Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EG02 Эверолимус.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• T86,1 Отмирание и отторжение трансплантата почки.
• T86,4 Отмирание и отторжение трансплантата печени.
• T86,1 Отмирание и отторжение трансплантата почки.
• T86,4 Отмирание и отторжение трансплантата печени.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Everolimus.
Реакции гиперчувствительности.Эверолимус противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эверолимусу или сиролимусу.
Использование препарата Everolimus при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
По результатам исследований, проведенных на животных, и механизму действия ДВ ( см «Фармакология»), эверолимус может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Имеются ограниченные сообщения о случаях применения эверолимуса у беременных женщин; однако этих сообщений недостаточно для подтверждения риска неблагоприятных последствий для развития плода, связанного с применением ДВ. Репродуктивные исследования на животных показали, что у кроликов эверолимус был токсичен для материнского организма и вызывал эмбрио-фетальную токсичность у крыс и кроликов при продолжительности действия близкой или меньшей, чем у пациентов, перенесших трансплантацию. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.
Данные.
Данные о животных. Эверолимус проникал через плаценту и оказывал токсичное воздействие на плод.
Эверолимус, вводимый ежедневно беременным крысам перорально через зонд в дозировке 0,1 мг/кг (примерно 0,1 дозы у пациентов, получавшим самую низкую начальную дозу 0,75 мг 2 раз/сут) перед спариванием в ходе органогенеза, приводил к увеличению предимплантационных потерь и резорбции плода. Эти эффекты наблюдались при отсутствии материнской токсичности.
Ежедневное введение эверолимуса через зонд беременным кроликам во время органогенеза приводило к выкидышам, материнской токсичности и летальности, а также повышению резорбции плода. В этих дозах AUC эверолимуса составляло приблизительно 0,1, 0,5 и 1,5 от продолжительности действия у людей, получавших начальную клиническую дозу, соответственно.
В исследовании пре- и постнатального развития крыс животные получали ДВ с момента имплантации до лактации. При дозе 0,1 мг/кг (0,6 мг/м2) не наблюдалось неблагоприятного воздействия на роды и лактацию или признаков материнской токсичности, однако наблюдалось снижение массы тела (до 9%) и выживаемости потомства (~5%). Влияния ДВ на параметры развития (морфологическое развитие, двигательную активность, обучаемость, оценку фертильности) у потомства не выявлено.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Нет данных о содержании эверолимуса в женском молоке, влиянии на грудных детей или выработку молока. Эверолимус и/или его метаболиты легко передаются в молоко лактирующих крыс в концентрации в 3,5 раза превышающей концентрацию в сыворотке молока крыс-матерей. В пре-, постнатальных и исследованиях молодых особей на крысах воздействие эверолимуса в постнатальный период вызывало токсичность для развития потомства ( см Беременность и Доклиническая токсикология). Кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, подвергшихся воздействию эверолимуса.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Everolimus.
Серьезные и другие важные побочные реакции.Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Противопоказания»);
- лимфомы и другие злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- серьезные инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз трансплантата почки ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз печеночной артерии ( см «Меры предосторожности»);
- нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина ( см «Меры предосторожности»);
- трансплантация сердца ( см «Меры предосторожности»);
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- ранозаживление и скопление жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальная легочная болезнь/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности»);
- гиперлипидемия ( см «Меры предосторожности»);
- протеинурия ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции, вызванные вирусом полиомы ( см «Меры предосторожности»);
- тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТМА/ТТП/ГУС) ( см «Меры предосторожности»);
- впервые выявленный диабет после трансплантации ( см «Меры предосторожности»);
- бесплодие у мужчин ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения нежелательных явлений. Наблюдаемых в клинических исследованиях одного ДВ. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ДВ. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Трансплантация почки.
Данные. Описанные ниже. Отражают воздействие эверолимуса в открытом рандомизированном исследовании пациентов. Перенесших трансплантацию почки de novo. С контролируемой концентрацией эверолимуса в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевые сmin от 3 до 8 нг/мл с циклоспорином пониженной продолжительности действия (n=274) по сравнению с микофеноловой кислотой (n=273) с циклоспорином стандартной продолжительности действия). Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Возраст исследуемой популяции составлял 18-70 лет, >43% пациентов были в возрасте 50 лет и старше (средний возраст составлял 46 лет в группе эверолимуса и 47 лет в контрольной группе). Большинство пациентов составляли мужчины (64% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (70% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были распределены между группами и включали гипертонию/нефросклероз, гломерулонефрит/клубочковые заболевания и сахарный диабет. Значительно больше пациентов прекратили прием эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут (83/277, 30%), затем прекратили прием контрольной схемы лечения (60/277, 22%). Среди тех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение, большинство случаев отмены было связано с побочными реакциями: 18% в группе эверолимуса по сравнению с 9% в контрольной группе (значение p=0,004). Эта разница была более заметной среди пациентов женского пола между группами лечения. У пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ, побочные реакции регистрировались в течение 7 дней после прекращения его приема, а серьезные побочные реакции - в течение 30 дней.
Отмена эверолимуса в более высокой дозе (3 мг/сут) составила 95/279, 34%, в тч 20% из-за побочных реакций, и данная схема приема ДВ не рекомендуется ( см ниже).
Общая частота возникновения серьезных побочных реакций составила 57% (159/278) в группе эверолимуса и 52% (141/273) в группе микофеноловой кислоты. Инфекции и инвазии, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, имели самую высокую частоту возникновения в обеих группах (20% (54/274) в группе эверолимуса и 25% (69/273) в контрольной группе). Разница была в основном связана с более высокой частотой развития вирусных инфекций в группе пациентов, получавших микофеноловую кислоту, в основном вирусных инфекций ЦМВ и полиомавирусом человека 1. Травмы. Отравления и процедурные осложнения. О которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Занимали второе место по частоте возникновения в обеих группах (14% (39/274) в группе эверолимуса и 12% (32/273) в контрольной группе). За которыми следовали нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (10% (28/274) в группе эверолимуса и 13% (36/273) в контрольной группе) и со стороны сосудов (10% (26/274) в группе эверолимуса и 7% (20/273) в контрольной группе).
Всего за первые 12 мес исследования произошло 13 летальных исходов; 7 (3%) в группе эверолимуса и 6 (2%) в контрольной группе. Наиболее распространенные причины летального исхода в исследуемых группах были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями.
За 12 мес исследования было зарегистрировано 12 (4%) случаев отторжения трансплантата в группе эверолимуса и 8 (3%) в контрольной группе. В группе эверолимуса (2%) 4 случая были вызваны тромбозом почечной артерии, 2 - тромбозом почечных вен; в контрольной группе (1%) 2 случая были вызваны тромбозом почечных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями. Наблюдавшимися в группе эверолимуса. Были периферические отеки. Запор. Гипертензия. Тошнота. Анемия. Инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.
Инфекции. Общая частота возникновения бактериальных. Грибковых и вирусных инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Была выше в контрольной группе (68%) по сравнению с группой эверолимуса (64%). И была обусловлена главным образом увеличением числа вирусных инфекций (21% в контрольной группе и 10% в группе эверолимуса). Частота возникновения ЦМВ-инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Составила 8% в контрольной группе по сравнению с 1% в группе эверолимуса; 3% ЦМВ-инфекций в контрольной группе по сравнению с 0% в группе эверолимуса считались серьезными ( см «Меры предосторожности»).
ВК-вирус. Заболеваемость ВК-вирусными инфекциями была ниже в группе эверолимуса (2 пациента, 1%) по сравнению с контрольной группой (11 пациентов, 4%). В группе эверолимуса 1 из 2, а в контрольной группе 2 из 11 случаев возникновения ВК-вирусных инфекций были зарегистрированы как серьезные побочные реакции. ВК-вирусная инфекция не привела к отторжению трансплантата ни в одной из групп клинического исследования.
Заживление ран и скопление жидкости. Реакции, связанные с заживлением ран, были выявлены посредством ретроспективного поиска и запроса дополнительных данных. Общая частота реакций. Связанных с ранами. Включая лимфоцеле. Серому. Гематому. Расхождение краев раны. Послеоперационную грыжу и инфекции. Составила 35% в группе эверолимуса по сравнению с 26% в контрольной группе. В группе эверолимуса по сравению с контрольной группой, большему количеству пациентов требовалась интраоперационная обработка или дренирование послеоперационных ран, а также дренирование лимфоцеле и сером.
Побочные реакции из-за большого скопления жидкости, такие как отеки и другие типы скопления жидкости, составили 45% в группе эверолимуса и 40% в контрольной группе ( см «Меры предосторожности»).
Новообразования. Побочные реакции, обусловленные злокачественными и доброкачественными новообразованиями, были зарегистрированы у 3% пациентов в группе эверолимуса и у 6% в контрольной группе. Наиболее часто возникающими новообразованиями в контрольной группе были базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, папиллома кожи и себорейный кератоз. Один пациент в группе эверолимуса, перенесший иссечение меланомы перед трансплантацией, умер из-за метастатической меланомы ( см «Меры предосторожности»).
Впервые выявленный сахарный диабет (new onset diabetes mellitus, NODM). Частота возникновения NODM, зарегистрированного на основе побочных реакций и случайных значений уровня глюкозы в сыворотке, составила 9% в группе эверолимуса по сравнению с 7% в контрольной группе.
Побочные эффекты со стороны эндокринной системы у мужчин. У пациентов в группе эверолимуса уровень тестостерона в сыворотке значительно снизился, в то время как уровень ФСГ значительно увеличился, без существенных изменений в контрольной группе. Как в группе эверолимуса, так и в контрольной группе средние уровни тестостерона и ФСГ оставались в пределах нормального диапазона, при этом средний уровень ФСГ в группе эверолимуса находился на ВГН (11,1 ед/л). В группе лечения эверолимусом было зарегистрировано больше пациентов с эректильной дисфункцией по сравнению с контрольной группой (5 против 2% соответственно).
В таблице 8 сравниваются побочные реакции, возникшие во время лечения с частотой ≥10% у пациентов, получавших эверолимус со сниженной дозой циклоспорина или микофеноловую кислоту со стандартной дозой циклоспорина. В рамках каждого класса органов системы MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 8.
Частота возникновения частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного класса систем и термина предпочтительного употребления после трансплантации почки (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный класс систем и органов Термин предпочтительного употребления | Эверолимус 1,5 мг с циклоспорином пониженной продолжительности действия, N=274 n (%) | Микофеноловая кислота 1,44 г с циклоспорином стандартной продолжительности действия, N=273 n (%) |
| Любые побочные реакцииa | 271 (99) | 270 (99) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 93 (34) | 111 (41) |
| Анемия | 70 (26) | 68 (25) |
| Лейкопения | 8 (3) | 33 (12) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 196 (72) | 207 (76) |
| Запор | 105 (38) | 117(43) |
| Тошнота | 79 (29) | 85 (31) |
| Диарея | 51 (19) | 54 (20) |
| Рвота | 40 (15) | 60 (22) |
| Боль в животе | 36 (13) | 42 (15) |
| Диспепсия | 12 (4) | 31 (11) |
| Боль в верхней части живота | 9 (3) | 30 (11) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 181 (66) | 160 (59) |
| Периферический отек | 123 (45) | 108 (40) |
| Пирексия | 51 (19) | 40 (15) |
| Усталость | 25 (9) | 28 (10) |
| Инфекции и инвазии | 169 (62) | 185 (68) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 60 (22) | 63 (23) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 44 (16) | 49 (18) |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | 163 (60) | 163 (60) |
| Боль в месте разреза | 45 (16) | 47 (17) |
| Процедурная боль | 40 (15) | 37 (14) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 137 (50) | 133 (49) |
| Повышенный креатинин крови | 48 (18) | 59 (22) |
| Нарушения метаболизма и питания | 222 (81) | 199 (73) |
| Гиперлипидемия | 57 (21) | 43 (16) |
| Гиперкалиемия | 49 (18) | 48 (18) |
| Гиперхолестеринемия | 47 (17) | 34 (13) |
| Дислипидемия | 41 (15) | 24 (9) |
| Гипомагниемия | 37 (14) | 40 (15) |
| Гипофосфатемия | 35 (13) | 35 (13) |
| Гипергликемия | 34 (12) | 38 (14) |
| Гипокалиемия | 32 (12) | 32 (12) |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | 112 (41) | 105 (39) |
| Боль в конечностях | 32 (12) | 29 (11) |
| Боль в спине | 30 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 92 (34) | 109 (40) |
| Головная боль | 49 (18) | 40 (15) |
| Тремор | 23 (8) | 38 (14) |
| Психические расстройства | 90 (33) | 72 (26) |
| Инсомния | 47 (17) | 43 (16) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 112 (41) | 124 (45) |
| Гематурия | 33 (12) | 33 (12) |
| Дизурия | 29 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 86 (31) | 93 (34) |
| Кашель | 20 (7) | 30 (11) |
| Сосудистые заболевания | 122 (45) | 124 (45) |
| Гипертензия | 81 (30) | 82 (30) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ДВ и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
Побочными реакциями. Которые встречались как минимум на 5% чаще в группе эверолимуса 1,5 мг по сравнению с контрольной группой. Были: периферические отеки (45% против 40%). Гиперлипидемия (21% против 16%). Дислипидемия (15% против 9%) и стоматит/язвы во рту (8% против 3%).
Группа лечения эверолимусом 3 мг/сут (1,5 мг 2 раз/сут; целевые сmin 6-12 нг/мл) с циклоспорином пониженной продолжительности действия была включена в исследование, описанное выше. Несмотря на такую же эффективность, как и в группе, получавшей эверолимус в более низкой дозе, общая безопасность была ниже, и более высокие дозы эверолимуса не рекомендованы. Из 279 пациентов 95 (34%) прекратили прием исследуемого ДВ, причем 57 (20%) из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями. Приводившими к отмене эверолимуса при применении в дозе ≥3 мг/сут. Были травмы. Отравления и процедурные осложнения (эверолимус 1,5 мг: 5%. Эверолимус 3 мг: 7% и контрольное ДВ: 2%). Инфекции (2, 6 и 3% соответственно). Расстройства почек и мочевыделительной системы (4, 7 и 4% соответственно) и расстройства ЖКТ (1, 3 и 2%).
Комбинация фиксированной дозы эверолимуса и стандартных доз циклоспорина в предыдущих клинических исследованиях почек приводила к частому повышению уровня креатинина в сыворотке крови с более высокими средними и медианными значениями креатинина в сыворотке. Чем в текущем исследовании с циклоспорином пониженной продолжительности действия. Эти результаты показывают. Что эверолимус повышает нефротоксичность. Вызванную циклоспорином. Поэтому его следует применять только в контролируемой по концентрации схеме приема циклоспорина уменьшенной продолжительности действия ( см «Меры предосторожности»).
Трансплантация печени.
Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в период с 30-го дня после трансплантации в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию печени. Пациенты (n=719), которые соответствовали критериям включения/исключения ( см Клинические исследования) были рандомизированы в одну из трех терапевтических групп исследования. В течение первых 30 дней до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него (около 70-80% получали микофенолата мофетил). Индукции антител не назначалось. При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен. Пациенты были рандомизированы на прием эверолимуса в начальной дозе 2 мг/сут. Их показатели доведены до указанных в протоколе целевых сmin от 3 до 8 нг/мл с такролимусом пониженной продолжительности действия (целевые сmin. Указанные в плане лечения от 3 до 5 нг/мл) (n=245) ( см «Фармакология») или в контрольную группу такролимуса стандартной продолжительности действия (целевые минимумы. Указанные в плане лечения, - от 8 до 12 нг/мл до 4-го мес после трансплантации. Затем от 6 до 10 нг/мл с 4 по 12 мес после трансплантации) (n=241). Исследование третьей рандомизированной группы было досрочно прекращено ( см Клинические исследования) и не описано в данном разделе.
Пациенты. Принявшие участие в исследовании. Находились в возрастном диапазоне 18-70 лет. В тч более 50% в возрасте 50 лет (средний возраст составлял 54 года в группе эверолимуса, 55 лет в контрольной группе такролимуса); 74% составляли мужчины как в группе эверолимуса. Так и в контрольной группе соответственно. И большинство из них были представителями европеоидной расы (86% в группе эверолимуса, 80% в контрольной группе). Демографические характеристики и наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частыми причинами наступления терминальной стадии заболевания печени были алкогольный цирроз печени, гепатит С и гепатоцеллюлярная карцинома, и случаи были сопоставимы между группами лечения.
В группе эверолимуса 27% пациентов прекратили прием исследуемого ДВ по сравнению с 22% в контрольной группе такролимуса в течение первых 12 мес исследования. Наиболее распространенной причиной отмены исследуемого ДВ были побочные реакции (19 и 11% соответственно), включая протеинурию, рецидивирующий гепатит С и панцитопению в группе эверолимуса. Через 24 мес частота отмены исследуемого ДВ у пациентов, перенесших трансплантацию печени, была выше в группе эверолимуса (42%) по сравнению с контрольной группой такролимуса (33%).
Общая частота серьезных побочных реакций составила 50% (122/245) в группе эверолимуса и 43% (104/241) в контрольной группе через 12 мес и была аналогичной через 24 мес (56 и 54% соответственно). Инфекции и инвазии были зарегистрированы как наиболее частые серьезные побочные реакции, за которыми следовали нарушения со стороны ЖКТ и со стороны печени и желчевыводящих путей.
В течение первых 12 мес исследования в группе эверолимуса было зарегистрировано 13 летальных исходов (один пациент никогда не принимал эверолимус). За тот же 12-месячный период в контрольной группе такролимуса было зарегистрировано 7 летальных исходов. Летальные исходы в обеих группах были обусловлены разными причинами и в основном были связаны с проблемами печени, инфекциями и сепсисом. В последующие 12 мес исследования в каждой группе лечения было зарегистрировано еще по 4 летальных исхода.
Наиболее частыми побочными реакциями (у >10% пациентов в каждой группе) в группе эверолимуса были: диарея. Головная боль. Периферические отеки. Гипертензия. Тошнота. Лихорадка. Боль в животе и лейкопения (таблица 9).
Инфекции. Общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 мес (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно ( см «Меры предосторожности»).
Заживление ран и скопление жидкости. Осложнения заживления ран были зарегистрированы как побочные реакции у 11% пациентов в группе эверолимуса по сравнению с 8% в контрольной группе в течение 24 мес. Плевральный выпот был зарегистрирован у 5% пациентов в обеих группах, а асцит - у 4% в группе эверолимуса и у 3% в контрольной группе.
Новообразования. Через 12 мес злокачественные и доброкачественные новообразования были зарегистрированы как побочные реакции у 4% пациентов в группе эверолимуса и у 7% в контрольной группе. В группе эверолимуса было зарегистрировано 3 случая злокачественных опухолей по сравнению с 9 случаями в контрольной группе. В группе эверолимуса это включало лимфому. Лимфопролиферативное заболевание и гепатоцеллюлярную карциному. А в контрольной группе - саркому Капоши (2). Метастатический колоректальный рак. Глиобластому. Злокачественное новообразование печени. Нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы. Гемофагоцитарный гистиоцитоз и плоскоклеточный рак. Через 24 мес частота злокачественных новообразований была аналогичной (10 и 11% соответственно) ( см «Меры предосторожности»).
Липидные нарушения. Побочные реакции гиперлипидемии (включая предпочтительные термины: гиперлипидемия. Гиперхолестеринемия. Повышение уровня Хс в крови. Повышение уровня триглицеридов в крови. Повышение уровня липидов при гипертриглицеридемии. Повышение соотношения общего Хс/ЛПВП и дислипидемия) были зарегистрированы у 24% пациентов в группе эверолимуса и у 10% пациентов в контрольной группе через 12 мес. Схожие результаты наблюдались через 24 мес (28 и 12% соответственно).
Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД).
Среди пациентов без сахарного диабета на момент рандомизации ПТСД был зарегистрирован у 32% в группе эверолимуса против 29% в контрольной группе через 12 мес, аналогичные показатели через 24 мес.
В таблице 9 сравнивается частота возникновения побочных реакций. Возникших во время лечения. С частотой ≥10% для пациентов. Получавших эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия или стандартной дозой такролимуса с момента рандомизации до 24-го мес. В рамках каждого системно-органного класса MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 9.
Частота наиболее частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного системно-органного класса. Термина предпочтительного употребления и лечения через 12 и 24 мес после трансплантации печени (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный системно-органный класс Термин предпочтительного употребления | 12 мес | 24 мес | ||
| Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия, N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия, N=241 n (%) | Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия N=242 n (%) | |
| Любая побочная реакция/инфекция | 232 (95) | 229 (95) | 236 (96) | 237 (98) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 66 (27) | 47 (20) | 79 (32) | 58 (24) |
| Лейкопения | 29 (12) | 12 (5) | 31 (13) | 12 (5) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 136 (56) | 121 (50) | 148 (60) | 138 (57) |
| Диарея | 47 (19) | 50 (21) | 59 (24) | 61 (25) |
| Тошнота | 33 (14) | 28 (12) | 36 (15) | 33 (14) |
| Боль в животе | 32 (13) | 22 (9) | 37 (15) | 31 (13) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 94 (38) | 85 (35) | 113 (46) | 98 (41) |
| Периферические отеки | 43 (18) | 26 (11) | 49 (20) | 31 (13) |
| Пирексия | 32 (13) | 25 (10) | 43 (18) | 28 (12) |
| Усталость | 22 (9) | 26 (11) | 27 (11) | 28 (12) |
| Инфекции и инвазии | 123 (50) | 105 (44) | 135 (56) | 125 (52) |
| Гепатит Сb | 28 (11) | 19 (8) | 33 (14) | 24 (10) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 81 (33) | 78 (32) | 92 (38) | 98 (41) |
| Атипичные показатели функции печени | 16 (7) | 24 (10) | 19 (8) | 25 (10) |
| Нарушения метаболизма и питания | 111 (45) | 92 (38) | 134 (55) | 106 (44) |
| Гиперхолестеринемия | 23 (9) | 6 (3) | 27 (11) | 9 (4) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 89 (36) | 85 (35) | 99 (40) | 101 (42) |
| Головная боль | 47 (19) | 46 (19) | 53 (22) | 54 (22) |
| Тремор | 23 (9) | 29 (12) | 25 (10) | 37 (15) |
| Бессонница | 14 (6) | 19 (8) | 17 (7) | 24 (10) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 49 (20) | 53 (22) | 67 (27) | 73 (30) |
| Почечная недостаточность | 13 (5) | 17 (7) | 24 (10) | 37 (15) |
| Нарушения со стороны сосудов | 56 (23) | 57 (24) | 72 (29) | 68 (28) |
| Гипертензия | 42 (17) | 38 (16) | 52 (21) | 44 (18) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ЛС и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
bНи одного случая гепатита С de novo не зарегистрировано.
Менее распространенные побочные реакции, возникающие в целом у 1-10% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, перечислены ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Анемия. Лейкоцитоз. Лимфаденопатия. Нейтропения. Панцитопения. Тромбоцитемия. Тромбоцитопения.
Нарушения со стороны сосудов. Стенокардия. Фибрилляция предсердий. Застойная сердечная недостаточность. Пальпитация. Тахикардия. Артериальная гипертензия. Включая гипертонический криз. Гипотония. ТГВ.
Эндокринные нарушения. Кушингоид, гиперпаратиреоз, гипотиреоз.
Нарушения со стороны органа зрения. Катаракта, конъюнктивит, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны ЖКТ. Вздутие живота. Грыжа живота. Асцит. Запор. Диспепсия. Дисфагия. Дискомфорт в эпигастральной области. Метеоризм. Гастрит. ГЭРБ. Гипертрофия десен. Рвота с кровью. Геморрой. Кишечная непроходимость. Язвы во рту. Перитонит. Стоматит.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Дискомфорт в груди. Боль в груди. Озноб. Утомляемость. Послеоперационная грыжа. Паховая грыжа. Недомогание. Отек. Включая генерализованный. Боль.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных ферментов. Стеноз желчных протоков. Повышение билирубина. Холангит. Холестаз. Гепатит (неинфекционный).
Инфекции и инвазии. Вирусная ВК-инфекция ( см «Меры предосторожности»). Бактериемия. Бронхит. Кандидоз. Целлюлит. ЦМВ. Фолликулит. Гастроэнтерит. Герпетические инфекции. Грипп. Поражения нижних дыхательных путей. Назофарингит. Онихомикоз. Кандидоз полости рта. Оральный герпес. Остеомиелит. Пневмония. Пиелонефрит. Сепсис. Синусит. Микоз стоп. Инфекции верхних дыхательных путей. Уретрит. Инфекция мочевыводящих путей. Раневая инфекция ( см «Меры предосторожности»).
Травмы. Интоксикации и осложнения процедур: осложнения в месте разреза. Включая инфекции. Околопочечное скопление. Серома. Расхождение ран. Послеоперационная грыжа. Околопочечная гематома. Локализованное скопление внутрибрюшной жидкости. Нарушение заживления. Лимфоцеле. Лимфорея.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение ЩФ в крови. Повышение креатинина в крови. Повышение глюкозы в крови. Снижение Hb. Уменьшение количества лейкоцитов. Повышение трансаминаз.
Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня мочевины в крови. Ацидоз. Анорексия. Обезвоживание. Сахарный диабет ( см «Меры предосторожности»). Снижение аппетита. Задержка жидкости. Подагра. Гиперкальциемия. Гипертриглицеридемия. Гиперурикемия. Гипокальциемия. Гипокалиемия. Гипогликемия. Гипомагниемия. Гипонатриемия. Дефицит железа. Впервые выявленный сахарный диабет. Дефицит витамина в12.
Нарушения со стороны скелетной системы. Мышечной и соединительной ткани: артралгия. Отек суставов. Мышечные спазмы. Мышечная слабость. Скелетно-мышечная боль. Миалгия. Остеоартрит. Остеонекроз. Остеопения. Остеопороз. Спондилит.
Нарушения со стороны нервной системы. Головокружение. Гемипарез. Гипестезия. Летаргия. Мигрень. Невралгия. Парестезия. Сонливость. Обмороки. Тремор.
Психические расстройства. Возбуждение, тревога, депрессия, галлюцинации.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Спазм мочевого пузыря. Гидронефроз. Императивные позывы к мочеиспусканию. Интерстициальный нефрит. Никтурия. Поллакиурия. Полиурия. Протеинурия ( см «Меры предосторожности»). Пиурия. Тромбоз почечной артерии ( см «Меры предосторожности»). Острая почечная недостаточность. Почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»). Некроз почечных канальцев. Задержка мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, ДГПЖ, эректильная дисфункция, киста яичника, отек мошонки.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: ателектаз. Бронхит. Одышка. Кашель. Носовое кровотечение. Инфекции нижних дыхательных путей. Заложенность носа. Боль в ротоглотке. Плевральный выпот. Отек легких. Ринорея. Заложенность носовых пазух. Свистящее дыхание.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Акне. Алопеция. Угревой дерматит. Экхимозы. Гирсутизм. Гипергидроз. Гипертрихоз. Ночная потливость. Зуд. Сыпь.
Нарушения со стороны сосудов. Венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), флебит, легочная эмболия.
Менее распространенные серьезные побочные реакции, возникающие в целом менее чем у 1% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, включают:
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»);
- перикардиальный выпот ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит;
- ТМА, ТТП и ГУС ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационное применение.
Побочные реакции. Выявленные при пострегистрационном применении комбинированной схемы приема эверолимуса и циклоспорина. Которые не являются специфичными для какого-либо показания к трансплантации. Включают ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»). Эритродермию. Лейкоцитокластический васкулит. Панкреатит. Легочный альвеолярный протеиноз и ТЭЛА. Также сообщалось о бесплодии у мужчин при применении ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих, включая эверолимус ( см «Меры предосторожности»).