Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
R03AL04 Индакатерол и гликопиррония бромид.
Используется в лечении
Состав
| Капсулы с порошком для ингаляций | 1 капс. |
| действующие вещества: | |
| гликопиррония основание (соответствует гликопиррония бромиду - 0,0626 мг) | 50 мкг |
| индакатерола основание (соответствует индакатерола малеату - 0,1425 мг) | 110 мкг |
| вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза ( см «Особые указания») | |
| вспомогательные вещества (полный перечень): лактозы моногидрат; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Капсулы с порошком для ингаляций. Препарат представляет собой твердые капсулы №3 с бесцветным прозрачным корпусом и крышечкой светло-зеленого цвета.
Содержимое капсул. Белый или почти белый порошок.
Капсулы с порошком для ингаляций. По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой и материала комбинированного из ориентированного полиамида/алюминия/поливинилхлорида (ОПА/АЛ/ПВХ).
По 3 блистера вместе с устройством для ингаляций производства Taian Dalu Medical Instrument сo., Ltd., Китай (РУ № РЗН 2021/14714) и листком-вкладышем помещают в картонную пачку.
Картонная пачка может быть снабжена этикеткой контроля первого вскрытия.
Содержимое капсул. Белый или почти белый порошок.
Капсулы с порошком для ингаляций. По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой и материала комбинированного из ориентированного полиамида/алюминия/поливинилхлорида (ОПА/АЛ/ПВХ).
По 3 блистера вместе с устройством для ингаляций производства Taian Dalu Medical Instrument сo., Ltd., Китай (РУ № РЗН 2021/14714) и листком-вкладышем помещают в картонную пачку.
Картонная пачка может быть снабжена этикеткой контроля первого вскрытия.
Фармакологическое действие
М-холиноблокирующее,.
Бета2-адреномиметическое,.
Бронходилатирующее.
Бета2-адреномиметическое,.
Бронходилатирующее.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Препарат Респихейл - ингаляционный комбинированный препарат, обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается. β2-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и β2-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.
Индакатерол является селективным β2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие β2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3 ,5 -АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.
Гликопирроний - это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1- и М3-рецепторов, по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения (T1/2) гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным (в/в) введением.
Фармакодинамические эффекты.
Эффект препарата Респихейл наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24 часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл, чем у получавших монотерапию гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р <0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо через 21-й день терапии.
При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных β2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).
Не получено данных, свидетельствующих о развитии толерантности к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.
На основании проведенных клинических исследований показано, что комбинация гликопиррония бромида и индакатерола в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.
Препарат Респихейл - ингаляционный комбинированный препарат, обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается. β2-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и β2-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.
Индакатерол является селективным β2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие β2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3 ,5 -АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.
Гликопирроний - это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1- и М3-рецепторов, по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения (T1/2) гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным (в/в) введением.
Фармакодинамические эффекты.
Эффект препарата Респихейл наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24 часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл, чем у получавших монотерапию гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р <0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо через 21-й день терапии.
При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных β2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).
Не получено данных, свидетельствующих о развитии толерантности к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.
На основании проведенных клинических исследований показано, что комбинация гликопиррония бромида и индакатерола в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.
|
|
Фармакокинетика
Абсорбция.
После ингаляции препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Сmах) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Респихейл соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии. По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Респихейл соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Респихейл составляет от 47 до 66%, гликопиррония - около 40%.
Индакатерол. Среднее время достижения Сmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация (Css) вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней, коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC, на 1 и 14 или 15-й дни составляет от 2,9 до 3,8.
Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Сmах в плазме крови через 5 минут. Около 90 % системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) сss гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед применением очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.
Распределение.
Индакатерол. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Гликопирроний. После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония составил 83 л и Vz - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Сmах в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.
Биотрансформация.
Индакатерол. При приеме внутрь меченного радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента сYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-гликопротеина (P-gp).
Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9).
Исследования in vitro показали, что изоферменты сYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Сmах и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Элиминация.
Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2 л/ Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.
Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно-, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время 18 ч и в течение 24 ч после ингаляции.
Линейность/нелинейность.
Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Препарат Респихейл. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Респихейл у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Респихейл.
Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.
Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Препарат Респихейл. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Респихейл можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Препарат Респихейл. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Респихейл можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа, препарат Респихейл следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ) >30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
Раса и этническая принадлежность.
Препарат Респихейл. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.
Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.
Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.
После ингаляции препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Сmах) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Респихейл соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии. По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Респихейл соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Респихейл составляет от 47 до 66%, гликопиррония - около 40%.
Индакатерол. Среднее время достижения Сmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация (Css) вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней, коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC, на 1 и 14 или 15-й дни составляет от 2,9 до 3,8.
Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает Сmах в плазме крови через 5 минут. Около 90 % системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) сss гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед применением очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.
Распределение.
Индакатерол. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Гликопирроний. После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония составил 83 л и Vz - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают Сmах в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.
Биотрансформация.
Индакатерол. При приеме внутрь меченного радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента сYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-гликопротеина (P-gp).
Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9).
Исследования in vitro показали, что изоферменты сYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Сmах и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Элиминация.
Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2 л/ Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.
Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно-, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время 18 ч и в течение 24 ч после ингаляции.
Линейность/нелинейность.
Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Препарат Респихейл. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Респихейл у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Респихейл.
Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.
Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Препарат Респихейл. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Респихейл можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Препарат Респихейл. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Респихейл можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа, препарат Респихейл следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ) >30 мл/мин/1,73 м2) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
Раса и этническая принадлежность.
Препарат Респихейл. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.
Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.
Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.
|
|
Показания к применению
Лекарственный препарат Респихейл показан к применению у взрослых от 18 лет для длительной поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Облегчающей симптомы и снижающей количество обострений.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»).
С осторожностью. Одновременное назначение с лекарственными препаратами. Содержащими другие β-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы - фармакотерапевтические группы. К которым относятся компоненты препарата Респихейл.
С осторожностью. Одновременное назначение с лекарственными препаратами. Содержащими другие β-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы - фармакотерапевтические группы. К которым относятся компоненты препарата Респихейл.
При беременности и кормлении грудью
Беременность. Данных о применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют.
В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, применяемого в различных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной в/м инъекции гликопиррония в дозе 0,006 мг/кг пациенткам после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных. В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.
Лактация. Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Респихейл у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Фертильность. Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.
В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, применяемого в различных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной в/м инъекции гликопиррония в дозе 0,006 мг/кг пациенткам после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных. В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.
Лактация. Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Респихейл у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Фертильность. Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.
Способ применения и дозы
Режим дозирования.
Ингаляционно. Капсулы нельзя принимать внутрь. Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью ингалятора, который входит в комплект. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. Инструкцию по использованию ингалятора - см ниже.
Рекомендуемая доза препарата Респихейл - 1 капсула 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки. Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций. При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей проведения гемодиализа, препарат Респихейл следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Респихейл у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Инструкция по использованию ингалятора.
1. Снять защитный колпачок с ингалятора ( 1).
2. Взяться за середину мундштука и основание ингалятора, повернуть мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе, и открыть ячейку для капсулы в основании ингалятора.
3. Сухими руками взять одну капсулу из флакона или блистера и поместить капсулу в ячейку для капсул. Никогда не класть капсулу непосредственно в мундштук, в противном случае возникнет угроза попадания капсулы в дыхательные пути и удушья. Не глотать капсулу, препарат предназначен строго для ингаляционного применения.
4. Закрыть мундштук, вращая его в противоположную сторону от указания стрелки, удерживать ингалятор в вертикальном положении.
5. Удерживая ингалятор в вертикальном положении, одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Отпустить кнопки.
6. Перед тем как поместить мундштук ингалятора в рот, сделать полный, насколько это возможно, выдох в сторону. Не выдыхать в ингалятор. Держать ингалятор в руке так, чтобы не задевать кнопки и не закрывать отверстия для входа воздуха.
7. Вложить мундштук ингалятора в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, равномерный, максимально глубокий вдох. Во время вдоха должен быть характерный дребезжащий звук, издаваемый капсулой при вращении и рассеивании препарата. Отсутствие дребезжащего звука свидетельствует о блокировке капсулы, в результате чего препарат не рассеивается из капсулы. Если пациент не слышит этот звук, следует немного изменить положение ингалятора или слегка постучать пальцем по основанию ингалятора, после чего повторить вдох.
8. Вынуть мундштук изо рта и задержать дыхание как можно дольше. Затем медленно выдохнуть. Никогда не выдыхать через мундштук.
9. Открыть ячейку для капсул: взяться за середину мундштука и основание ингалятора, повернуть мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе.
10. Извлечь капсулу и визуально проверить ее на наличие проколов и порошка внутри: если капсула не проколота и содержит порошок, повторно вставить ее в ячейку для капсул и повторить процедуру ингаляции, начиная с пункта 4; если капсула проколота, но не пустая, повторно вставить ее в ячейку для капсул и повторить процедуру ингаляции, начиная с пункта 6. Не нажимать на кнопки повторно; если капсула пустая, то пациент получил полную дозу препарата, и эту капсулу нужно выбросить.
11. После каждого применения прополоскать рот водой, а затем выплюнуть. Воду нельзя глотать.
12. После использования, при необходимости, протереть мундштук сухой салфеткой, закрыть мундштук и надеть на ингалятор защитный колпачок. Поскольку вдыхаемого порошка очень мало, пациент, возможно, не почувствует вкус порошка после ингаляции. Однако если он следовал инструкции, то он может быть уверен в том, что вдохнул необходимую дозу препарата.
Как очищать ингалятор.
Регулярно (не реже 1 раза в неделю) очищать мундштук снаружи сухой салфеткой. Не использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.
Утилизация. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Ингаляционно. Капсулы нельзя принимать внутрь. Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью ингалятора, который входит в комплект. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением. Инструкцию по использованию ингалятора - см ниже.
Рекомендуемая доза препарата Респихейл - 1 капсула 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки. Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций. При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей проведения гемодиализа, препарат Респихейл следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Респихейл у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Инструкция по использованию ингалятора.
1. Снять защитный колпачок с ингалятора ( 1).
2. Взяться за середину мундштука и основание ингалятора, повернуть мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе, и открыть ячейку для капсулы в основании ингалятора.
3. Сухими руками взять одну капсулу из флакона или блистера и поместить капсулу в ячейку для капсул. Никогда не класть капсулу непосредственно в мундштук, в противном случае возникнет угроза попадания капсулы в дыхательные пути и удушья. Не глотать капсулу, препарат предназначен строго для ингаляционного применения.
4. Закрыть мундштук, вращая его в противоположную сторону от указания стрелки, удерживать ингалятор в вертикальном положении.
5. Удерживая ингалятор в вертикальном положении, одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Отпустить кнопки.
6. Перед тем как поместить мундштук ингалятора в рот, сделать полный, насколько это возможно, выдох в сторону. Не выдыхать в ингалятор. Держать ингалятор в руке так, чтобы не задевать кнопки и не закрывать отверстия для входа воздуха.
7. Вложить мундштук ингалятора в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, равномерный, максимально глубокий вдох. Во время вдоха должен быть характерный дребезжащий звук, издаваемый капсулой при вращении и рассеивании препарата. Отсутствие дребезжащего звука свидетельствует о блокировке капсулы, в результате чего препарат не рассеивается из капсулы. Если пациент не слышит этот звук, следует немного изменить положение ингалятора или слегка постучать пальцем по основанию ингалятора, после чего повторить вдох.
8. Вынуть мундштук изо рта и задержать дыхание как можно дольше. Затем медленно выдохнуть. Никогда не выдыхать через мундштук.
9. Открыть ячейку для капсул: взяться за середину мундштука и основание ингалятора, повернуть мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе.
10. Извлечь капсулу и визуально проверить ее на наличие проколов и порошка внутри: если капсула не проколота и содержит порошок, повторно вставить ее в ячейку для капсул и повторить процедуру ингаляции, начиная с пункта 4; если капсула проколота, но не пустая, повторно вставить ее в ячейку для капсул и повторить процедуру ингаляции, начиная с пункта 6. Не нажимать на кнопки повторно; если капсула пустая, то пациент получил полную дозу препарата, и эту капсулу нужно выбросить.
11. После каждого применения прополоскать рот водой, а затем выплюнуть. Воду нельзя глотать.
12. После использования, при необходимости, протереть мундштук сухой салфеткой, закрыть мундштук и надеть на ингалятор защитный колпачок. Поскольку вдыхаемого порошка очень мало, пациент, возможно, не почувствует вкус порошка после ингаляции. Однако если он следовал инструкции, то он может быть уверен в том, что вдохнул необходимую дозу препарата.
Как очищать ингалятор.
Регулярно (не реже 1 раза в неделю) очищать мундштук снаружи сухой салфеткой. Не использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.
Утилизация. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
|
|
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Нежелательные реакции (НР) при применении препарата Респихейл характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и β2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НР, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит. У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного β2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.
Табличное резюме НР.
Побочные эффекты представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100).
1Информация о НР, полученная во время проведения пострегистрационных исследований комбинации гликопиррония бромида и индакатерола.
2НР, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в монотерапии.
Описание отдельных НР.
Из НР, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола это НР отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было. Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен. Некоторые серьезные НР, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НР на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (0% в группе плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо) соответственно.
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Беларусь. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Тел. +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
TEGb https//www.rceth.by.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, р-н Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, 13, БЦ «Нурсаулет 2».
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, Чуйская обл., г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. +996 (312) 21-92-86.
E-mail. Dlsmi@pharm.kg.
TEGb https://www.pharm.kg.
Республика Армения. ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий». 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05.
E-mail. Vigilance@pharm.am.
TEGb https://pharm.am.
Нежелательные реакции (НР) при применении препарата Респихейл характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и β2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НР, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит. У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного β2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.
Табличное резюме НР.
Побочные эффекты представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100).
| Системно-органный класс | Частота | НР |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Инфекция верхних дыхательных путей |
| Часто | Назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность |
| Нечасто | Ангионевротический отек1 | |
| Нарушения метаболизма и питания | Часто | Гипергликемия и сахарный диабет |
| Психические нарушения | Бессонница | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головокружение, головная боль |
| Редко | Парестезия | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Глаукома2 | |
| Нарушения со стороны сердца | Ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия. ощущение сердцебиения | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Кашель, боль в ротоглотке, включая першение в горле |
| Парадоксальный бронхоспазм. дисфония1, носовое кровотечение | ||
| Желудочно-кишечные нарушения | Часто | Диспепсия, кариес зубов |
| Гастроэнтерит, сухость слизистой оболочки полости рта | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь/зуд | |
| Нарушения со стороны, скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Скелетно-мышечная боль, мышечный спазм, миалгия. боль в конечностях | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Обструкция мочевого пузыря и задержка мочи |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Лихорадка1, боль в грудной клетке |
| Периферические отеки. усталость |
1Информация о НР, полученная во время проведения пострегистрационных исследований комбинации гликопиррония бромида и индакатерола.
2НР, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в монотерапии.
Описание отдельных НР.
Из НР, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола это НР отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было. Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен. Некоторые серьезные НР, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НР на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (0% в группе плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо) соответственно.
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Беларусь. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Тел. +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
TEGb https//www.rceth.by.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, р-н Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, 13, БЦ «Нурсаулет 2».
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, Чуйская обл., г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. +996 (312) 21-92-86.
E-mail. Dlsmi@pharm.kg.
TEGb https://www.pharm.kg.
Республика Армения. ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий». 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05.
E-mail. Vigilance@pharm.am.
TEGb https://pharm.am.
|
|
Взаимодействие
При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих лекарственных средств не менялись. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромида и индакатерола с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Респихейл основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии.
Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием.
Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.
Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.
М-холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромида и индакатерола с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.
Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом.
β-адреноблокаторы. Поскольку β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию β2-адреномиметиков, препарат Респихейл не рекомендуется применять одновременно с β-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.
Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других β2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Респихейл у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.
Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НР. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие β2-адреномиметики длительного действия.
Гипокалиемические лекарственные средства. Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую β2-адреномиметиками.
Взаимодействие на уровне изофермента сYP3A4 и мембранного переносчика P-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента сYP3A4 и P-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 1,5-кратному увеличению Сmах.
При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4-1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование P-gp и изофермента сYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Сmах в 2 и 1,4 раза соответственно.
При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента сYP3A4 и P-gp), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раза, однако Сmах оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-gp и изофермента сYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).
Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.
Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием.
Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.
Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.
М-холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромида и индакатерола с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.
Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом.
β-адреноблокаторы. Поскольку β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию β2-адреномиметиков, препарат Респихейл не рекомендуется применять одновременно с β-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.
Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других β2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Респихейл у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.
Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НР. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие β2-адреномиметики длительного действия.
Гипокалиемические лекарственные средства. Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую β2-адреномиметиками.
Взаимодействие на уровне изофермента сYP3A4 и мембранного переносчика P-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента сYP3A4 и P-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 1,5-кратному увеличению Сmах.
При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4-1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование P-gp и изофермента сYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и Сmах в 2 и 1,4 раза соответственно.
При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента сYP3A4 и P-gp), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раза, однако Сmах оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-gp и изофермента сYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).
Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.
Передозировка
Симптомы.
Препарат Респихейл. У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола в дозах. В несколько раз превышающих терапевтические. Было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений). Предполагается. Что передозировка препарата Респихейл характеризуется симптомами. Типичными для передозировки β2-адреномиметиков. Такими как тахикардия. Тремор. Ощущение сердцебиения. Головная боль. Тошнота. Рвота. Сонливость. Желудочковая аритмия. Метаболический ацидоз. Гипокалиемия и гипергликемия. А также симптомами. Типичными для передозировки М-холиноблокаторов. Такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах. Нарушением зрения или покраснением глаз). Запор или затруднение мочеиспускания.
Информация о передозировке гликопиррония. У пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%). Сmах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно. Чем Сmах и AUC в равновесном состоянии. Достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.
Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.
Лечение.
Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных β-адреноблокаторов. Применять селективные β-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.
Препарат Респихейл. У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола в дозах. В несколько раз превышающих терапевтические. Было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений). Предполагается. Что передозировка препарата Респихейл характеризуется симптомами. Типичными для передозировки β2-адреномиметиков. Такими как тахикардия. Тремор. Ощущение сердцебиения. Головная боль. Тошнота. Рвота. Сонливость. Желудочковая аритмия. Метаболический ацидоз. Гипокалиемия и гипергликемия. А также симптомами. Типичными для передозировки М-холиноблокаторов. Такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах. Нарушением зрения или покраснением глаз). Запор или затруднение мочеиспускания.
Информация о передозировке гликопиррония. У пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%). Сmах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно. Чем Сmах и AUC в равновесном состоянии. Достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.
Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.
Лечение.
Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных β-адреноблокаторов. Применять селективные β-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.
|
|
Особые указания
Препарат Респихейл не следует назначать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими другие β-адреномиметики длительного действия, или М-холиноблокаторами - фармакотерапевтические группы, к которым относятся компоненты препарата Респихейл ( см «Противопоазания»).
Бронхиальная астма.
В связи с отсутствием данных по применению препарата Респихейл у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы. При применении β2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в тч летального исхода. Препарат Респихейл не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.
Реакции гиперчувствительности.
На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Респихейл, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
Парадоксальный бронхоспазм.
В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Респихейл должно быть немедленно прекращено и произведен подбор альтернативной терапии.
М-холиноблокирующий эффект.
Закрытоугольная глаукома. В связи с отсутствием данных о применении препарата Респихейл у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Респихейл, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.
Задержка мочи. Данные о пациентах с задержкой мочи отсутствуют, поэтому препарат Респихейл следует применять у таких пациентов с осторожностью.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC) гликопиррония до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и до 2,2 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м2), в тч с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, препарат Респихейл следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск ( см «Фармакокинетика»). Этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет потенциальных побочных реакций.
Влияние β2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему.
β2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, в то время как миокард человека содержит преимущественно β1-адренорецепторы. Однако на долю β2-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют β2-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные β2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию. β2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (в тч увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД). В случае возникновения указанных НР при применении препарата Респихейл может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении β2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.
Гипокалиемия. У некоторых пациентов при применении β2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НР со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.
Гипергликемия. При ингаляции высоких доз β2-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4,9%) по сравнению с группой плацебо (2,7%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.
Общие расстройства. Препарат Респихейл следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с необычной реакцией на β2-адренергические агонисты.
Вспомогательны вещества.
Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Препарат Респихейл не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако возникновение головокружения может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ( см «Побочные действия»).
Бронхиальная астма.
В связи с отсутствием данных по применению препарата Респихейл у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы. При применении β2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в тч летального исхода. Препарат Респихейл не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.
Реакции гиперчувствительности.
На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Респихейл, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
Парадоксальный бронхоспазм.
В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Респихейл должно быть немедленно прекращено и произведен подбор альтернативной терапии.
М-холиноблокирующий эффект.
Закрытоугольная глаукома. В связи с отсутствием данных о применении препарата Респихейл у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Респихейл, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.
Задержка мочи. Данные о пациентах с задержкой мочи отсутствуют, поэтому препарат Респихейл следует применять у таких пациентов с осторожностью.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC) гликопиррония до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и до 2,2 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м2), в тч с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, препарат Респихейл следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск ( см «Фармакокинетика»). Этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет потенциальных побочных реакций.
Влияние β2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему.
β2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, в то время как миокард человека содержит преимущественно β1-адренорецепторы. Однако на долю β2-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют β2-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные β2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию. β2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (в тч увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД). В случае возникновения указанных НР при применении препарата Респихейл может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении β2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.
Гипокалиемия. У некоторых пациентов при применении β2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НР со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.
Гипергликемия. При ингаляции высоких доз β2-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4,9%) по сравнению с группой плацебо (2,7%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.
Общие расстройства. Препарат Респихейл следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с необычной реакцией на β2-адренергические агонисты.
Вспомогательны вещества.
Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Препарат Респихейл не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако возникновение головокружения может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ( см «Побочные действия»).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Glycopyrronium bromide+Indacaterol.
Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Непереносимость галактозы. Дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.
Противопоказания Indacaterol.
Повышенная чувствительность к индакатеролу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Glycopyrronium bromide+Indacaterol.
Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2- адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ. Связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов. Принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол. И частота которых была выше. Чем на фоне применения плацебо). Относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает клинически значимое системное бета2-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменяется не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивается редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии сходна с таковой в группе применения плацебо.
Ниже приведены НЯ. Отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес). Препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Очень редко (<1/10000). Включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - сахарный диабет и гипергликемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия.
Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома1.
Со стороны сердца. Нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь/зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях; нечасто - мышечный спазм, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка1, боль в грудной клетке; нечасто - периферический отек, усталость.
1 Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.
На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие неблагоприятные явления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - парадоксальный бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - гастроэнтерит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - боль в конечностях.
Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций.
Из НЯ. Типичных для м-холиноблокаторов. Наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол против 0,3% в группе применения плацебо). Вместе с тем. На фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол это НЯ отмечалось реже. Чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.
Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.
Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо) соответственно.
У пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо). Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна - ангионевротический отек.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
База данных по безопасности комбинации индакатерол + гликопирролат включала 2654 пациента с ХОБЛ, участвовавших в двух 12-недельных испытаниях функции легких и одном 52-недельном долгосрочном исследовании безопасности. В общей сложности 712 человек получали лечение с использованием комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+/15,6 мкг дважды в день. Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах двух 12-недельных испытаний и одного 52-недельного исследования.
12-недельные испытания.
Частота побочных реакций, ассоциированных с комбинацией индакатерол + гликопирролат, основывается на данных двух 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (испытание 1 и 2; N=1001 и N=1042 соответственно). Из 2040 человек 63% составляли мужчины и 91% - европеоиды. Средний возраст составлял 63 года, курение в среднем - 47 пачек сигарет в год, 52% человек идентифицированы на момент начала исследования как курильщики. При скрининге средний процент прогнозированного ОФВ1 после приема бронходилататора составил 55% (диапазон: от 29 до 79%). Среднее соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) после приема бронходилататора составляло 50% ( диапазон: от 19 до 71%). Средний процент обратимости бронхообструкции составил 23% (диапазон: от 0 до 144%).
Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями (частота больше или равна 2% и выше по сравнению с плацебо) были назофарингит и гипертензия.
Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 2,95% при лечении комбинацией индакатерол + гликопирролат и 4,13% у пациентов, получавших плацебо.
Пациенты получали 1 дозу дважды в день в следующих вариантах: комбинация индакатерол + гликопирролат 27,5 мкг/15,6 мкг; индакатерол 27,5 мкг; гликопирролат 15,6 мкг или плацебо.
Побочные реакции, связанные с комбинацией индакатерол + гликопирролат (больше или равно 1% случаев и выше, чем в группе плацебо), у больных ХОБЛ.
Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов. У которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты. Полученные при применении комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в день (N=508). При применении индакатерола 27,5 мкг дважды в день (N=511). При применении гликопиррония бромида дважды в день (N=513). Плацебо (N=508).
Назофарингит: 21 (4,1%); 13 (2,5%); 12 (2,3%); 9 (1,8%).
Гипертензия: 10 (2%); 5 (1%); 3 (0,6%); 7 (1,4%).
Боль в спине: 9 (1,8%); 7 (1,4%); 2 (0,4%); 3 (0,6%).
Боль в ротоглотке: 8 (1,6%); 4 (0,8%); 8 (1,6%); 6 (1,2%).
Другие побочные реакции. Наблюдавшиеся более часто при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат. Чем плацебо. Но с частотой менее 1%. Включают следующие: диспепсия. Гастроэнтерит. Боль в груди. Усталость. Периферические отеки. Сыпь/зуд. Инсомния. Головокружение. Обструкция мочевого пузыря/задержка мочи. Мерцательная аритмия. Учащенное сердцебиение. Тахикардия.
52-недельное испытание.
В длительном исследовании безопасности 614 пациентов получали комбинацию индакатерол + гликопирролат в дозе 27,5+15,6 мкг два раза в день в течение 52 нед или в дозе 27,5+31,2 мкг два раза в день или индакатерол 75 мкг один раз в день. Демографические и исходные характеристики при долгосрочном исследовании безопасности были аналогичны таковым плацебо-контролируемых исследований эффективности, описанных выше. Неблагоприятные реакции, отмеченные в длительном исследовании безопасности, соответствовали наблюдаемым в плацебо-контролируемых 12-недельных испытаниях.
Дополнительные побочные реакции. Которые имели место с частотой. Большей или равной 2% в группе. Получавшей индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг два раза в день. Что превышает частоту таковых при приеме индакатерола 75 мкг один раз в день в этом испытании были: инфекция верхних и нижних дыхательных путей. Пневмония. Диарея. Головная боль. ГЭРБ. Гипергликемия. Ринит.
Постмаркетинговый опыт.
В период постмаркетингового наблюдения при применении комбинации индакатерол + гликопирролат в более высокой, чем рекомендуемая, дозе была зафиксирована ангиоэдема. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Побочные эффекты Indacaterol.
При применении индакатерола в терапевтических дозах наиболее часто отмечались следующие нежелательные явления (НЯ): назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. Большинство вышеназванных НЯ были легкой или средней степени выраженности, частота развития данных НЯ уменьшалась по мере дальнейшего применения.Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении индакатерола в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Очень редко (<1/10000). Включая отдельные сообщения.
Инфекции и инвазии. Очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - синусит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы. Часто - кашель, боль в горле, ощущение раздражения в глотке, ринорея; нечасто - парадоксальный бронхоспазм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы. Часто - мышечный спазм, боль в костях; нечасто - миалгия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение; нечасто - парестезия.
Со стороны сCC. Часто - ИБС, сердцебиение; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - сухость во рту.
Нарушения метаболизма. Часто - гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто - периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная).
При применении индакатерола в максимальной (нерекомендуемой) дозе 600 мкг 1 раз в сутки профиль безопасности существенно не отличался от такового при ингаляции терапевтических доз (150 и 300 мкг 1 раз в сутки). Дополнительными НЯ были анемия и тремор. Также более часто выявлялись назофарингит, мышечные спазмы, головная боль и периферические отеки.
У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах индакатерол не оказывал клинически значимое системное бета2-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин. Частота развития тахикардии (отмечалась в редких случаях) значимого удлинения интервала QTc (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) и гипокалиемии была сходной с таковой при приеме плацебо.
Изменения концентрации глюкозы в плазме крови были сходными с таковыми в группе плацебо.
В клинических исследованиях в течение 15 с после ингаляции препарата у пациентов (в 17-20% случаев) отмечалось развитие спорадического кашля длительностью около 5 с. Возникновение кашля после ингаляции незначительно беспокоило пациентов и не требовало прекращения лечения препаратом (поскольку кашель является симптомом ХОБЛ. И только в 6,6% случаев больные связывали кашель с применением препарата). Не отмечалось связи между кашлем, наблюдавшимся сразу после ингаляции препарата, и развитием бронхоспазма, обострением ХОБЛ, ухудшением течения ХОБЛ и снижением эффективности индакатерола.