Другие названия и синонимы
Afinitor.
Действующие вещества
- Эверолимус (5 мг)
- Бутилгидрокситолуол (5 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 69% — Николимус [Эверолимус]
- 61% — Амеверол [Эверолимус]
- 61% — Олирамус [Эверолимус]
- 60% — Эверолимус [Эверолимус]
- Показать все
ATX код
L01EG02 Эверолимус.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) | 5 мг |
| 10 мг | |
| вспомогательные вещества: лактоза безводная - 143,75/287,5 мг; кросповидон - 50/100 мг; гипромеллоза - 45/90 мг; лактозы моногидрат - 4,9/9,8 мг; магния стеарат - 1,25/2,5 мг; бутилгидрокситолуол - 0,1/0,2 мг |
В блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.
Описание лекарственной формы
Таблетки 5 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.
Таблетки 10 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.
Таблетки 10 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Активное вещество препарата Афинитор - эверолимус - является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток - 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток - 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Всасывание.
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 maxCmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание maxCmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и maxCmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и maxCmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом сYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. maxCmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание maxCmax было менее чем пропорциональным дозе. maxTmax в плазме крови составляло 1-2 При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. 1/2T1/2 эверолимуса составляет около 30.
Фармакокинетика у отдельных групп больных.
Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации сhild-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней сmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях сmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 maxCmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание maxCmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и maxCmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и maxCmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом сYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. maxCmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание maxCmax было менее чем пропорциональным дозе. maxTmax в плазме крови составляло 1-2 При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. 1/2T1/2 эверолимуса составляет около 30.
Фармакокинетика у отдельных групп больных.
Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации сhild-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней сmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях сmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Показания к применению
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
Выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Способ применения и дозы
Внутрь. Афинитор следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации сhild-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации сhild-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Побочные эффекты
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в тч отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница; иногда - потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС. Часто - артериальная гипертензия, иногда - застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто - кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто - сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд; часто - ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы. Часто - обострение имеющегося сахарного диабета; иногда - впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма. Очень часто - повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто - обезвоживание, боль в груди; иногда - медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в тч отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница; иногда - потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС. Часто - артериальная гипертензия, иногда - застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто - кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто - сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд; часто - ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы. Часто - обострение имеющегося сахарного диабета; иногда - впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма. Очень часто - повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто - обезвоживание, боль в груди; иногда - медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Взаимодействие
Эверолимус является субстратом сYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с сYP3A4 и/или P-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора сYP3A4 и смешанного ингибитора сYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение maxCmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором сYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
- эритромицином (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
- верапамилом (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
- циклоспорином (субстрат сYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам сYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента сYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение maxCmax на 58% и AUC - на 63%.
Другие сильные индукторы сYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат сYP3A4) или правастатином (не является субстратом сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата сYP2D6 - декстрометорфана. Средняя стационарная maxCmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro >in vitro на сYP3A4 и сYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo >in vivo на метаболизм субстратов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию.
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора сYP3A4 и смешанного ингибитора сYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение maxCmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором сYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
- эритромицином (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
- верапамилом (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
- циклоспорином (субстрат сYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; maxCmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам сYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента сYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение maxCmax на 58% и AUC - на 63%.
Другие сильные индукторы сYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат сYP3A4) или правастатином (не является субстратом сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата сYP2D6 - декстрометорфана. Средняя стационарная maxCmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro >in vitro на сYP3A4 и сYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo >in vivo на метаболизм субстратов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию.
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Передозировка
О случаях передозировки препарата не сообщалось.
Лечение. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Лечение. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Особые указания
Лечение Афинитором следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Во время терапии Афинитором и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора следует провести надлежащее лечение.
У больных, получавших лечение Афинитором, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Во время терапии Афинитором и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора следует провести надлежащее лечение.
У больных, получавших лечение Афинитором, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Everolimus.
- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.- Беременность и период грудного вскармливания.
- Нарушение функции печени (класс A, в, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или P‑ГП.
Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами P-ГП.
- У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.
- У пациентов до и после хирургических вмешательств.
- У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Противопоказания вutylated hydroxytoluene.
Гиперчувствительность (5 и 10% линимент). значительное прорастание опухоли в паравезикальную клетчатку и наличие метастазов (стадия T4). массивная гематурия. азотемия. острый пиелонефрит. пузырно-мочеточниковый рефлюкс (10% линимент).Использование препарата Everolimus при кормлении грудью.
Беременность.Сводная характеристика рисков.
Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.
Препарат Николимус противопоказан к применению во время беременности.
Исследования у животных.
При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.
Исследования у человека.
Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.
Лактация.
Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.
Фертильность.
В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.
Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.
У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Everolimus.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы.При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень часто. Инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит в), редко - миокардит вирусной этиологии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто. Анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики:
Часто. Бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто. Изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто. Отек век; нечасто - конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто. Хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто. Артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто. Пневмонит (включая часто - пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко - альвеолярные легочные кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто - легочная эмболия, кровохарканье; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит; часто - афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто - глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто. Кожная сыпь (включая, часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто. Артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто. Протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Часто. Нерегулярный менструальный цикл*; нечасто - аменорея.
*- у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто. Повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - лихорадка, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели:
Очень часто. Снижение массы тела.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости):
- гематологические: снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения);
- биохимические: повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности АСТ, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
- гематологические: очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;
- биохимические: очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности АСТ, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
При применении препарата наиболее частыми НЛР ((частота ≥1/10), НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) явились: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.
НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Очень часто. Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей; часто - фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.
Часто. Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Часто. Реакции гиперчувствительности.
Очень часто. Гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Часто. Бессонница, агрессивность, раздражительность.
Очень часто. Головная боль; часто - изменение восприятия вкуса.
Очень часто. Артериальная гипертензия; часто - лимфедема.
Очень часто. Кашель; часто - носовое кровотечение; нечасто - пневмонит.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - глоссит, боль в деснах), диарея, рвота; часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.
Очень часто. Кожная сыпь (включая, часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, эритема, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.
Часто. Протеинурия.
Очень часто. Аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто - меноррагия, влагалищное кровотечение, киста яичника; нечасто - опсоменорея*.
Очень часто. Лихорадка, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости).
Гематологические. Увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Биохимические. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности АСТ и АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Большинство из вышеуказанных НЛР были легкой (1‑й) или средней (2‑й) степени тяжести.
Отклонения тяжелой степени (3-4 степени) включали:
- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, лейкопения;
- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, гиперхолестеринемия, повышение активности АСТ и АЛТ; нечасто - повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита в, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.
Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.
В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER‑раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4%, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2% пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенном исследовании у пациентов данной популяции.
Пациенты в возрасте <18 лет.
У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.
Пациенты в возрасте >65 лет.
НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит ( интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.