Действующие вещества
- Эверолимус (2.5 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EG02 Эверолимус.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Таблетки.
Круглые двояковыпуклые таблетки, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается мраморность.
Таблетки, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
По 30, 60 или 90 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимися крышками из полипропилена с осушителем или без него, с защитой от детей и контролем первого вскрытия или без защиты от детей и контроля первого вскрытия.
Банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Круглые двояковыпуклые таблетки, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается мраморность.
Таблетки, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
По 30, 60 или 90 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимися крышками из полипропилена с осушителем или без него, с защитой от детей и контролем первого вскрытия или без защиты от детей и контроля первого вскрытия.
Банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
Эверолимус - 2,5 мг/5,0 мг/10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза безводная - 71,88 мг/143,75 мг/287,50 мг, кросповидон - 25,00 мг/50,00 мг/100,00 мг, гипромеллоза - 22,50 мг/45,00 мг/90,00 мг, лактозы моногидрат - 2,45 мг/4,90 мг/9,80 мг, магния стеарат - 0,63 мг/1,25 мг/2,50 мг, бутилгидрокситолуол - 0,06 мг/0,10 мг/0,20 мг.
Действующее вещество:
Эверолимус - 2,5 мг/5,0 мг/10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза безводная - 71,88 мг/143,75 мг/287,50 мг, кросповидон - 25,00 мг/50,00 мг/100,00 мг, гипромеллоза - 22,50 мг/45,00 мг/90,00 мг, лактозы моногидрат - 2,45 мг/4,90 мг/9,80 мг, магния стеарат - 0,63 мг/1,25 мг/2,50 мг, бутилгидрокситолуол - 0,06 мг/0,10 мг/0,20 мг.
Фармакокинетика
Всасывание.
Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Сmах на 32% и 42% соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.
Распределение.
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4 и Р‑гликопротеина (Р‑ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Выведение.
Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC0-τ была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Сmах (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
При применении эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте <18 лет.
- Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.
- У пациентов с СЭГА сmin эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м2.
- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение сmin эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.
Пациенты в возрасте ≥65 лет.
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой и этнической принадлежности.
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Сmах на 32% и 42% соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.
Распределение.
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4 и Р‑гликопротеина (Р‑ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Выведение.
Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC0-τ была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Сmах (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
При применении эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте <18 лет.
- Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.
- У пациентов с СЭГА сmin эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м2.
- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение сmin эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.
Пациенты в возрасте ≥65 лет.
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой и этнической принадлежности.
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
|
|
Фармакодинамика
После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е‑ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF‑4G было полным при всех значениях сmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.
Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении сmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой сmin-время от начала исследования до времени события) / (время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина сmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р <0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).
Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение сmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.
Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении сmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой сmin-время от начала исследования до времени события) / (время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина сmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р <0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).
Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение сmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.
Фармакологическое действие
Механизм действия.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е‑связывающий белок (4Е‑ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е‑ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF‑1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящемуся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.
Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является путь PI3K/AKT/mTOR, который активирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникало.
Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е‑связывающий белок (4Е‑ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е‑ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF‑1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящемуся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.
Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является путь PI3K/AKT/mTOR, который активирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникало.
Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.
Показания к применению
- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
- Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
- Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
- Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
- Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Беременность и период кормления грудью.
- Нарушение функции печени (класс А, В, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).
- Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или Р‑ГП.
- Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами Р‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р‑ГП;
- у пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск;
- у пациентов до и после хирургических вмешательств;
- у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
- у пациентов во время или вскоре после проведения лучевой терапии.
- Беременность и период кормления грудью.
- Нарушение функции печени (класс А, В, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).
- Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или Р‑ГП.
- Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами Р‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р‑ГП;
- у пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск;
- у пациентов до и после хирургических вмешательств;
- у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
- у пациентов во время или вскоре после проведения лучевой терапии.
|
|
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Сводная характеристика рисков.
Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.
Эверолимус противопоказан к применению во время беременности.
Исследования у животных.
При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.
Исследования у человека.
Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.
Лактация.
Сводная характеристика рисков.
Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.
Фертильность.
Исследования у животных.
В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг × ч/мл и 414 нг × ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг × ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.
Исследования у человека.
Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.
У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.
Сводная характеристика рисков.
Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.
Эверолимус противопоказан к применению во время беременности.
Исследования у животных.
При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.
Исследования у человека.
Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.
Лактация.
Сводная характеристика рисков.
Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.
Фертильность.
Исследования у животных.
В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг × ч/мл и 414 нг × ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг × ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.
Исследования у человека.
Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.
У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.
Способ применения и дозы
Лечение эверолимусом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС. Эверолимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку эверолимуса непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.
Пропуск дозы.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в сутки.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Дозу эверолимуса для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.
Начальная доза эверолимуса и целевая сmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
Рекомендуемая начальная доза эверолимуса для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки эверолимуса. Таблетки эверолимуса различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.
Контроль концентрации эверолимуса в крови.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать сmin эверолимуса в крови. Определять сmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.
Подбор дозы.
Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой сmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую сmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:
Новая доза эверолимуса = применяемая доза × (целевая сmin / текущая сmin эверолимуса).
Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, сmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой сmin эверолимуса в крови, составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить сmin в крови через 1-2недели.
Долгосрочный контроль дозы.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии эверолимусом с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, сmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.
После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать сmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.
Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакции.
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прерывания терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих эверолимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакции.
Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 или Р‑ГП.
Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения эверолимуса в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или Р‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить сmin эверолимуса в крови.
Применение одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4.
Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.
При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы эверолимуса значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента сYP3A4, отсутствуют.
При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует обеспечить от 2 до 3 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы эверолимуса к исходной дозе.
- При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы эверолимуса для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу эверолимуса в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить сmin эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу эверолимуса на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить сmin эверолимуса в крови.
- При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента сYP3A4 может потребоваться увеличение дозы эверолимуса. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить сmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови.
- Добавление еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии эверолимусом и мощным индуктором изофермента сYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы эверолимуса. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует определить сmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови.
- Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3А4, применяемых одновременно с эверолимусом, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата. Следует определить сmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента сYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели определить сmin эверолимуса в крови.
Пациенты в возрасте <18 лет.
Эверолимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.
Эверолимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.
Эверолимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте <3 лет.
При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов <18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени.
При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС.
- У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
- У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
- У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы эверолимуса.
При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом.
Пациенты ≥18 лет.
Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.
Cmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения сmin препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.
Пациенты <18 лет.
Применение эверолимуса у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать сmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП.
Дозу необходимо подбирать до достижения значения сmin (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.
Пропуск дозы.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в сутки.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Дозу эверолимуса для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.
Начальная доза эверолимуса и целевая сmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
Рекомендуемая начальная доза эверолимуса для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки эверолимуса. Таблетки эверолимуса различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.
Контроль концентрации эверолимуса в крови.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать сmin эверолимуса в крови. Определять сmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.
Подбор дозы.
Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой сmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую сmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:
Новая доза эверолимуса = применяемая доза × (целевая сmin / текущая сmin эверолимуса).
Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, сmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой сmin эверолимуса в крови, составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить сmin в крови через 1-2недели.
Долгосрочный контроль дозы.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии эверолимусом с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, сmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.
После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать сmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.
Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакции.
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прерывания терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих эверолимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакции.
| Нежелательная реакция | Степень тяжести1 | Рекомендации по изменению дозы2 и коррекции нежелательных реакций |
| Неинфекционный пневмонит | Степень 1 Субклинический, отдельные признаки или симптомы; вмешательство не показано. | Коррекции дозы не требуется. Контроль состояния. |
| Степень 2 Проявляющийся клинически; показано вмешательство; ограничение бытовой ежедневной активности. | Рассмотреть возможность прерывания терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. | |
| Прекращение терапии, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 4 недель. | ||
| Степень 3 Тяжелые симптомы; ограничение способности к самообслуживанию; показана кислородотерапия. | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Рассмотреть возможность возобновления терапии в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов 3 степени - рассмотреть возможность прекращения терапии. | |
| Степень 4 Жизнеугрожающая дыхательная недостаточность; показано экстренное вмешательство (например, трахеотомия или интубация) | Прекращение терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. | |
| Стоматит | Субклинические симптомы, или симптомы легкой степени; вмешательство не показано | Коррекции дозы не требуется. Полоскание рта бесспиртовым или водно-солевым (0,9%) раствором несколько раз в день. |
| Умеренные болевые ощущения, не препятствующие приему пищи; показана специальная диета | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии эверолимусом в прежней дозе. | |
| При повторном развитии симптомов стоматита 2 степени - прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для местного применения3. | ||
| Тяжелые болевые ощущения, препятствующие приему пищи | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидами для местного применения3. | |
| Жизнеугрожающие последствия, показано экстренное вмешательство | Прекращение терапии, лечение стоматита соответствующими методами. | |
| Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) | Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. | |
| Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов - прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе. При повторном развитии симптомов 2 степени прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. | ||
| Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Рассмотреть возможность возобновления терапии эверолимусом в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов 3 степени - рассмотреть возможность прекращения терапии. | ||
| Прекращение терапии, лечение соответствующими методами. | ||
| Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) | Коррекции дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. | |
| Прерывание терапии. Возобновление в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. | ||
| Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов) | (<НГН (нижняя граница нормы) - 75000/мм3; <НГН - 75,0 × 109/л) | Коррекции дозы не требуется. |
| (<75000-50000/мм3; 75,0-50,0 × 109/л) | Прерывание терапии снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе. | |
| (<50000-25000/мм3; 50,0-25 × 109/л) или (<25000мм3; <25,0 × 109/л) | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе. | |
| Нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов) | (<НГН-1500/мм3; <НГН-1,5 × 109/л) или (<1500-1000/мм3; 1,5-1,0 × 109/л) | |
| (<1000-500/мм3; 1,0-0,5 × 109/л) | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. | |
| (<500/мм3; <0,5 × 109/л) | ||
| Фебрильная нейтропения | (АЧН (абсолютное число нейтрофилов) <1000/мм3 при однократном повышении температуры тела >38,3 °C или при продолжительном повышении температуры тела ≥38 °C, сохраняющемся более 1 часа. | Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени и отсутствия лихорадки. |
| Жизнеугрожающие последствия; показано экстренное вмешательство | Прекращение терапии. | |
| 1 Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. Оценочная шкала основана на рекомендованных Национальным институтом онкологии США стандартных терминологических критериях оценки нежелательных явлений (NCI СТСАЕ v4.03). 2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3 Избегать применения препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца (тимьяна) в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления слизистой ротовой полости). | ||
Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 или Р‑ГП.
Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения эверолимуса в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или Р‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить сmin эверолимуса в крови.
Применение одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4.
Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.
При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы эверолимуса значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента сYP3A4, отсутствуют.
При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует обеспечить от 2 до 3 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы эверолимуса к исходной дозе.
- При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы эверолимуса для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу эверолимуса в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить сmin эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу эверолимуса на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить сmin эверолимуса в крови.
- При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента сYP3A4 может потребоваться увеличение дозы эверолимуса. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить сmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови.
- Добавление еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии эверолимусом и мощным индуктором изофермента сYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы эверолимуса. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует определить сmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой сmin эверолимуса в крови.
- Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3А4, применяемых одновременно с эверолимусом, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата. Следует определить сmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента сYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели определить сmin эверолимуса в крови.
Пациенты в возрасте <18 лет.
Эверолимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.
Эверолимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.
Эверолимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте <3 лет.
При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов <18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени.
При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС.
- У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
- У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
- У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы эверолимуса.
При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом.
Пациенты ≥18 лет.
Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.
Cmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения сmin препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.
Пациенты <18 лет.
Применение эверолимуса у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать сmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП.
Дозу необходимо подбирать до достижения значения сmin (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.
|
|
Побочные эффекты
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы.
При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100-<1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия;
Часто. Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения;
Редко. Истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто. Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия;
Часто. Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Изменение восприятия вкуса, головная боль;
Нечасто. Потеря вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек век;
Нечасто. Конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации;
Нечасто. «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Пневмонит (включая часто - пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко - альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель;
Часто. Одышка;
Нечасто. Кровохарканье, легочная эмболия;
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит; часто - афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто - глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота;
Часто. Рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь, кожный зуд;
Часто. Сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция;
Редко. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто. Артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Протеинурия, почечная недостаточность;
Нечасто. Учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Часто. Не регулярный менструальный цикл*;
Нечасто. Аменорея.
* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость, астения, периферические отеки;
Часто. Повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек;
Нечасто. Некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели.
Очень часто. Снижение массы тела.
Отклонения лабораторных инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частоты встречаемости):
Гематологические. Снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения);
Биохимические. Повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
Гематологические. Очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;
Биохимические. Очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10; НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, фарингит, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) являлись: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит;
Часто. Средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит;
Нечасто. Опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто. Ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия;
Часто. Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница, агрессивность, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль;
Часто. Изменение восприятия вкуса.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Артериальная гипертензия;
Часто. Лимфедема.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Кашель;
Часто. Носовое кровотечение, пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит), диарея, рвота;
Часто. Запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая очень часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне;
Часто. Сухость кожи, акнеформный дерматит;
Нечасто. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Очень часто. Аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*;
Часто. Меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение;
Нечасто. Опсоменорея*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Лихорадка, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови;
Нечасто. Повышение активности ФСГ в крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости).
Гематологические. Увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Биохимические. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Большинство из вышеуказанных HP были легкой (1‑й) или средней (2‑й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;
- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ACT и АЛГ, гиперхолестеринемия; нечасто - повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Нежелательные реакции на препараты из спонтанных сообщений и случаев из литературы (частота неизвестна).
Следующие побочные реакции на лекарственные препараты были получены в результате постмаркетингового опыта применения эверолимуса с помощью сообщений о спонтанных случаях и литературных данных. Поскольку данные об этих реакциях собираются добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить частоту возникновения, поэтому она классифицируется как неизвестная. Нежелательные реакции на лекарства перечислены в соответствии с классами органов в MedDRA. В каждом классе системных органов ADR представлены в порядке убывания. Травмы, отравления и процедурные осложнения: местная воспалительная реакция в ранее облученной области.
Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.
Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.
В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER-раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4%, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2% пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенном исследовании у пациентов данной популяции.
Пациенты в возрасте <18 лет.
У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.
Пациенты в возрасте ≥65 лет.
НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит ( интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100-<1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия;
Часто. Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения;
Редко. Истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто. Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия;
Часто. Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Изменение восприятия вкуса, головная боль;
Нечасто. Потеря вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек век;
Нечасто. Конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации;
Нечасто. «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Пневмонит (включая часто - пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко - альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель;
Часто. Одышка;
Нечасто. Кровохарканье, легочная эмболия;
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит; часто - афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто - глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота;
Часто. Рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь, кожный зуд;
Часто. Сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция;
Редко. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто. Артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Протеинурия, почечная недостаточность;
Нечасто. Учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Часто. Не регулярный менструальный цикл*;
Нечасто. Аменорея.
* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость, астения, периферические отеки;
Часто. Повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек;
Нечасто. Некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели.
Очень часто. Снижение массы тела.
Отклонения лабораторных инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частоты встречаемости):
Гематологические. Снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения);
Биохимические. Повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
Гематологические. Очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;
Биохимические. Очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10; НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, фарингит, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) являлись: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит;
Часто. Средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит;
Нечасто. Опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто. Ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия;
Часто. Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница, агрессивность, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль;
Часто. Изменение восприятия вкуса.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Артериальная гипертензия;
Часто. Лимфедема.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Кашель;
Часто. Носовое кровотечение, пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит), диарея, рвота;
Часто. Запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая очень часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне;
Часто. Сухость кожи, акнеформный дерматит;
Нечасто. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Очень часто. Аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*;
Часто. Меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение;
Нечасто. Опсоменорея*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Лихорадка, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови;
Нечасто. Повышение активности ФСГ в крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости).
Гематологические. Увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Биохимические. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Большинство из вышеуказанных HP были легкой (1‑й) или средней (2‑й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;
- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ACT и АЛГ, гиперхолестеринемия; нечасто - повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Нежелательные реакции на препараты из спонтанных сообщений и случаев из литературы (частота неизвестна).
Следующие побочные реакции на лекарственные препараты были получены в результате постмаркетингового опыта применения эверолимуса с помощью сообщений о спонтанных случаях и литературных данных. Поскольку данные об этих реакциях собираются добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить частоту возникновения, поэтому она классифицируется как неизвестная. Нежелательные реакции на лекарства перечислены в соответствии с классами органов в MedDRA. В каждом классе системных органов ADR представлены в порядке убывания. Травмы, отравления и процедурные осложнения: местная воспалительная реакция в ранее облученной области.
Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.
Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.
В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER-раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4%, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2% пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенном исследовании у пациентов данной популяции.
Пациенты в возрасте <18 лет.
У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.
Пациенты в возрасте ≥65 лет.
НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит ( интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
|
|
Взаимодействие
Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р‑ГП (Р‑ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментами сYP3A4 и/или Р‑ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента сYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента сYP2D6.
Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента сYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента сYP2D6 - декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная Сmах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты сYP3A4 и сYP2D6. В связи с вышесказанным влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Одновременное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Сmах мидазолама на 25% и увеличению AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1‑гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, при приеме указанных препаратов в одно и то же время. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами сYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.
При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10%‑ое увеличение концентрации в плазме крови противоэпилептических лекарственных средств - карбамазепина, клобазама и его метаболита, N‑дезметилклобазама, перед приемом очередной дозы. Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять во внимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. При одновременном применении эверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС, являющихся субстратами изофермента сYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влияния эверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и пиримидона, перед приемом очередной их дозы.
Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению сmin и С2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов.
Влияние данного увеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасность маловероятно.
Одновременное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению сmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента сYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента сYP2D6.
Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:
| ЛС | Изменение AUC и Сmах эверолимуса | Рекомендации по одновременному применению |
| Мощные ингибиторы СYР3А4/Р‑ГП | ||
| Кетоконазол | AUC повышалась в 15,3 раз, Сmах повышалась в 4,1 раз | Одновременное применение с эверолимусом не рекомендовано. |
| Итраконазол Позаконазол Вориконазол | Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса. | |
| Телитромицин Кларитромицин | ||
| Нефазодон | ||
| Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфинавир | ||
| Ингибиторы СYР2А4/Р‑ГП с умеренной активностью | ||
| Эритромицин | AUC повышалась в 4,4 раз Сmах повышалась в 2,0 раза | Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом. Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения эверолимуса в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов сYP3A4 или Р‑ГП. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р‑ГП, доза эверолимуса должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определять сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или Р‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или Р‑ГП дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить сmin эверолимуса в крови. |
| Иматиниб | AUC повышалась в 3,7 раза Сmах повышалась в 2,2 раза | |
| Верапамил | AUC повышалась в 3,5 раз Сmах повышалась в 2,3 раза | |
| Циклоспорин | AUC повышалась в 2,7 раз Сmах повышалась в 1,8 раза | |
| Флуконазол | Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. | |
| Дилтиазем | ||
| Дронедарон | Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса | |
| Ампренавир Фосампренавир | ||
| Грейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р‑ГП. | Одновременного применения с эверолимусом следует избегать. | |
| Мощные индукторы сYP3A4 | ||
| Рифампицин | AUC уменьшалась на 63% Сmах уменьшалась на 58% | Одновременного применения с эверолимусом следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличивать дозу эверолимуса. |
| Глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) | Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. | |
| Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин | ||
| Эфавиренз Невирапин | Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса. | |
| Зверобой продырявленный | ||
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента сYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента сYP2D6 - декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная Сmах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты сYP3A4 и сYP2D6. В связи с вышесказанным влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Одновременное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Сmах мидазолама на 25% и увеличению AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1‑гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, при приеме указанных препаратов в одно и то же время. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами сYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.
При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10%‑ое увеличение концентрации в плазме крови противоэпилептических лекарственных средств - карбамазепина, клобазама и его метаболита, N‑дезметилклобазама, перед приемом очередной дозы. Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять во внимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. При одновременном применении эверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС, являющихся субстратами изофермента сYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влияния эверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и пиримидона, перед приемом очередной их дозы.
Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению сmin и С2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов.
Влияние данного увеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасность маловероятно.
Одновременное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению сmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.
|
|
Передозировка
О случаях передозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки эверолимусом необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Особые указания
Лечение эверолимусом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.
Контрацепция.
Во время терапии эверолимусом и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Неинфекционный пневмонит.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении эверолимуса также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом).
Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.
Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), возможно продолжение лечения эверолимусом без изменения дозы препарата. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной ( см раздел «Способ применения и дозы»). При повторном развитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращения терапии эверолимусом. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени терапию препаратом следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме эверолимуса в сниженной дозе.
У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Инфекции.
Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших эверолимус, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса [включая септический шок], дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу у детей и взрослых. Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении эверолимуса, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционными заболеваниями перед применением эверолимуса следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию эверолимусом следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Стоматит.
Стоматит, включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой полости рта, является наиболее частой НЛР у пациентов, получающих эверолимус ( см раздел «Побочное действие»). Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние ( см раздел «Способ применения и дозы»). Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.
В исследовании у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы применение в качестве средства для полоскания полости рта глюкокортикостероидного раствора, не содержащего спирта, в течение первых 8 недель терапии эверолимусом в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижения частоты и тяжести стоматита ( см раздел «Побочное действие»).
Почечная недостаточность.
При применении эверолимуса были отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска ( см раздел «Побочное действие»).
Лабораторные исследования и контроль.
Функция почек.
При применении эверолимуса были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая измерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.
Глюкоза крови.
При применении эверолимуса были отмечены случаи гипергликемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения эверолимусом.
Липиды крови.
При применении эверолимуса были отмечены случаи дислипидемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендуется применять соответствующие средства терапии.
Гематологические нарушения.
При применении эверолимуса были отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов ( см раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.
Нарушение функции печени.
Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней ( см раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Эверолимус противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, с по классификации Чайлд-Пью.
Вакцинация.
Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В случае применения эверолимуса у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.
Заживление ран.
Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении эверолимуса в послеоперационном периоде.
Осложнения лучевой терапии.
Сообщалось о местной воспалительной реакции в ранее облученной области у пациентов, принимающих эверолимус после предшествующей лучевой терапией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследования влияния эверолимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема эверолимуса (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Контрацепция.
Во время терапии эверолимусом и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Неинфекционный пневмонит.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении эверолимуса также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом).
Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.
Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), возможно продолжение лечения эверолимусом без изменения дозы препарата. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной ( см раздел «Способ применения и дозы»). При повторном развитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращения терапии эверолимусом. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени терапию препаратом следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме эверолимуса в сниженной дозе.
У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Инфекции.
Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших эверолимус, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса [включая септический шок], дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу у детей и взрослых. Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении эверолимуса, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционными заболеваниями перед применением эверолимуса следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию эверолимусом следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Стоматит.
Стоматит, включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой полости рта, является наиболее частой НЛР у пациентов, получающих эверолимус ( см раздел «Побочное действие»). Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние ( см раздел «Способ применения и дозы»). Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.
В исследовании у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы применение в качестве средства для полоскания полости рта глюкокортикостероидного раствора, не содержащего спирта, в течение первых 8 недель терапии эверолимусом в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижения частоты и тяжести стоматита ( см раздел «Побочное действие»).
Почечная недостаточность.
При применении эверолимуса были отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска ( см раздел «Побочное действие»).
Лабораторные исследования и контроль.
Функция почек.
При применении эверолимуса были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая измерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.
Глюкоза крови.
При применении эверолимуса были отмечены случаи гипергликемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения эверолимусом.
Липиды крови.
При применении эверолимуса были отмечены случаи дислипидемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендуется применять соответствующие средства терапии.
Гематологические нарушения.
При применении эверолимуса были отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов ( см раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.
Нарушение функции печени.
Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней ( см раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Эверолимус противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, с по классификации Чайлд-Пью.
Вакцинация.
Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В случае применения эверолимуса у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.
Заживление ран.
Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении эверолимуса в послеоперационном периоде.
Осложнения лучевой терапии.
Сообщалось о местной воспалительной реакции в ранее облученной области у пациентов, принимающих эверолимус после предшествующей лучевой терапией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследования влияния эверолимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема эверолимуса (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
|
|
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Everolimus.
Реакции гиперчувствительности.Эверолимус противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эверолимусу или сиролимусу.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Everolimus.
Серьезные и другие важные побочные реакции.Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Противопоказания»);
- лимфомы и другие злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- серьезные инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз трансплантата почки ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз печеночной артерии ( см «Меры предосторожности»);
- нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина ( см «Меры предосторожности»);
- трансплантация сердца ( см «Меры предосторожности»);
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- ранозаживление и скопление жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальная легочная болезнь/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности»);
- гиперлипидемия ( см «Меры предосторожности»);
- протеинурия ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции, вызванные вирусом полиомы ( см «Меры предосторожности»);
- тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТМА/ТТП/ГУС) ( см «Меры предосторожности»);
- впервые выявленный диабет после трансплантации ( см «Меры предосторожности»);
- бесплодие у мужчин ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения нежелательных явлений. Наблюдаемых в клинических исследованиях одного ДВ. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ДВ. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Трансплантация почки.
Данные. Описанные ниже. Отражают воздействие эверолимуса в открытом рандомизированном исследовании пациентов. Перенесших трансплантацию почки de novo. С контролируемой концентрацией эверолимуса в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевые сmin от 3 до 8 нг/мл с циклоспорином пониженной продолжительности действия (n=274) по сравнению с микофеноловой кислотой (n=273) с циклоспорином стандартной продолжительности действия). Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Возраст исследуемой популяции составлял 18-70 лет, >43% пациентов были в возрасте 50 лет и старше (средний возраст составлял 46 лет в группе эверолимуса и 47 лет в контрольной группе). Большинство пациентов составляли мужчины (64% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (70% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были распределены между группами и включали гипертонию/нефросклероз, гломерулонефрит/клубочковые заболевания и сахарный диабет. Значительно больше пациентов прекратили прием эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут (83/277, 30%), затем прекратили прием контрольной схемы лечения (60/277, 22%). Среди тех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение, большинство случаев отмены было связано с побочными реакциями: 18% в группе эверолимуса по сравнению с 9% в контрольной группе (значение p=0,004). Эта разница была более заметной среди пациентов женского пола между группами лечения. У пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ, побочные реакции регистрировались в течение 7 дней после прекращения его приема, а серьезные побочные реакции - в течение 30 дней.
Отмена эверолимуса в более высокой дозе (3 мг/сут) составила 95/279, 34%, в тч 20% из-за побочных реакций, и данная схема приема ДВ не рекомендуется ( см ниже).
Общая частота возникновения серьезных побочных реакций составила 57% (159/278) в группе эверолимуса и 52% (141/273) в группе микофеноловой кислоты. Инфекции и инвазии, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, имели самую высокую частоту возникновения в обеих группах (20% (54/274) в группе эверолимуса и 25% (69/273) в контрольной группе). Разница была в основном связана с более высокой частотой развития вирусных инфекций в группе пациентов, получавших микофеноловую кислоту, в основном вирусных инфекций ЦМВ и полиомавирусом человека 1. Травмы. Отравления и процедурные осложнения. О которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Занимали второе место по частоте возникновения в обеих группах (14% (39/274) в группе эверолимуса и 12% (32/273) в контрольной группе). За которыми следовали нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (10% (28/274) в группе эверолимуса и 13% (36/273) в контрольной группе) и со стороны сосудов (10% (26/274) в группе эверолимуса и 7% (20/273) в контрольной группе).
Всего за первые 12 мес исследования произошло 13 летальных исходов; 7 (3%) в группе эверолимуса и 6 (2%) в контрольной группе. Наиболее распространенные причины летального исхода в исследуемых группах были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями.
За 12 мес исследования было зарегистрировано 12 (4%) случаев отторжения трансплантата в группе эверолимуса и 8 (3%) в контрольной группе. В группе эверолимуса (2%) 4 случая были вызваны тромбозом почечной артерии, 2 - тромбозом почечных вен; в контрольной группе (1%) 2 случая были вызваны тромбозом почечных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями. Наблюдавшимися в группе эверолимуса. Были периферические отеки. Запор. Гипертензия. Тошнота. Анемия. Инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.
Инфекции. Общая частота возникновения бактериальных. Грибковых и вирусных инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Была выше в контрольной группе (68%) по сравнению с группой эверолимуса (64%). И была обусловлена главным образом увеличением числа вирусных инфекций (21% в контрольной группе и 10% в группе эверолимуса). Частота возникновения ЦМВ-инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Составила 8% в контрольной группе по сравнению с 1% в группе эверолимуса; 3% ЦМВ-инфекций в контрольной группе по сравнению с 0% в группе эверолимуса считались серьезными ( см «Меры предосторожности»).
ВК-вирус. Заболеваемость ВК-вирусными инфекциями была ниже в группе эверолимуса (2 пациента, 1%) по сравнению с контрольной группой (11 пациентов, 4%). В группе эверолимуса 1 из 2, а в контрольной группе 2 из 11 случаев возникновения ВК-вирусных инфекций были зарегистрированы как серьезные побочные реакции. ВК-вирусная инфекция не привела к отторжению трансплантата ни в одной из групп клинического исследования.
Заживление ран и скопление жидкости. Реакции, связанные с заживлением ран, были выявлены посредством ретроспективного поиска и запроса дополнительных данных. Общая частота реакций. Связанных с ранами. Включая лимфоцеле. Серому. Гематому. Расхождение краев раны. Послеоперационную грыжу и инфекции. Составила 35% в группе эверолимуса по сравнению с 26% в контрольной группе. В группе эверолимуса по сравению с контрольной группой, большему количеству пациентов требовалась интраоперационная обработка или дренирование послеоперационных ран, а также дренирование лимфоцеле и сером.
Побочные реакции из-за большого скопления жидкости, такие как отеки и другие типы скопления жидкости, составили 45% в группе эверолимуса и 40% в контрольной группе ( см «Меры предосторожности»).
Новообразования. Побочные реакции, обусловленные злокачественными и доброкачественными новообразованиями, были зарегистрированы у 3% пациентов в группе эверолимуса и у 6% в контрольной группе. Наиболее часто возникающими новообразованиями в контрольной группе были базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, папиллома кожи и себорейный кератоз. Один пациент в группе эверолимуса, перенесший иссечение меланомы перед трансплантацией, умер из-за метастатической меланомы ( см «Меры предосторожности»).
Впервые выявленный сахарный диабет (new onset diabetes mellitus, NODM). Частота возникновения NODM, зарегистрированного на основе побочных реакций и случайных значений уровня глюкозы в сыворотке, составила 9% в группе эверолимуса по сравнению с 7% в контрольной группе.
Побочные эффекты со стороны эндокринной системы у мужчин. У пациентов в группе эверолимуса уровень тестостерона в сыворотке значительно снизился, в то время как уровень ФСГ значительно увеличился, без существенных изменений в контрольной группе. Как в группе эверолимуса, так и в контрольной группе средние уровни тестостерона и ФСГ оставались в пределах нормального диапазона, при этом средний уровень ФСГ в группе эверолимуса находился на ВГН (11,1 ед/л). В группе лечения эверолимусом было зарегистрировано больше пациентов с эректильной дисфункцией по сравнению с контрольной группой (5 против 2% соответственно).
В таблице 8 сравниваются побочные реакции, возникшие во время лечения с частотой ≥10% у пациентов, получавших эверолимус со сниженной дозой циклоспорина или микофеноловую кислоту со стандартной дозой циклоспорина. В рамках каждого класса органов системы MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 8.
Частота возникновения частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного класса систем и термина предпочтительного употребления после трансплантации почки (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный класс систем и органов Термин предпочтительного употребления | Эверолимус 1,5 мг с циклоспорином пониженной продолжительности действия, N=274 n (%) | Микофеноловая кислота 1,44 г с циклоспорином стандартной продолжительности действия, N=273 n (%) |
| Любые побочные реакцииa | 271 (99) | 270 (99) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 93 (34) | 111 (41) |
| Анемия | 70 (26) | 68 (25) |
| Лейкопения | 8 (3) | 33 (12) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 196 (72) | 207 (76) |
| Запор | 105 (38) | 117(43) |
| Тошнота | 79 (29) | 85 (31) |
| Диарея | 51 (19) | 54 (20) |
| Рвота | 40 (15) | 60 (22) |
| Боль в животе | 36 (13) | 42 (15) |
| Диспепсия | 12 (4) | 31 (11) |
| Боль в верхней части живота | 9 (3) | 30 (11) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 181 (66) | 160 (59) |
| Периферический отек | 123 (45) | 108 (40) |
| Пирексия | 51 (19) | 40 (15) |
| Усталость | 25 (9) | 28 (10) |
| Инфекции и инвазии | 169 (62) | 185 (68) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 60 (22) | 63 (23) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 44 (16) | 49 (18) |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | 163 (60) | 163 (60) |
| Боль в месте разреза | 45 (16) | 47 (17) |
| Процедурная боль | 40 (15) | 37 (14) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 137 (50) | 133 (49) |
| Повышенный креатинин крови | 48 (18) | 59 (22) |
| Нарушения метаболизма и питания | 222 (81) | 199 (73) |
| Гиперлипидемия | 57 (21) | 43 (16) |
| Гиперкалиемия | 49 (18) | 48 (18) |
| Гиперхолестеринемия | 47 (17) | 34 (13) |
| Дислипидемия | 41 (15) | 24 (9) |
| Гипомагниемия | 37 (14) | 40 (15) |
| Гипофосфатемия | 35 (13) | 35 (13) |
| Гипергликемия | 34 (12) | 38 (14) |
| Гипокалиемия | 32 (12) | 32 (12) |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | 112 (41) | 105 (39) |
| Боль в конечностях | 32 (12) | 29 (11) |
| Боль в спине | 30 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 92 (34) | 109 (40) |
| Головная боль | 49 (18) | 40 (15) |
| Тремор | 23 (8) | 38 (14) |
| Психические расстройства | 90 (33) | 72 (26) |
| Инсомния | 47 (17) | 43 (16) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 112 (41) | 124 (45) |
| Гематурия | 33 (12) | 33 (12) |
| Дизурия | 29 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 86 (31) | 93 (34) |
| Кашель | 20 (7) | 30 (11) |
| Сосудистые заболевания | 122 (45) | 124 (45) |
| Гипертензия | 81 (30) | 82 (30) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ДВ и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
Побочными реакциями. Которые встречались как минимум на 5% чаще в группе эверолимуса 1,5 мг по сравнению с контрольной группой. Были: периферические отеки (45% против 40%). Гиперлипидемия (21% против 16%). Дислипидемия (15% против 9%) и стоматит/язвы во рту (8% против 3%).
Группа лечения эверолимусом 3 мг/сут (1,5 мг 2 раз/сут; целевые сmin 6-12 нг/мл) с циклоспорином пониженной продолжительности действия была включена в исследование, описанное выше. Несмотря на такую же эффективность, как и в группе, получавшей эверолимус в более низкой дозе, общая безопасность была ниже, и более высокие дозы эверолимуса не рекомендованы. Из 279 пациентов 95 (34%) прекратили прием исследуемого ДВ, причем 57 (20%) из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями. Приводившими к отмене эверолимуса при применении в дозе ≥3 мг/сут. Были травмы. Отравления и процедурные осложнения (эверолимус 1,5 мг: 5%. Эверолимус 3 мг: 7% и контрольное ДВ: 2%). Инфекции (2, 6 и 3% соответственно). Расстройства почек и мочевыделительной системы (4, 7 и 4% соответственно) и расстройства ЖКТ (1, 3 и 2%).
Комбинация фиксированной дозы эверолимуса и стандартных доз циклоспорина в предыдущих клинических исследованиях почек приводила к частому повышению уровня креатинина в сыворотке крови с более высокими средними и медианными значениями креатинина в сыворотке. Чем в текущем исследовании с циклоспорином пониженной продолжительности действия. Эти результаты показывают. Что эверолимус повышает нефротоксичность. Вызванную циклоспорином. Поэтому его следует применять только в контролируемой по концентрации схеме приема циклоспорина уменьшенной продолжительности действия ( см «Меры предосторожности»).
Трансплантация печени.
Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в период с 30-го дня после трансплантации в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию печени. Пациенты (n=719), которые соответствовали критериям включения/исключения ( см Клинические исследования) были рандомизированы в одну из трех терапевтических групп исследования. В течение первых 30 дней до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него (около 70-80% получали микофенолата мофетил). Индукции антител не назначалось. При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен. Пациенты были рандомизированы на прием эверолимуса в начальной дозе 2 мг/сут. Их показатели доведены до указанных в протоколе целевых сmin от 3 до 8 нг/мл с такролимусом пониженной продолжительности действия (целевые сmin. Указанные в плане лечения от 3 до 5 нг/мл) (n=245) ( см «Фармакология») или в контрольную группу такролимуса стандартной продолжительности действия (целевые минимумы. Указанные в плане лечения, - от 8 до 12 нг/мл до 4-го мес после трансплантации. Затем от 6 до 10 нг/мл с 4 по 12 мес после трансплантации) (n=241). Исследование третьей рандомизированной группы было досрочно прекращено ( см Клинические исследования) и не описано в данном разделе.
Пациенты. Принявшие участие в исследовании. Находились в возрастном диапазоне 18-70 лет. В тч более 50% в возрасте 50 лет (средний возраст составлял 54 года в группе эверолимуса, 55 лет в контрольной группе такролимуса); 74% составляли мужчины как в группе эверолимуса. Так и в контрольной группе соответственно. И большинство из них были представителями европеоидной расы (86% в группе эверолимуса, 80% в контрольной группе). Демографические характеристики и наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частыми причинами наступления терминальной стадии заболевания печени были алкогольный цирроз печени, гепатит С и гепатоцеллюлярная карцинома, и случаи были сопоставимы между группами лечения.
В группе эверолимуса 27% пациентов прекратили прием исследуемого ДВ по сравнению с 22% в контрольной группе такролимуса в течение первых 12 мес исследования. Наиболее распространенной причиной отмены исследуемого ДВ были побочные реакции (19 и 11% соответственно), включая протеинурию, рецидивирующий гепатит С и панцитопению в группе эверолимуса. Через 24 мес частота отмены исследуемого ДВ у пациентов, перенесших трансплантацию печени, была выше в группе эверолимуса (42%) по сравнению с контрольной группой такролимуса (33%).
Общая частота серьезных побочных реакций составила 50% (122/245) в группе эверолимуса и 43% (104/241) в контрольной группе через 12 мес и была аналогичной через 24 мес (56 и 54% соответственно). Инфекции и инвазии были зарегистрированы как наиболее частые серьезные побочные реакции, за которыми следовали нарушения со стороны ЖКТ и со стороны печени и желчевыводящих путей.
В течение первых 12 мес исследования в группе эверолимуса было зарегистрировано 13 летальных исходов (один пациент никогда не принимал эверолимус). За тот же 12-месячный период в контрольной группе такролимуса было зарегистрировано 7 летальных исходов. Летальные исходы в обеих группах были обусловлены разными причинами и в основном были связаны с проблемами печени, инфекциями и сепсисом. В последующие 12 мес исследования в каждой группе лечения было зарегистрировано еще по 4 летальных исхода.
Наиболее частыми побочными реакциями (у >10% пациентов в каждой группе) в группе эверолимуса были: диарея. Головная боль. Периферические отеки. Гипертензия. Тошнота. Лихорадка. Боль в животе и лейкопения (таблица 9).
Инфекции. Общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 мес (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно ( см «Меры предосторожности»).
Заживление ран и скопление жидкости. Осложнения заживления ран были зарегистрированы как побочные реакции у 11% пациентов в группе эверолимуса по сравнению с 8% в контрольной группе в течение 24 мес. Плевральный выпот был зарегистрирован у 5% пациентов в обеих группах, а асцит - у 4% в группе эверолимуса и у 3% в контрольной группе.
Новообразования. Через 12 мес злокачественные и доброкачественные новообразования были зарегистрированы как побочные реакции у 4% пациентов в группе эверолимуса и у 7% в контрольной группе. В группе эверолимуса было зарегистрировано 3 случая злокачественных опухолей по сравнению с 9 случаями в контрольной группе. В группе эверолимуса это включало лимфому. Лимфопролиферативное заболевание и гепатоцеллюлярную карциному. А в контрольной группе - саркому Капоши (2). Метастатический колоректальный рак. Глиобластому. Злокачественное новообразование печени. Нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы. Гемофагоцитарный гистиоцитоз и плоскоклеточный рак. Через 24 мес частота злокачественных новообразований была аналогичной (10 и 11% соответственно) ( см «Меры предосторожности»).
Липидные нарушения. Побочные реакции гиперлипидемии (включая предпочтительные термины: гиперлипидемия. Гиперхолестеринемия. Повышение уровня Хс в крови. Повышение уровня триглицеридов в крови. Повышение уровня липидов при гипертриглицеридемии. Повышение соотношения общего Хс/ЛПВП и дислипидемия) были зарегистрированы у 24% пациентов в группе эверолимуса и у 10% пациентов в контрольной группе через 12 мес. Схожие результаты наблюдались через 24 мес (28 и 12% соответственно).
Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД).
Среди пациентов без сахарного диабета на момент рандомизации ПТСД был зарегистрирован у 32% в группе эверолимуса против 29% в контрольной группе через 12 мес, аналогичные показатели через 24 мес.
В таблице 9 сравнивается частота возникновения побочных реакций. Возникших во время лечения. С частотой ≥10% для пациентов. Получавших эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия или стандартной дозой такролимуса с момента рандомизации до 24-го мес. В рамках каждого системно-органного класса MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 9.
Частота наиболее частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного системно-органного класса. Термина предпочтительного употребления и лечения через 12 и 24 мес после трансплантации печени (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный системно-органный класс Термин предпочтительного употребления | 12 мес | 24 мес | ||
| Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия, N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия, N=241 n (%) | Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия N=242 n (%) | |
| Любая побочная реакция/инфекция | 232 (95) | 229 (95) | 236 (96) | 237 (98) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 66 (27) | 47 (20) | 79 (32) | 58 (24) |
| Лейкопения | 29 (12) | 12 (5) | 31 (13) | 12 (5) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 136 (56) | 121 (50) | 148 (60) | 138 (57) |
| Диарея | 47 (19) | 50 (21) | 59 (24) | 61 (25) |
| Тошнота | 33 (14) | 28 (12) | 36 (15) | 33 (14) |
| Боль в животе | 32 (13) | 22 (9) | 37 (15) | 31 (13) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 94 (38) | 85 (35) | 113 (46) | 98 (41) |
| Периферические отеки | 43 (18) | 26 (11) | 49 (20) | 31 (13) |
| Пирексия | 32 (13) | 25 (10) | 43 (18) | 28 (12) |
| Усталость | 22 (9) | 26 (11) | 27 (11) | 28 (12) |
| Инфекции и инвазии | 123 (50) | 105 (44) | 135 (56) | 125 (52) |
| Гепатит Сb | 28 (11) | 19 (8) | 33 (14) | 24 (10) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 81 (33) | 78 (32) | 92 (38) | 98 (41) |
| Атипичные показатели функции печени | 16 (7) | 24 (10) | 19 (8) | 25 (10) |
| Нарушения метаболизма и питания | 111 (45) | 92 (38) | 134 (55) | 106 (44) |
| Гиперхолестеринемия | 23 (9) | 6 (3) | 27 (11) | 9 (4) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 89 (36) | 85 (35) | 99 (40) | 101 (42) |
| Головная боль | 47 (19) | 46 (19) | 53 (22) | 54 (22) |
| Тремор | 23 (9) | 29 (12) | 25 (10) | 37 (15) |
| Бессонница | 14 (6) | 19 (8) | 17 (7) | 24 (10) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 49 (20) | 53 (22) | 67 (27) | 73 (30) |
| Почечная недостаточность | 13 (5) | 17 (7) | 24 (10) | 37 (15) |
| Нарушения со стороны сосудов | 56 (23) | 57 (24) | 72 (29) | 68 (28) |
| Гипертензия | 42 (17) | 38 (16) | 52 (21) | 44 (18) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ЛС и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
bНи одного случая гепатита С de novo не зарегистрировано.
Менее распространенные побочные реакции, возникающие в целом у 1-10% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, перечислены ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Анемия. Лейкоцитоз. Лимфаденопатия. Нейтропения. Панцитопения. Тромбоцитемия. Тромбоцитопения.
Нарушения со стороны сосудов. Стенокардия. Фибрилляция предсердий. Застойная сердечная недостаточность. Пальпитация. Тахикардия. Артериальная гипертензия. Включая гипертонический криз. Гипотония. ТГВ.
Эндокринные нарушения. Кушингоид, гиперпаратиреоз, гипотиреоз.
Нарушения со стороны органа зрения. Катаракта, конъюнктивит, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны ЖКТ. Вздутие живота. Грыжа живота. Асцит. Запор. Диспепсия. Дисфагия. Дискомфорт в эпигастральной области. Метеоризм. Гастрит. ГЭРБ. Гипертрофия десен. Рвота с кровью. Геморрой. Кишечная непроходимость. Язвы во рту. Перитонит. Стоматит.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Дискомфорт в груди. Боль в груди. Озноб. Утомляемость. Послеоперационная грыжа. Паховая грыжа. Недомогание. Отек. Включая генерализованный. Боль.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных ферментов. Стеноз желчных протоков. Повышение билирубина. Холангит. Холестаз. Гепатит (неинфекционный).
Инфекции и инвазии. Вирусная ВК-инфекция ( см «Меры предосторожности»). Бактериемия. Бронхит. Кандидоз. Целлюлит. ЦМВ. Фолликулит. Гастроэнтерит. Герпетические инфекции. Грипп. Поражения нижних дыхательных путей. Назофарингит. Онихомикоз. Кандидоз полости рта. Оральный герпес. Остеомиелит. Пневмония. Пиелонефрит. Сепсис. Синусит. Микоз стоп. Инфекции верхних дыхательных путей. Уретрит. Инфекция мочевыводящих путей. Раневая инфекция ( см «Меры предосторожности»).
Травмы. Интоксикации и осложнения процедур: осложнения в месте разреза. Включая инфекции. Околопочечное скопление. Серома. Расхождение ран. Послеоперационная грыжа. Околопочечная гематома. Локализованное скопление внутрибрюшной жидкости. Нарушение заживления. Лимфоцеле. Лимфорея.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение ЩФ в крови. Повышение креатинина в крови. Повышение глюкозы в крови. Снижение Hb. Уменьшение количества лейкоцитов. Повышение трансаминаз.
Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня мочевины в крови. Ацидоз. Анорексия. Обезвоживание. Сахарный диабет ( см «Меры предосторожности»). Снижение аппетита. Задержка жидкости. Подагра. Гиперкальциемия. Гипертриглицеридемия. Гиперурикемия. Гипокальциемия. Гипокалиемия. Гипогликемия. Гипомагниемия. Гипонатриемия. Дефицит железа. Впервые выявленный сахарный диабет. Дефицит витамина в12.
Нарушения со стороны скелетной системы. Мышечной и соединительной ткани: артралгия. Отек суставов. Мышечные спазмы. Мышечная слабость. Скелетно-мышечная боль. Миалгия. Остеоартрит. Остеонекроз. Остеопения. Остеопороз. Спондилит.
Нарушения со стороны нервной системы. Головокружение. Гемипарез. Гипестезия. Летаргия. Мигрень. Невралгия. Парестезия. Сонливость. Обмороки. Тремор.
Психические расстройства. Возбуждение, тревога, депрессия, галлюцинации.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Спазм мочевого пузыря. Гидронефроз. Императивные позывы к мочеиспусканию. Интерстициальный нефрит. Никтурия. Поллакиурия. Полиурия. Протеинурия ( см «Меры предосторожности»). Пиурия. Тромбоз почечной артерии ( см «Меры предосторожности»). Острая почечная недостаточность. Почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»). Некроз почечных канальцев. Задержка мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, ДГПЖ, эректильная дисфункция, киста яичника, отек мошонки.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: ателектаз. Бронхит. Одышка. Кашель. Носовое кровотечение. Инфекции нижних дыхательных путей. Заложенность носа. Боль в ротоглотке. Плевральный выпот. Отек легких. Ринорея. Заложенность носовых пазух. Свистящее дыхание.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Акне. Алопеция. Угревой дерматит. Экхимозы. Гирсутизм. Гипергидроз. Гипертрихоз. Ночная потливость. Зуд. Сыпь.
Нарушения со стороны сосудов. Венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), флебит, легочная эмболия.
Менее распространенные серьезные побочные реакции, возникающие в целом менее чем у 1% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, включают:
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»);
- перикардиальный выпот ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит;
- ТМА, ТТП и ГУС ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационное применение.
Побочные реакции. Выявленные при пострегистрационном применении комбинированной схемы приема эверолимуса и циклоспорина. Которые не являются специфичными для какого-либо показания к трансплантации. Включают ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»). Эритродермию. Лейкоцитокластический васкулит. Панкреатит. Легочный альвеолярный протеиноз и ТЭЛА. Также сообщалось о бесплодии у мужчин при применении ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих, включая эверолимус ( см «Меры предосторожности»).