Лопирел Комби

Побочные эффекты Acetylsalicylic acid+Clopidogrel.

 Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в тч более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
 Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
 Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения. Частота развития больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).
 Хотя риск развития миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом.
 Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/100, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным).
 Cо стороны крови и лимфатической системы: часто - большие кровотечения (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более ЕД крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 ЕД крови); не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT, частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»); малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A, частота развития малых кровотечений была «очень часто»), кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2, лейкопения; нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·109/л, но >30·109/л, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия, удлинение времени кровотечения; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению (<0,45·109/л), угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»); кровотечения, требующие хирургического вмешательства; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»); кровотечения, требующие введения инотропных препаратов); тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения, забрюшинные кровоизлияния; очень редко - апластическая анемия, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·109/л; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
 Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений2, агевзия.
 Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 ( см «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК3.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, кожный зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.
 Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 ( см «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.
 Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания2, галлюцинации2.
 Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.
 Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК и клопидогрел2,3.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.
 Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия3.
 Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка2.
 Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
 Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3.
 Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (≥1,5 г/сут).
 НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
 2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
 3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Побочные эффекты Acetylsalicylic acid.

 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
 Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия. Боль в эпигастральной области. Изжога. Тошнота и рвота. Тяжелые кровотечения в ЖКТ). Снижение аппетита.
 Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм. Отек гортани и крапивница). Формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит. Рецидивирующий полипоз носа. Гиперпластический синусит).
 Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).
 При длительном применении - головокружение. Головная боль. Шум в ушах. Снижение остроты слуха. Нарушение зрения. Интерстициальный нефрит. Преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией. Папиллярный некроз. Острая почечная недостаточность. Нефротический синдром. Заболевания крови. Асептический менингит. Усиление симптомов застойной сердечной недостаточности. Отеки. Повышение уровня аминотрансфераз в крови.

Побочные эффекты Clopidogrel.

 Обзор побочных реакций.
 Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. Включая более 1200 пациентов. Получавших его в течение ≥1 года. И дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
 Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях CAPRIE, CURE и CLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании COMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
 Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. Включая пурпуру. Любую сыпь. Диспепсию. Боль в животе и диарею.
 Наиболее тяжелыми побочными реакциями. О которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). Были кровотечение и нарушение свертываемости крови. Включая желудочно-кишечное кровотечение. Геморрагическую язву и гемоторакс.
 Со стороны крови: агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
 Со стороны ЖКТ: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
 Со стороны кожи: кожные высыпания, буллезная сыпь.
 Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании CAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании CURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании CLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании COMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). Чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). В основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
 Результаты клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. Частота побочных реакций. Наблюдаемых в одном из них. Может не отражать наблюдаемую на практике. И ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. Полученная в ходе клинических исследований. Полезна для идентификации этих побочных эффектов. Связанных с применением данного ЛС. И для приблизительной оценки частоты их возникновения.
 Исследование CAPRIE.
 За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
 Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании CAPRIE.
 Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. Диарея. Вздутие живота. Гематурия. Почечная колика) у пациента. Принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты; сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм3. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
 У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. Эту возможность следует учитывать. Когда у пациента. Получающего клопидогрел. Повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
 Со стороны ЖКТ: в целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. Боль в животе. Диспепсия. Гастрит и запор) у пациентов. Получавших клопидогрел. Составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. Получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. Получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. Получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
 Со стороны кожи: частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. Получавших клопидогрел. Составила 15,8% (0,7% серьезных). Соответствующий показатель у пациентов. Получавших ацетилсалициловую кислоту. Составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
 Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании CAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
 Таблица 10.
 Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании CAPRIE.

Побочная реакция	Клопидогрел, % (n=9599)	Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586)
Со стороны организма в целом
Случайная/нанесенная травма	7,9	7,3
Боль в груди	8,3	8,3
Гриппоподобные симптомы	7,5	7
Повышенная утомляемость	3,3	3,4
Боль	6,4	6,3
Со стороны ССС
Ортостатический отек	1,2	1,3
Отек	1	1,2
Нарушение сердечного ритма	4,3	5
Гипертензия	4,3	5,1
Периферический отек	1,2	1,6
Со стороны ЦНС
Головокружение	6,2	6,7
Головная боль	7,6	7,2
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ
Гиперхолестеринемия	4	4,4
Со стороны ЖКТ
Любое событие	27,1	29,8
Боль в животе	5,6	7,1
Запор	2,4	3,3
Диарея, всего случаев	4,5	3,4
Диарея тяжелая2	0,2	0,1
Диарея, приводящая к отмене лечения2	0,4	0,3
Диспепсия	5,2	6,1
Метеоризм	1	1,1
Тошнота	3,4	3,8
Рвота	1,3	1,4
Со стороны мочеполовой системы
Инфекция мочевыводящих путей	3,1	3,5
Геморрагия или кровотечение
Эпистаксис	2,9	2,5
Гематома	1,6	1,5
Желудочно-кишечное кровотечение	2	2,7
Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации	0,7	1,1
Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы)	5,3	3,7
Со стороны скелетно-мышечной системы
Артралгия	6,3	6,2
Боль в спине	5,8	5,3
Нарушения психики
Депрессия	3,6	3,9
Со стороны кожи
Любое cобытие	15,8	13,1
Зуд	3,3	1,6
Сыпь	4,2	3,5
Сыпь тяжелая2	0,1	0,1
Сыпь, требующая отмены лечения2	0,5	0,2
Со стороны дыхательной системы
Бронхит	3,7	3,7
Кашель	3,1	2,7
Одышка	4,5	4,7
Ринит	4,2	4,2
Инфекция верхних дыхательных путей	8,7	8,3

 Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
 2 Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
 В ходе контролируемых исследований CURE. CLARITY. ACTIVE A и COMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. Кроме тех. Которые наблюдались в исследовании CAPRIE. С частотой ≥2,5%.
 Число пациентов, у которых в исследовании CAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
 Таблица 11.
 Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании CAPRIE.

Побочный эффект	Доля пациентов, прекративших лечение, %
	Клопидогрел, n=9599	Ацетилсалициловая кислота, n=9586
Сыпь	0,9	0,41
Диарея	0,42	0,27
Нарушение пищеварения/тошнота/рвота	1,9	2,41
Любое нарушение свертываемости крови	1,2	1,37
Внутричерепное кровоизлияние	0,21	0,33
Желудочно-кишечное кровотечение	0,52	0,93
Нарушение функции печени	0,23	0,29

 Статитически значимое различие, p<0,05.
 Исследование CURE.
 В исследовании CURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. Назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Частота развития серьезных кровотечений. Не угрожающих жизни. И незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании CURE приведены в таблице 12.
 Таблица 12.
 Частота геморрагических осложнений в исследовании CURE.

Осложнение	Доля пациентов с осложнением, %		Значение p
	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=6259	Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=6303
Жизнеугрожающее кровотечение, в тч :	2,2	1,8	0,13
- смертельное	0,2	0,2	−
- снижение уровня Hb до 5 г/дл	0,9	0,9	−
- требующее хирургического вмешательства	0,7	0,7	−
- геморрагический инсульт	0,1	0,1	−
- требующее применения инотропных ЛС	0,5	0,5	−
- требующее переливания крови (≥4 единиц)	1,2	1	−
Другое большое кровотечение, в тч :	1,6	1	0,005
- приводящее к значительной потере трудоспособности	0,4	0,3	−
- внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения	0,05	0,03	−
- требующее переливания 2-3 единиц крови	1,3	0,9	−
Сильное кровотечение2	3,73	2,74	0,001
Незначительное кровотечение5	5,1	2,4	<0,001
Всего осложнений в виде кровотечения	8,5	5	<0,001

 При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
 2 Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
 3 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
 4 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
 5 Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
 Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. Которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. Установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). Составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. Р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
 В исследовании CURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
 В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. Прекративших терапию более чем за пять дней до операции. Не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
 Другие потенциально серьезные побочные реакции. Которые могут представлять клиническое значение. Но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. Получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях CAPRIE или CURE. Перечислены ниже. Независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании CAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании CURE).
 Со стороны организма в целом: аллергическая реакция, ишемический некроз.
 Со стороны ССС: генерализованный отек.
 Со стороны ЖКТ: перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
 Со стороны печени и желчевыводящей системы: билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
 Тромбоцитарные нарушения. Кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. Гематурия. Кровохарканье. Внутричерепное кровоизлияние. Забрюшинное кровоизлияние. Кровоизлияние в операционную рану. Глазное кровоизлияние. ТЭЛА. Легочное кровотечение. Аллергическая пурпура.
 Со стороны эритроцитов: анемия апластическая, анемия гипохромная.
 Нарушения репродуктивной функции у женщин: меноррагия.
 Со стороны дыхательной системы: гемоторакс.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
 Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
 Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем: агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
 Другие клинически значимые побочные реакции. Наблюдавшиеся в ходе исследований CAPRIE и CURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. А также серьезные и значимые побочные реакции. Отмечавшиеся с частотой <0,1%. Приведены ниже.
 Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
 Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе. Диарея. Диспепсия. Нечасто - запор. Язва двенадцатиперстной кишки. Метеоризм. Язва желудка. Гастрит. Тошнота. Рвота.
 Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови: нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.
 Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы: нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
 Исследование CLARITY.
 В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. Связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
 Исследование COMMIT.
 Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
 Таблица 13.
 Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании COMMIT.

Тип кровотечения	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961	Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891	Значение p
Cерьезное нецеребральное или церебральное кровотечение2, в тч :	134 (0,6)	125 (0,5)	0,59
- серьезное нецеребральное	82 (0,4)	73 (0,3)	0,48
- со смертельным исходом	36 (0,2)	37 (0,2)	0,9
- геморрагический инсульт	55 (0,2)	56 (0,2)	0,91
- со смертельным исходом	39 (0,2)	41 (0,2)	0,81
Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые)	831 (3,6)	721 (3,1)	0,005
Любой случай нецеребрального кровотечения	896 (3,9)	777 (3,4)	0,004

 Результаты пострегистрационного наблюдения.
 После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
 Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз. Приобретенная гемофилия А. Апластическая анемия/панцитопения. Случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. Внутричерепное и забрюшинное кровотечение). Серьезные случаи кровотечения. Главным образом глазные (в конъюнктиву. Сетчатку). Мышечно-скелетные. В дыхательные пути и кожные кровотечения. Эпистаксис. Гематурия и кровотечение из операционной раны. Гематома. Приобретенная гемофилия. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые случаи которой были с летальным исходом.
 Со стороны ССС: гипотензия. Часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). Связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
 Со стороны ЖКТ: колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
 Общие расстройства: лихорадка.
 Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
 Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артрит, миалгия.
 Со стороны нервной системы: нарушения вкуса.
 Нарушения психики: спутанность сознания, галлюцинации.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез. Ангионевротический отек. Буллезный дерматит (мультиформная эритема). Синдром гиперчувствительности. Вызванный ЛС. Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Экзема. Плоский лишай. Макулопапулезная. Эритематозная или эксфолиативная сыпь. Зуд. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз. Крапивница.
 Со стороны сосудов: васкулит.
 Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.