Целексиб

• Целекоксиб

НПВС - Коксибы

 M01AH01 Целекоксиб.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

 Целекоксиб - белый или не совсем белый порошок с рКа 11,1 (сульфонамидная группа). Целекоксиб гидрофобен (log P равен 3,5) и практически нерастворим в водных растворах в физиологическом диапазоне рН. Молекулярная масса 381,38 Да.

 Механизм действия.
 Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Механизм действия целекоксиба, как полагают, обусловлен ингибированием синтеза ПГ, в первую очередь путем ингибирования ЦОГ-2. Целекоксиб является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro >in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые во время терапии, оказывают эффект in vivo >in vivo.
 ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли на животных моделях. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза ПГ, механизм его действия может быть обусловлен снижением содержания ПГ в периферических тканях.
 Фармакодинамика.
 Влияние на тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах по 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней (выше рекомендуемых терапевтических доз) не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов или увеличение времени кровотечения. Из-за отсутствия тромбоцитарного эффекта целекоксиб не заменяет ацетилсалициловую кислоту для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, обладает ли целекоксиб действием, которое может способствовать повышенному риску развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.
 Задержка жидкости. Ингибирование синтеза ПГE2 может привести к задержке натрия и воды ввиду повышенной реабсорбции натрия в толстой восходящей части петли Генле и, возможно, в дистальных сегментах нефрона. В собирательных трубочках ПГE2, по-видимому, ингибирует реабсорбцию воды, противодействуя действию АДГ.
 Фармакокинетика.
 Целекоксиб проявляет пропорциональное дозе увеличение экспозиции после перорального приема до 200 мг 2 раза в день и менее пропорциональное увеличение при более высоких дозах. Он имеет обширное распределение и высокое связывание с белками плазмы крови. Метаболизируется главным образом с участием сYP2C9 с Т₁/2 приблизительно 11.
 Всасывание.
 T_max целекоксиба в плазме крови составляет примерно 3 ч после приема внутрь. При приеме натощак как maxC_max, так и AUC примерно пропорциональны дозе до 200 мг 2 раза в день, при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение maxC_max и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном дозировании состояние равновесия достигается на 5-й день или раньше.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры целекоксиба (однократная доза, 200 мг) у здоровых добровольцев¹.

Параметр	Среднее значение (коэффициент вариации, %)
сmax, нг/мл	705 (38)
Tmax, ч	2,8 (37)
Эффективный 1/2 >T1/2, ч	11,2 (31)
Vss/F, л	429 (34)
Средний кажущийся клиренс (CL/F), л/ч	27,7 (28)

 ¹ Натощак (n=36, 19-52 года).
 Влияние пищи. При приеме целекоксиба с высокожирной пищей maxC_max в плазме крови задерживалась примерно на 1-2 ч с увеличением AUC от 10 до 20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг наблюдалось менее пропорциональное увеличение maxC_max и AUC, что, как полагают, связано с низкой растворимостью целекоксиба в водных растворах. Совместное применение целекоксиба с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводило к снижению maxC_max на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в день можно принимать независимо от времени приема пищи. Более высокие дозы (400 мг 2 раза в день) следует принимать с пищей для улучшения всасывания. У здоровых взрослых добровольцев AUC целекоксиба была одинаковой при приеме в виде интактной лекарственной формы или ее содержимого, смешанного с яблочным пюре. После применения содержимого капсул в яблочном пюре не обнаружено существенных изменений maxC_max, maxT_max или Т₁/2.
 Распределение.
 У здоровых добровольцев целекоксиб хорошо связывается с белками плазмы (~97%) в пределах клинического диапазона доз. Исследования in vitro >in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Кажущийся ssV_ss составляет около 400 л, что говорит об обширном распределении в тканях. Целекоксиб преимущественно не связан с эритроцитами.
 Метаболизм.
 Метаболизм целекоксиба в основном опосредуется сYP2C9. В плазме крови человека идентифицированы три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты неактивны в качестве ингибиторов ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
 Экскреция.
 Целекоксиб элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма с небольшим (<3%) выведением в неизмененном виде с мочой и калом. После однократной пероральной дозы радиоактивномеченного целекоксиба примерно 57% дозы выделялось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом как в моче, так и в кале был метаболит карбоновой кислоты (73% дозы) с низким количеством глюкуронида, также появляющегося в моче. По-видимому, низкая растворимость целекоксиба продлевает процесс всасывания, делая терминальный Т₁/2 более вариабельным. Эффективный 1/2T₁/2 составляет примерно 11 ч при приеме натощак. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 500 мл/мин.
 Фармакогеномика.
 Активность сYP2C9 снижается у лиц с генетическими полиморфизмами, приводящими к снижению активности фермента, таких как гомозиготы по сYP2C9*2 и сYP2C9*3. Ограниченные данные из 4 опубликованных сообщений, которые включали в общей сложности 8 пациентов с гомозиготным генотипом сYP2C9*3/*3 свидетельствуют о том, что системные уровни целекоксиба были в 3-7 раз выше у этих пациентов по сравнению с пациентами с генотипом сYP2C9*1/*1 или *1/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у пациентов с другими полиморфизмами сYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Обнаружено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 до 1% в различных этнических группах.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Целекоксиб не был канцерогенным у крыс линии Спрег-Доули в пероральных дозах до 200 мг/кг для самцов и 10 мг/кг для самок (примерно в 2-4 раза выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC₀-24 ) или у мышей в пероральных дозах до 25 мг/кг для самцов и 50 мг/кг для самок (примерно равные дозе 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC₀-24) в течение 2 лет.
 У целекоксиба не выявлены мутагенные свойства в тесте Эймса и анализе мутаций в клетках яичников китайского хомяка (CHO), также не были выявлены кластогенные свойства в анализе хромосомных аберраций в клетках сHO и микроядерном тесте в клетках костного мозга крыс in vivo >in vivo.
 Целекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самок и самцов или репродуктивную функцию у самцов крыс в пероральных дозах до 600 мг/кг/сут (приблизительно в 11 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC₀-24). При дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC₀-24) наблюдалась повышенная предимплантационная потеря.
 Клинические исследования.
 Остеоартрит.
 Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение боли в суставах по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов остеортрита коленного и тазобедренного суставов в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 12 нед. У пациентов с остеоартритом применение целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день приводило к улучшению оценки остеоартроза по индексу WOMAC, представляющему собой совокупную оценку боли, тугоподвижности и функциональных показателей при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождающей вспышку остеоартрита, целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал значительное уменьшение боли в течение 24-48 ч после начала применения. В дозах 100 мг 2 раза в день или 200 мг 2 раза в день эффективность целекоксиба была аналогичной эффективности напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Доза 200 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с дозой 100 мг 2 раза в день. Показана одинаковая эффективность общей суточной дозы 200 мг при ее применении по 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день.
 Ревматоидный артрит.
 Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение болезненности/боли в суставах и отека суставов по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 24 нед. В этих исследованиях показано, что целекоксиб превосходит плацебо по индексу ACR20, представляющему собой совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей при ревматоидном артрите. Дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день были аналогичны по эффективности и сопоставимы с применением напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Хотя целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал одинаковую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительную пользу от применения его в дозе 200 мг 2 в день. Доза 400 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с применением доз 100 и 200 мг 2 раза в день.
 Ювенильный ревматоидный артрит.
 В 12-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом многоцентровом с активным контролем и параллельными группами исследовании сопоставимости по эффективности пациенты от 2 до 17 лет с пауциартикулярным, полиартикулярным течением или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными на текущий момент системными признаками) получали один из следующих методов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг (максимум 150 мг) 2 раза в день, целекоксиб в дозе 6 мг/кг (максимум 300 мг) 2 раза в день или напроксен в дозе 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) 2 раза в день. Частота ответов на лечение была основана на определении критерия улучшения показателей течения ювенильного ревматоидного атрита (совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей), превышающего или равного 30%. Эта частота на 12-й нед лечения составила 69, 80 и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, целекоксибом в дозе 6 мг/кг 2 раза в день и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день соответственно.
 Эффективность и безопасность применения целекоксиба при ювенильном ревматоидном артрите не изучались в период более 6 мес. Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, может ли долгосрочный риск быть аналогичен таковому у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2.
 Анкилозирующий спондилит.
 Целекоксиб оценивался у пациентов с анкилозирующим спондилитом в двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем продолжительностью 6 и 12 нед. В этих исследованиях целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, 200 мг 1 раз в день и 400 мг 1 раз в день статистически значимо превосходил плацебо по всем трем первичным показателям эффективности: интенсивность боли (визуальная аналоговая шкала), активность заболевания (визуальная аналоговая шкала) и функциональные нарушения (функциональный индекс анкилозирующего спондилита). В 12-недельном исследовании с использованием оценки тяжести анкилозирующего спондилита по критерию ASAS 20 (Assesment of Spondyloarthriitis International Society) не выявлено различий в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 и 400 мг при сравнении средних изменений от исходных, но был более высокий процент пациентов, которые ответили на целекоксиб в дозе 400 мг - 53%, чем в дозе 200 мг - 44%. Критерий ASAS 20 показывает улучшение течения анкилозирующего спондилита от исходного уровня не менее чем на 20% и абсолютное улучшение не менее чем на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере в трех из четырех следующих параметров: боль, функциональный индекс анкилозирующего спондилита и воспаление. Анализ ответов на лечение также не показал изменений в показателях эффективности лечения у пациентов после 6 нед.
 Анальгезия, в тч при первичной дисменорее.
 В моделях для изучения анальгетической активности при послеоперационной боли после ортопедического хирургического вмешательства и первичной дисменореи целекоксиб уменьшал боль, которая оценивалась пациентами как умеренная или тяжелая. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали облегчение боли в течение 60 мин.
 Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов: проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба в сравнении с ибупрофеном или напроксеном (Prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs ibuprofen or naproxen, PRECISION).
 Исследование PRECISION представляло собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, находящихся в группе высокого риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, при сравнении целекоксиба с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день, ибупрофена 600 мг 3 раза в день или напроксена 375 мг 2 раза в день с возможностью увеличения, по мере необходимости, дозы для обезболивания. Пациенты с остеоартритом, рандомизированные на целекоксиб, не могли увеличивать рекомендованную им по этому показанию дозу. Первичная комбинированная конечная точка (Anti-platelet trialist collaboration, APTC) представляла собой независимо оцениваемый обобщенный параметр случаев сердечно-сосудистой смерти (в тч от кровотечений), несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта с 80%-ной способностью оценки сопоставимости по эффективности. Все пациенты для гастропротекции получали в открытом режиме эзомепразол (20-40 мг). Рандомизация по лечению была стратифицирована согласно применению низких доз ацетилсалициловой кислоты.
 В дополнение к этому была проведена 4-месячная дополнительная оценка влияния этих трех ЛС на АД, измеренное амбулаторным мониторированием.
 По результатам исследования PRECISION, только у 0,2% (17 из 7259) пациентов с остеоартритом повышали дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, в то время как дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день увеличивали у 54,7% (3946 из 7208) и дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день - у 54,8% (3937 из 7178) пациентов. Среди пациентов с ревматоидным артритом у 55,7% (453 из 813) увеличили дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, у 56,5% (470 из 832) увеличили дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день и у 54,6% (432/791) увеличили дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день, однако доля популяции с ревматоидным артритом составляла только 10% всей изучаемой популяции.
 Поскольку в целом относительно у небольшого числа пациентов, получавших целекоксиб (5,8%, 470 из 8072), доза была увеличена до 200 мг 2 раза в день, результаты исследования PRECISION не позволяют определить коэффициент вариабельности относительной безопасности целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в день по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в принятых дозах.
 Первичная конечная точка. В исследование были включены две предварительно заданные анализируемые популяции:
 - все рандомизированные пациенты согласно намеченному лечению, наблюдавшиеся максимум в течение 30 мес;
 - скорректированная популяция согласно намеченному лечению, включавшая всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого ЛС и имели по крайней мере один визит после этапа включения, предшествоваший более раннему прекращению лечения, плюс 30 дней или 43 мес.
 Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в принятых дозах, соответствовал всем четырем предварительно заданным критериям отсутствия меньшей эффективности (p<0,001) для первичной конечной точки APTC.
 Дополнительная оценка путем амбулаторного мониторинга АД. У 444 пациентов на 4-й мес исследования целекоксиб, принимаемый в дозе 100 мг 2 раза в день при суточном мониторировании снижал сАД на 0,3 мм , в то время как ибупрофен и напроксен увеличивали сАД на 3,7 и 1,6 мм соответственно. Эти изменения указывают на статистически значительную и клинически значимую разницу (р=0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначительное различие (р=0,119) между целекоксибом и напроксеном.
 Специальные исследования.
 Исследования по профилактике возникновения аденоматозных полипов. Безопасность применения целекоксиба в отношении ССС оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами: исследование APC (профилактика аденомы целекоксибом) и PreSAP (профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC наблюдалось дозозависимое увеличение времени достижения комбинированной конечной точки (установленной) сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого повышенного риска для одной и той же комбинированной конечной точки.
 Клинические исследования других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 продолжительностью до 3 лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВС считаются потенциально связанными с этим риском.
 Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите (CLASS). Проведено проспективное долгосрочное пострегистрационное исследование результатов безопасности с участием примерно 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты получали целекоксиб по 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен по 800 мг 3 раза в день или диклофенак по 75 мг 2 раза в день (общие терапевтические дозы). Медиана лечения целекоксибом (n=3987) и диклофенаком (n=1996) составила 9 мес, а ибупрофеном (n=1985) - 6 мес. Первичной конечной точкой этого исследования была частота осложненных язв (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или непроходимость). Пациентам разрешалось одновременно принимать низкие дозы (≤325 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппа целекоксиба - n=882, диклофенака - n=445, ибупрофена - n=412). Различия в частоте осложненных язв между целекоксибом и комбинированной группой ибупрофена и диклофенака не были статистически значимыми.
 У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (n=882), частота осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не получавших ацетилсалициловой кислоты (n=3105). Коэффициент Каплана-Мейера для осложненных язв через 9 мес составил 1,12% против 0,32% у получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и не получавших ее соответственно.
 У небольшого числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе частота осложненных и симптоматических язв у пациентов, принимавших только целекоксиб или целекоксиб в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, составила соответственно 2,56 (n=243) и 6,85% (n=91) через 48 нед. Эти результаты следует ожидать у пациентов с предшествующей язвенной болезнью в анамнезе.
 Результаты сердечно-сосудистой безопасности также оценивались в исследовании сLASS. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера для серьезных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений (включая инфаркт миокарда, ТЭЛА, ТГВ, нестабильную стенокардию, транзиторные ишемические атаки и ишемические нарушения мозгового кровообращения) не показали различий между группами лечения целекоксибом, диклофенаком или ибупрофеном. Кумулятивные показатели у всех пациентов через 9 мес приема целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составили 1,2, 1,4 и 1,1% соответственно. Кумулятивные показатели у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составили менее 1%. Кумулятивная частота развития инфаркта миокарда у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составила менее 0,2%. В исследовании сLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность давать сравнительную оценку. В исследовании сLASS суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес для периферических отеков у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составил 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно. Частота развития АГ в исследовании сLASS у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4, 4,2 и 2,5% соответственно.
 Эндоскопические исследования.
 Корреляция между результатами краткосрочных эндоскопических исследований с применением целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном применении не установлена. Серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов ЖКТ наблюдались у пациентов, получавших целекоксиб в контролируемых и открытых исследованиях.
 Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 мес было проведено эндоскопическое исследование. Частота возникновения эндоскопических язв у пациентов, принимавших целекоксиб 200 мг 2 раза в день, составила 4% против 15% у пациентов, принимавших диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день. Однако целекоксиб статистически значимо не отличался от диклофенака по клинически значимым эффектам в отношении ЖКТ в исследовании сLASS.
 Частота возникновения эндоскопических язв изучалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых исходные эндоскопические исследования не выявили язв. Не выявлено зависимости между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (от 50 до 400 мг 2 раза в день). Эта частота при применении напроксена 500 мг 2 раза в день составила 16,2 и 17,6% в этих исследованиях, плацебо - 2 и 2,3%, а при применении всех доз целекоксиба она варьировала от 2,7 до 5,9%. Крупных исследований для сравнения клинически значимых эффектов в отношении ЖКТ при применении целекоксиба и напроксена не проводилось.
 В эндоскопических исследованиях примерно 11% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (≤325 мг/сут). В группах с применением целекоксиба частота возникновения эндоскопических язв оказалась выше у получавших ацетилсалициловую кислоту, чем у тех, кто ее не принимал. Однако повышенная частота возникновения язв у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту была меньше, чем наблюдаемая в группах с активным контролем, с ацетилсалициловой кислотой или без нее.

 Остеоартрит. Ревматоидный артрит. Ювенильный ревматоидный артрит у пациентов от 2 лет и старше. Анкилозирующий спондилит. Острая боль у взрослых. Первичная дисменорея.

• R52.0 Острая боль
• N94.4 Первичная дисменорея
• M45 Анкилозирующий спондилит
• M13.9 Артрит неуточненный
• M08.0 Юношеский ревматоидный артрит
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
• M08.1 Юношеский анкилозирующий спондилит

 Исследования in vitro >in vitro показали, что целекоксиб не является ингибитором сYP2С9, сYP2С19 или сYP3А4. Ниже приведены клинически значимые лекарственные взаимодействия целекоксиба.
 ЛС, влияющие на гемостаз.
 Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое действие на свертываемость крови. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением только одного из этих ЛС.
 Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ЛС, влияющих на обратный захват серотонина, и НПВС может потенцировать риск развития кровотечения в большей степени, чем только НПВС.
 Следует контролировать состоние пациентов, принимающих целекоксиб одновременно с антикоагулянтами (например, варфарин), антитромбоцитарными ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, на предмет признаков развития кровотечения.
 Ацетилсалициловая кислота.
 Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и обезболивающих доз ацетилсалициловой кислоты не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВС. В клиническом исследовании при одновременном применении НПВС и ацетилсалициловой кислоты было выявлено значительно большее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с использованием только НПВС. В двух исследованиях у здоровых добровольцев и у пациентов с остеоартрозом и подтвержденным заболеванием сердца соответственно целекоксиб (в дозе от 200 до 400 мг/сут) продемонстрировал отсутствие влияния на кардиопротекторный и антитромбоцитарный эффекты ацетилсалициловой кислоты (100-325 мг).
 При одновременном применении НПВС и ацетилсалициловой кислоты связывание НПВС с белками плазмы крови снижалось, хотя клиренс свободных НПВС не изменялся. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.
 Одновременное применение целекоксиба и обезболивающих доз ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечения. Применение целекоксиба не является альтернативой низких доз ацетилсалициловой кислоты для защиты ССС.
 Ингибиторы АПФ, АРА II и бета-адреноблокаторы.
 НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов (включая пропранолол). У пациентов пожилого возраста с гиповолемией (в тч на фоне диуретической терапии) или имеющих почечную недостаточность одновременное применение НПВС и ингибиторов АПФ или АРА II может привести к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.
 При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов рекомендуется контролировать АД. При одновременном применении целекроксиба и ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов пожилого возраста с гиповолемией или имеющих нарушение функции почек следует следить за признаками ухудшения функции почек. При одновременном применении этих ЛС рекомендуется проводить адекватную гидратацию. Следует контролировать функцию почек в начале сопутствующего лечения и периодически после него.
 Диуретики.
 Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС снижают натрийуретический эффект петлевых (например, фуросемид) и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Этот эффект был обусловлен ингибированием НПВС синтеза почечных ПГ.
 При одновременном применения целекоксиба и диуретиков рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.
 Дигоксин.
 Имеются сообщения, что одновременное применение целекоксиба и дигоксина повышает концентрацию дигоксина в сыворотке крови и продлевает его Т₁/2.
 При одновременном применении этих ЛС рекомендуется контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.
 Литийсодержащие ЛС.
 Применение НПВС приводит к повышению уровня лития в плазме крови и снижению его почечного клиренса. Средняя с_min лития увеличивается на 15%, а почечный клиренс снижается примерно на 20%. Этот эффект обусловлен ингибированием НПВС синтеза почечных ПГ.
 В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, среднияя ssC_ss лития в плазме крови увеличивалась примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в день и целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в день, по сравнению с пациентами, получавшими только литий.
 При одновременном применении целекоксиба и литийсодержащих ЛС рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков токсичности лития.
 Метотрексат.
 При одновременном применении НПВС и метотрексата возрастает токсическое действие метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). Целекоксиб не оказывает влияния на фармакокинетику метотрексата.
 При одновременном применении целекоксиба и метотрексата рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития токсичности метотрексата.
 Циклоспорин.
 При одновременном применении целекоксиба и циклоспорина возрастает нефротоксический эффект циклоспорина.
 При одновременном применении этих ЛС рекомендуется контролировать признаки ухудшения функции почек.
 НПВС и салицилаты.
 Одновременное применение целекоксиба и других НПВС или салицилатов (например, дифлунизал, салсалат) увеличивает риск токсического поражения ЖКТ, практически без повышения эффективности.
 Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.
 Пеметрексед.
 Одновременное применение целекоксиба и пеметрекседа может увеличить риск развития миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности, связанных с действием пеметрекседа.
 При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек, сl креатинина которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, рекомендуется контролировать клеточный состав крови, почечную и желудочно-кишечную функцию. НПВС с коротким Т₁/2 (например, диклофенак, индометацин) следует избегать применять в течение двух дней до, в день и через два дня после приема пеметрекседа. В отсутствие данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа и НПВС с более длительным 1/2T₁/2 (например, мелоксикам, набуметон) следует прервать их применение по крайней мере за пять дней до, в день и через два дня после введения пеметрекседа.
 Ингибиторы или индукторы сYP2C9.
 Метаболизм целекоксиба преимущественно опосредуется изоферментом сYP2С9 в печени. Совместное применение целекоксиба с ингибиторами сYP2C9 (например, флуконазол) может усилить терапевтические и токсические эффекты целекоксиба, в то время как совместное применение с индукторами сYP2C9 (например, рифампицин) - привести к снижению эффективности целекоксиба.
 Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Это увеличение обусловлено ингибированием флуконазолом метаболизма целекоксиба с участием сYP2С9.
 Рекомендуется изучить историю болезни каждого пациента, для которого рассматривается вопрос о назначении целекоксиба. При совместном применении целекоксиба и ингибиторов или индукторов сYP2C9 может быть оправдана коррекция дозы.
 Субстраты сYP2D6.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что целекоксиб, хотя и не является субстратом сYP2D6, но ингибиторует его. Поэтому существует потенциал для лекарственного взаимодействия in vivo >in vivo с ЛС, которые метаболизируются сYP2D6 (например, атомоксетин), и целекоксиб может усилить терапевтические и токсические эффекты этих ЛС.
 Рекомендуется изучить историю болезни каждого пациента, когда рассматривается вопрос о назначении целекоксиба. При совместном применении целекоксиба и субстратов сYP2D6 может быть оправдана коррекция дозы.
 ГКС.
 Одновременное применение ГКС с целекоксибом может увеличить риск появления язв ЖКТ или развития кровотечения. При их совместном применении рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет признаков развития кровотечения.
 Другие ЛС.
 Влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, фенитоина и толбутамида изучено in vivo >in vivo и клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

 Симптомы. Как правило. Ограничивались вялостью. Сонливостью. Тошнотой. Рвотой и болью в эпигастрии. Которые. Как правило. Были обратимы при поддерживающем лечении. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений. Также редко могут возникнуть гипертония, острая почечная недостаточность. Во время клинических испытаний не сообщалось о передозировке целекоксиба. Дозы до 2400 мг/сут в течение 10 дней у 12 пациентов не приводили к серьезной токсичности.
 Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, специфического антидота не существует. Информация о выведении целекоксиба с помощью гемодиализа отсутствует, но учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы (>97%), диализ вряд ли будет полезен при передозировке. Необходимо вызвать рвоту и/или принять активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых. От 1 до 2 г/кг у детей) и/или осмотических слабительных средств у пациентов с симптомами. Наблюдаемыми в течение 4 ч после приема внутрь. Или у пациентов с большой передозировкой (в 5-10 выше рекомендуемой дозы). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться бесполезными из-за высокого связывания с белками.

 Перорально, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи. Рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени, в зависимости от индивидуальных целей лечения пациента.

 Сердечно-сосудистые тромботические осложнения.
 Клинические исследования селективных и неселективных НПВС, ингибирующих ЦОГ-2 длительностью до трех лет, показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли этот риск одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение числа серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, обусловленное применением НПВС, по сравнению с исходным уровнем, по-видимому, аналогично у пациентов с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска заболевания сердечно-сосудистой системы и без них. Однако пациенты с подтвержденными заболеваниями или факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений из-за их повышенной базовой частоты. Обсервационные исследования показали, что повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений проявлялся уже в первые недели лечения. Увеличение сердечно-сосудистого тромботического риска наиболее часто наблюдалось при более высоких дозах.
 В исследованиях по профилактике аденомы с помощью целекоксиба наблюдался примерно в три раза повышенный риск достижения комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) при применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день, по сравнению с плацебо. В обеих группах, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо, это повышение было главным образом вызвано увеличением числа случаев развития инфаркта миокарда.
 В рандомизированном контролируемом исследовании PRECISION оценивался относительный риск развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений при применении ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в сравнении с применением неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день не уступал напроксену в дозе от 375 до 500 мг 2 раза в день и ибупрофену в дозе от 600 до 800 мг 3 раза в день в отношении достижения комбинированной конечной точки, включая сердечно-сосудистую смерть (включая геморрагическую смерть), инфаркт миокарда и инсульт, не приводящие к летальному исходу.
 Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих НПВС, следует использовать минимально эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Следует проявлять повышенную настороженность в отношении развития этих осложнений на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендуется проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых осложнений и действиях, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.
 Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как целекоксиб, увеличивает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ.
 Состояние после операции аортокоронарного шунтирования.
 Два крупных контролируемых клинических исследования селективного НПВС, ингибирующего ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявили повышенную частоту развития инфаркта миокарда и инсульта. НПВС противопоказаны при проведении операции аортокоронарного шунтирования.
 Пациенты после инфаркта миокрада.
 Обсервационные исследования, проведенные Датским национальным реестром, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после инфаркта миокарда составила 20 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 на 100 пациенто-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смерти у лиц, принимающих НПВС, сохранялся по крайней мере в течение следующих четырех лет наблюдения.
 Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, если только не ожидается, что польза от него перевесит риск повторных сердечно-сосудистых тромботических осложнений. Если целекоксиб применяют у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков ишемии сердца.
 Желудочно-кишечное кровотечение, язвы ЖКТ и перфорация.
 НПВС, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные эффекты могут возникнуть в любое время с предупреждающими симптомами или без них у пациентов, получающих целекоксиб. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС, наблюдаются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 мес, и примерно у 2-4% пациентов - в течение одного года. Однако подобный риск не исключен даже при краткосрочной терапии НПВС.
 Факторы риска развития кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ. Пациенты с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимавшие НПВС, имеют более чем в 10 раз более высокий риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, включают более длительную терапию, одновременное применение пероральных ГКС, антитромбоцитарных средств (таких как ацетилсалициловая кислота), антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство пострегистрационных сообщений о смертельных случаях в связи кровотечениями в ЖКТ относились к пожилым или ослабленным пациентам.
 Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвергаются повышенному риску развития кровотечения из ЖКТ. Частота развития осложненных и симптоматических язв составила 0,78% в течение 9 мес у пациентов в исследовании сLASS и 2,19% у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Пациенты в возрасте 65 лет и старше имели частоту 1,4% в течение 9 мес и 3,06% при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты.
 Стратегии минимизации риска развития желудочно-кишечных осложнений у пациентов, принимающих НПВС. Рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени, избегать одновременного приема более одного НПВС, избегать применения у пациентов с более высоким риском, если только не ожидается, что польза перевесит повышенный риск развития кровотечения (для таких пациентов, а также для пациентов с активным кровотечением из ЖКТ следует рассмотреть альтернативные методы лечения), относиться с особым вниманием к признакам и симптомам изъязвления ЖКТ и кровотечения во время терапии НПВС, проводить немедленное обследование и лечение и отменять применение целекоксиба при подозрении на серьезное неблагоприятное осложнение со стороны ЖКТ до тех пор, пока оно не будет исключено, контролировать состояние пациентов на предмет наличия кровотечений из ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечных заболеваний.
 Гепатотоксичность.
 В клинических исследованиях сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ или АСТ (>3×ВГН) примерно у 1% пациентов, получавших НПВС. Кроме того, сообщалось о редких, иногда смертельных, случаях тяжелого поражения печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение уровня АЛТ или АСТ (<3×ВГН) может наблюдаться у 15% пациентов, получавших НПВС, включая целекоксиб.
 В контролируемых клинических исследованиях частота пограничных повышений (≥1,2 и <3×ВГН) активности печеночных ферментов составила 6% для целекоксиба и 5% для плацебо, и примерно у 0,2% пациентов, принимавших целекоксиб и у 0,3% - плацебо, наблюдалось заметное повышение АЛТ и АСТ.
 Рекомендуется информировать пациентов о предупреждающих признаках и симптомах токсического поражения печени (например, тошнота, повышенная утомляемость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При развитии клинических признаков и симптомов, соответствующих заболеванию печени или возникновению системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь), следует немедленно прекратить прием целекоксиба и провести клиническое обследование пациента.
 Артериальная гипертензия.
 Применение НПВС, включая целекоксиб, может привести к развитию впервые выявленной или обострению уже диагностированной раннее артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на терапию при одновременном приеме НПВС.
 Рекомендуется контролировать АД в начале лечения НПВС и в течение всего курса терапии.
 Сердечная недостаточность и отеки.
 Совместный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВС продемонстрировал примерно двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. По данным Датского национального регистра пациентов с сердечной недостаточностью, применение НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, числа госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти.
 Кроме того, у некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение целекоксиба может снизить выраженность побочных эффектов некоторых терапевтических средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II).
 В исследовании сLASS кумулятивные параметры Каплана-Мейера за 9 мес у пациентов с периферическим отеком, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (в 4 и 2 раза выше рекомендуемой при олигоартрите и ревматоидном артрите соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составили 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно.
 Рекомендуется избегать применения целекоксиба у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только польза не перевешивает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если целекоксиб используется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, необходимо контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения сердечной недостаточности.
 Нефротоксичность и гиперкалиемия.
 Почечная токсичность. Длительное применение НПВС приводит к развитию некроза почечных сосочков и другим повреждениям почек. Поражение почек также наблюдалось у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и почечного кровотока, что может привести к явной декомпенсации функции почек. Наибольшему риску развития этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Отмена НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.
 В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении целекоксиба у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Действие целекоксиба на почки может ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с уже существующим заболеванием почек.
 Необходима коррекция волемического статуса у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала приема целекоксиба. Следует контролировать функцию почек у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба. Не рекомендуется применение целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения функции почек. При необходимости применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек следует наблюдать за их состоянием на предмет признаков ухудшения функции почек.
 Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с состоянием гипоренинемии и гипоальдостеронизма.
 Анафилактические реакции.
 Применение целекоксиба было связано с анафилактическими реакциями у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к целекоксибу и без нее, а также с аспириновой бронхиальной астмой. Целекоксиб является сульфаниламидом, и как НПВС, так и сульфаниламиды могут вызывать аллергические реакции, включая анафилактические и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых восприимчивых людей. При возникновении любой анафилактической реакции необходимо обратиться за экстренной медицинской помощью.
 Обострение астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.
 Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую бронхиальную астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный полипами носа, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС у таких пациентов, целекоксиб противопоказан пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении целекоксиба у пациентов с ранее диагностированной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) необходимо следить за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы.
 Серьезные кожные реакции.
 Применение целекоксиба может сопровождаться серьезными кожными реакциями, включая мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти осложнения могут произойти без предупреждения и привести к летальному исходу. Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение целекоксиба при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Целекоксиб противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС.
 Преждевременное закрытие артериального протока у плода.
 Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Не рекомендуется применение НПВС, включая целекоксиб, у беременных женщин, начиная с 30 нед беременности (III триместр).
 Гематологическая токсичность.
 У пациентов, получавших НПВС, наблюдалось развитие анемии. Это может быть вызвано скрытой или явной потерей крови, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, получающего целекоксиб, есть какие-либо признаки или симптомы развития анемии, необходимо контролировать уровень Hb или гематокрита.
 В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. Пациентам, получающим длительное лечение целекоксибом, следует проверить уровень Hb или гематокрита, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери.
 НПВC, включая целекоксиб, могут увеличить риск развития кровотечений. Коморбидные состояния, такие как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных средств (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, могут увеличить этот риск. Рекомендуется контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков кровотечения.
 Маскировка воспаления и лихорадки.
 Фармакологическая активность целекоксиба в отношении уменьшения воспаления и, возможно, лихорадки может снизить ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
 Лабораторный мониторинг.
 Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, повреждение печени и почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует осуществлять периодическое наблюдение за состоянием пациентов, получающих длительное лечение НПВС, с помощью общего и биохимического анализов крови.
 В контролируемых клинических исследованиях повышенный уровень мочевины крови чаще наблюдался у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это отклонение от нормы также наблюдалась у пациентов, получавших других НПВС в этих исследованиях. Клиническое значение этой аномалии не установлено.
 ДВС-синдром.
 Из-за риска ДВС крови при применении целекоксиба у педиатрических пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита, рекомендуется контролировать их состояние на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать их или их опекунов о необходимости немедленно сообщать о симптомах.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Целекоксиб одобрен для облегчения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита у пациентов 2 лет и старше. Безопасность и эффективность его применения у детей изучались не более 6 мес.
 Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, могут ли долгосрочные риски быть аналогичны наблюдаемым у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2.
 Применение целекоксиба у пациентов от 2 до 17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита или с системным началом ювенильного хронического артрита было изучено в 12-недельном двойном слепом исследовании фармакокинетики, безопасности и эффективности с активным контролем с 12-недельным расширенным открытым исследованием. Целекоксиб не изучался у детей до 2 лет, с массой тела менее 10 кг и с активными системными проявлениями. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита (без активных системных признаков), по-видимому, подвержены риску развития аномальных лабораторных тестов на свертываемость крови. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита применение как целекоксиба, так и напроксена было связано с умеренным увеличением АЧТВ, но не ПВ. При применении целекоксиба у пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов аномального свертывания крови или кровотечения из-за высокого риска ДВС. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита должны находиться под наблюдением на предмет развития аномальных тестов на свертываемость крови. Альтернативные методы лечения ювенильного хронического артрита следует рассматривать у педиатрических пациентов, которые относятся к медленным метаболизаторам сYP2C9.
 Фармакокинетика целекоксиба в равновесном состоянии, вводимого в виде исследуемой пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом от 2 до 17 лет с массой тела ≥10 кг с пауциартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита и у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральный клиренс (нескорректированный на массу тела) целекоксиба увеличивается меньше чем пропорционально увеличению веса, при этом у пациентов с масой тела 10 и 25 кг прогнозируется клиренс на 40 и 24% ниже, чем у с взрослых пациентов ( 70 кг) а с ревматоидным артритом.
 Применение целекоксиба в дозе 50 мг 2 раза в день у пациентов с ювенильным ревматоидным атритом и массой тела от ≥12 до ≤25 кг и в дозе 100 мг у пациентов с массой тела >25 кг должно привести к достижению концентрации в плазме, аналогичной наблюдавшейся в сравнительном клиническом исследовании целекоксиба и напроксена (7,5 мг/кг 2 раза в день). Целекоксиб не изучался у пациентов с ювенильным хроническим артритом в возрасте до 2 лет, массой массой тела менее 10 кг или при применении в течение более 24 нед.
 Пожилой возраст. Пожилые пациенты подвергаются большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с применением НПВС, по сравнению с более молодыми людьми. Если ожидаемая польза для пожилого пациента перевешивает эти потенциальные риски, лечение необходимо начинать с нижнего предела диапазона дозирования и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития побочных эффектов.
 Из общего числа пациентов, получавших целекоксиб в ходе предварительных клинических испытаний, более 3300 были в возрасте 65-74 года и примерно 1300 пациентов старше 75 лет. Существенных различий в эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось.
 В клинических исследованиях, сравнивающих функцию почек, измеряемую по СКФ, концентрации азота мочевины в крови и уровню креатинина, и функцию тромбоцитов, измеряемую по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, результаты не отличались у пожилых пациентов и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВС, в тч селективными ингибиторами ЦОГ-2, было больше спонтанных пострегистрационных сообщений о смертельных случаях из-за осложнений со стороны ЖКТ и острой почечной недостаточности у пожилых, чем у молодых, пациентов. В равновесном состоянии пожилые пациенты (старше 65 лет) имели на 40% более высокий уровень maxC_max и на 50% более высокую величину AUC по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых женщин maxC_max и AUC целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, но это увеличение в основном связано с более низкой массой тела.
 Коррекция дозы у пожилых пациентов обычно не требуется. Однако для пациентов с массой тела менее 50 кг терапию следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе.
 Почечная недостаточность. Целекоксиб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При перекрестном сравнении AUC целекоксиба был примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (СКФ 35-60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Достоверной связи между СКФ и клиренсом целекоксиба не обнаружено. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в исследовании не участвовали.
 Как и другие НПВС, целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
 Пациенты со сниженной активностью сYP2C9. У пациентов, о которых известно или подозревается, что они являются медленными метаболизаторами сYP2C9 ( сYP2C9*3/*3), основываясь на генотипе или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов сYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб необходимо назначать, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. Альтернативное лечение следует рассмотреть у выявленных медленных метаболизаторов сYP2C9 с ювенильным ревматоидным артритом.
 Раса. Метаанализ фармакокинетических исследований показал примерно на 40% более высокий AUC целекоксиба у афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы. Причина и клиническое значение этого факта неизвестны.
 Печеночная недостаточность. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс в по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью показало, что равновесная AUC целекоксиба увеличивается примерно на 40 и 180% по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому необходимо уменьшить суточную дозу целекоксиба примерно на 50% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Применение целекоксиба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и не рекомендуется.