 16 (<1) и 19 (<1).
 Боль в животе² - 15 (<1) и 15 (<1).
 Диарея - 15 (0) и 7 (<1).
 Головокружение³ - 15 (0) и 13 (0).
 Усталость - 15 (0) и 15 (3).
 Зуд - 14 (<1) и 23 (4).
 Диспноэ⁴ - 13 (3) и 4 (0).
 Мышечные спазмы - 12 (<1) и 5 (0).
 Назофарингит - 9 (0) и 8 (0).
 Запор - 8 (0) и 3 (0).
 Кашель - 8 (0) и 5 (0).
 Эдема⁵ - 8 (0) и 7 (0).
 Артралгия - 7 (0) и 6 (<1).
 Астения - 7 (0) и 11 (2).
 Носовое кровотечение - 6 (0) и 3 (0).
 Herpes Zoster⁶ - 6 (<1) и 0 (0).
 Тошнота - 6 (0) и 4 (0).
 ¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
 ² Включает боль в нижней и верхней части живота.
 ³ Включает головокружение и вертиго.
 ⁴ Включает одышку и одышку при физической нагрузке.
 ⁵ Включает отеки, в тч периферические.
 ⁶ Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
 Другие клинически важные. Возникавшие в связи с лечением. НЯ. Наблюдавшиеся менее чем у 6% пациентов. Получавших руксолитиниб: увеличение массы тела. Гипертензия. Инфекции мочевыводящих путей.
 Далее представлены отклонения отдельных важных лабораторных показателей. Зафиксированные в открытом актив-контролируемом исследовании до 32 нед в период рандомизации¹ у пациентов с истинной полицитемией. Получавших руксолитиниб (n=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями сTCAE² или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) в сравнении с наилучшей имеющийся терапией (n=111) (в процентах).
 Гематология. Анемия - 72 (<1/<1) и 58 (0/0).
 Тромбоцитопения - 27 (5/<1) и 24 (3/<1).
 Нейтропения - 3 (0/<1) и 10 (<1/0).
 Биохимия. Гиперхолестеринемия - 35 (0/0) и 8 (0/0).
 Повышение - АЛТ 25 (<1/0) и 16 (0/0).
 Повышение АСТ - 23 (0/0) и 23 (<1/0).
 Гипертриглицеридемия - 15 (0/0) и 13 (0/0).
 ¹ Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
 ² Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений сTCAE, версия 3,0.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
 Тромбоцитопения, анемия и нейтропения ( см «Меры предосторожности»);
 - риск инфекции ( см «Меры предосторожности»);
 - симптомы обострения после приостановки или прекращения лечения руксолитинибом ( см «Меры предосторожности»);
 - немеланомный рак кожи ( см «Меры предосторожности»).
 Опыт клинических испытаний при острой болезни «трансплантат против хозяина».
 В открытом исследовании с участием одной группы 71 взрослый пациент (в возрасте 18-73 лет) принимал руксолитиниб для лечения острой болезни «трансплантат против хозяина» вместе со стероидами с или без других иммунодепрессантов. Медиана продолжительности лечения руксолитинибом составила 46 дней (диапазон 4-382 дня).
 Фатальных побочных реакций при приеме руксолитиниба не было. Побочная реакция, приведшая к прекращению лечения, возникла у 31% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, была инфекция (10%). В таблице 1 представлены побочные реакции, кроме лабораторных отклонений.
 Таблица 1.
 Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: негематологические побочные реакции, возникавшие у ≥15% пациентов в открытом однокогортном исследовании.

Побочные реакции1	Руксолитиниб (n=71)
	Все степени2, %	Степень 3-4, %
Инфекции	55	41
Отек	51	13
Кровотечение	49	20
Усталость	37	14
Бактериальные инфекции	32	28
Одышка	32	7
Вирусные инфекции	31	14
Тромбоз	25	11
Диарея	24	7
Сыпь	23	3
Головная боль	21	4
Гипертензия	20	13

 ¹ Отдельные лабораторные отклонения перечислены в Таблице 2 ниже.
 ² Общие терминологические критерии нежелательных явлений сTCAE, версия 4,03.
 Отдельные лабораторные отклонения во время лечения руксолитинибом показаны в Таблице 2.
 Таблица 2.
 Острое заболевание «трансплантат против хозяина»: отдельные лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем в открытом однокогортном исследовании.

Лабораторный параметр	Руксолитиниб (n=71)
	Худшая оценка в период лечения
	Все степени1, %	Степень 3-4, %
Гематология
Анемия	75	45
Тромбоцитопения	75	61
Нейтропения	58	40
Биохимия
Повышение АЛТ	48	8
Повышение АСТ	48	6
Гипертриглицеридемия	11	1

 ¹ Общие терминологические критерии нежелательных явлений сTCAE, версия 4,03.