Другие названия и синонимы
Plagril A.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 433-1075₽ ≈100% Клопигрант А
- 600-4825₽ ≈100% Коплавикс
- 900-907₽ ≈100% Клопидогрел/АСК-Тева
- — ≈100% Клопидогрел ПЛЮС
- — ≈100% Ацетилсалициловая кислота+Клопидогрел
- 90% 80-318₽ Аспирин Кардио [Ацетилсалициловая кислота]
- 89% — Аспинат 300 [Ацетилсалициловая кислота]
- 88% — Микристин [Ацетилсалициловая кислота]
- 88% — Плидол 100 [Ацетилсалициловая кислота]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации.
Используется в лечении
- I74 Эмболия и тромбоз артерий
- I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
- I49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма
- I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
- I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
- I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
- I21 Острый инфаркт миокарда
- I20.0 Нестабильная стенокардия
- Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Состав
| Капсулы с модифицированным высвобождением | 1 капс. |
| активные вещества: | |
| ацетилсалициловая кислота | 75 мг |
| (в составе таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, 122 мг*) | |
| клопидогрела гидросульфат (форма-I) | 97,857 мг |
| (в пересчете на клопидогрел - 75 мг; в составе таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 312 мг**) | |
| капсула желатиновая №0: желатин - 82,31%; вода - 14,5%; натрия лаурилсульфат - 0,08%; метилпарагидроксибензоат - 0,8%; прогалпарагидроксибензоат - 0,2% | |
| чернила черные для нанесения надписи на крышечке и корпусе капсулы: этанол - 30-34%; изопропанол - 3-6%; бутанол - 3-5%; шеллак - 20-24%; пропиленгликоль - 0,5-2%; краситель железа оксид черный (Е172) - 20-24%; вода очищенная q.s. | |
| *Таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| 75 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 25,9 мг; крахмал прежелатинизированный - 7,5 мг; лимонная кислота безводная - 0,1 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,5 мг; стеариновая кислота - 1 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза 6 cps - 2,2 мг; пропилепгликоль - 0,22 мг; тальк - 0,22 мг; титана диоксид - 0,11 мг | |
| оболочка кишечнорастворимая: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) (метакриловой кислоты сополимер (тип С) - 7,5 мг, макрогол 4000 - 0,6 мг, тальк - 1,15 мг) | |
| **Таблетки клопидогрела, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| (в пересчете на клопидогрел - 75 мг) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 140,643 мг; маннитол - 45 мг; кроскармеллоза натрия - 12 мг; касторовое масло гидрогенизированное - 4,5 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry розовый (гипромеллоза 6 cp - 62,5%, титана диоксид (Е171) - 30,6%, макрогол 400 - 6,25%, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,65%) - 12 мг |
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы №0 белого цвета с маркировкой черного цвета «G» на крышечке капсулы и «PIagril А» на корпусе капсулы.
Содержимое капсулы. Капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета, допускается наличие вкраплений; круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Капсулы с модифицированным высвобождением, 75 мг + 75 мг. По 10 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой/полиамидной фольги/алюминиевой фольги. По 3, 6, 10, 20 бл. в пачке картонной.
Содержимое капсулы. Капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета, допускается наличие вкраплений; круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Капсулы с модифицированным высвобождением, 75 мг + 75 мг. По 10 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой/полиамидной фольги/алюминиевой фольги. По 3, 6, 10, 20 бл. в пачке картонной.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Антиагрегантное.
Антиагрегантное.
Фармакодинамика
Ацетилсалициловая кислота (АСК).
АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшается образование Tx А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Клопидогрел.
Клопидогрел (точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшается образование Tx А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Клопидогрел.
Клопидогрел (точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание.
АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, maxCmax которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.
Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние maxCmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение.
АСК. Слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой dVd (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Клопидогрел.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro >in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Метаболизм.
АСК. При приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с 1/2T1/2, составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Клопидогрел. Быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов сYP2C19, сYP1А2, сYP3A4 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг maxCmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его maxCmax достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.
Выведение.
АСК. 1/2T1/2 салициловой кислоты из плазмы крови около 2 Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный 1/2T1/2 может увеличиваться до 20 При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка ( скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с 1/2T1/2, составляющим 6 ч или более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рМ более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы - в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.
Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 После однократного и курсового приема клопидогрела 1/2T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент сYP2C19 вовлечен в образование как активного, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo >in vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента сYP2C19*2 и сYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента сYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.
Отдельные группы пациентов.
Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.
Дети и подростки. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В - менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента сYP2C19 на клинические исходы. Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.
АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, maxCmax которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.
Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние maxCmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение.
АСК. Слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой dVd (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Клопидогрел.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro >in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Метаболизм.
АСК. При приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с 1/2T1/2, составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Клопидогрел. Быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов сYP2C19, сYP1А2, сYP3A4 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг maxCmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его maxCmax достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.
Выведение.
АСК. 1/2T1/2 салициловой кислоты из плазмы крови около 2 Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный 1/2T1/2 может увеличиваться до 20 При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка ( скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с 1/2T1/2, составляющим 6 ч или более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рМ более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы - в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.
Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 После однократного и курсового приема клопидогрела 1/2T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент сYP2C19 вовлечен в образование как активного, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo >in vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента сYP2C19*2 и сYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента сYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.
Отдельные группы пациентов.
Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.
Дети и подростки. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В - менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента сYP2C19 на клинические исходы. Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.
Показания к применению
Комбинированный препарат Плагрил А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК ( см «Способ применения и дозы»).
Предотвращение атеротромботических осложнений.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса;
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.
Предотвращение атеротромботических осложнений.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса;
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата АСК;
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата АСК;
Мастоцитоз. При котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности. Включая развитие шока. С гиперемией кожных покровов. Снижением АД. Тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы;
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). При которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения). Травмы. Хирургические вмешательства. Включая инвазивные кардиологические процедуры ( см «Особые указания»). Заболевания. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. Особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе. Симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных. Недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт ( см «Особые указания»). Одновременное применение НПВП. В тч селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( см «Взаимодействие»). Одновременное применение варфарина. Гепарина. Ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. СИОЗС и тромболитических препаратов ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). Бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). Подагра. Гиперурекемия (АСК. В тч и в низких дозах. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). Генетически обусловленное снижение активности изофермента сYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита. И у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата. Кроме этого в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента сYP2C19). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) ( см «Побочные действия», «Особые указания»). Одновременное применение метотрексата в дозе менее 20 мг/нед ( см «Взаимодействие»). Указания в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины (например на тиклопидин. Прасугрел). Возможность перекрестной аллергии.
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата АСК;
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата АСК;
Мастоцитоз. При котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности. Включая развитие шока. С гиперемией кожных покровов. Снижением АД. Тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы;
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). При которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения). Травмы. Хирургические вмешательства. Включая инвазивные кардиологические процедуры ( см «Особые указания»). Заболевания. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. Особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе. Симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных. Недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт ( см «Особые указания»). Одновременное применение НПВП. В тч селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( см «Взаимодействие»). Одновременное применение варфарина. Гепарина. Ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. СИОЗС и тромболитических препаратов ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). Бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). Подагра. Гиперурекемия (АСК. В тч и в низких дозах. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). Генетически обусловленное снижение активности изофермента сYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита. И у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата. Кроме этого в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента сYP2C19). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) ( см «Побочные действия», «Особые указания»). Одновременное применение метотрексата в дозе менее 20 мг/нед ( см «Взаимодействие»). Указания в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины (например на тиклопидин. Прасугрел). Возможность перекрестной аллергии.
При беременности и кормлении грудью
В качестве меры предосторожности препарат Плагрил А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности.
Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил А следует прекратить, установлено, что АСК проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко неизвестно.
Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил А следует прекратить, установлено, что АСК проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко неизвестно.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Острый коронарный синдром (ОКС). Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 нед.
Фибрилляция предсердий. Препарат Плагрил А следует принимать 1 раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19.
Низкая активность изофермепта сYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента сYP2C19.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Почечная недостаточность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Острый коронарный синдром (ОКС). Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 нед.
Фибрилляция предсердий. Препарат Плагрил А следует принимать 1 раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19.
Низкая активность изофермепта сYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента сYP2C19.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Почечная недостаточность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Побочные эффекты
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в тч более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК. В клиническом исследовании сURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях: сAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1% и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Геморрагические нежелательные явления.
Включают пурпуру/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурию; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто - большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования сOMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний определялась как нечасто), малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A, частота развития малых кровотечений определялась как очень часто)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%; >200 мг - 4,9%), так же как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%; 100-200 мг - 2,3%; >200 мг - 4%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).
Нечасто - кровотечения с летальным исходом1, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным исследования сLARITY, частота их развития определялась как часто)1, кровотечения, требующие хирургического вмешательства1, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным исследования сLARITY, частота их развития определялась как часто)1, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и глазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные2).
Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений2, главным образом кровоизлияний в ткани кожи2, кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2, внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·109/л, но >30·109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко - нейтропения1, в тч тяжелая (≤0,45·109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко - апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2, 3; апластическая анемия2, 3/панцитопения2, 3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко - вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений2.
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто - тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит2, 3 (включая язвенный или лимфоцитарный)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, в тч гастралгия3 ( см «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности к АСК3.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционная природа)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени2, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (в тч тиклопидин, прасугрел)2 ( см «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания2, галлюцинации2.
Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2, 3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.
Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно пациенты с существовавшими ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или пациенты, одновременно принимающие диуретики)3, почечная недостаточность3.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия2.
Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка2.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3.
1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях: сAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1% и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Геморрагические нежелательные явления.
Включают пурпуру/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурию; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто - большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования сOMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний определялась как нечасто), малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A, частота развития малых кровотечений определялась как очень часто)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%; >200 мг - 4,9%), так же как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%; 100-200 мг - 2,3%; >200 мг - 4%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).
Нечасто - кровотечения с летальным исходом1, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным исследования сLARITY, частота их развития определялась как часто)1, кровотечения, требующие хирургического вмешательства1, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным исследования сLARITY, частота их развития определялась как часто)1, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и глазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные2).
Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений2, главным образом кровоизлияний в ткани кожи2, кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2, внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·109/л, но >30·109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко - нейтропения1, в тч тяжелая (≤0,45·109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко - апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2, 3; апластическая анемия2, 3/панцитопения2, 3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко - вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений2.
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто - тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит2, 3 (включая язвенный или лимфоцитарный)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, в тч гастралгия3 ( см «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности к АСК3.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционная природа)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени2, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (в тч тиклопидин, прасугрел)2 ( см «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания2, галлюцинации2.
Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2, 3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.
Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно пациенты с существовавшими ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или пациенты, одновременно принимающие диуретики)3, почечная недостаточность3.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия2.
Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка2.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3.
1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.
Взаимодействие
Тромболитические средства. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспепецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении ( см «Особые указания»).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа и препаратом Плагрил А возможно ФДВ, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) ( см «Особые указания»).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил А и гепарином возможно ФДВ, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении ( см «Особые указания»).
Непрямые антикоагулянты. Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск развития кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в тч ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Плагрил А не рекомендуется ( см «Особые указания»). Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК.
СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом.
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента сYP2C9. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента сYP2C19 ожидается, что применение ЛС, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофемермента сYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP2C19 (в тч омепразол, эзомепразол), не рекомендуется. Если у пациента все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Плагрил А, то следует применять ингибиторы протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента сYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми ЛС с целью изучения возможных ФДВ и ФКВ, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими этими ЛС, принимаемыми одновременно, клинически значимое ФДВ не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
- антацидные ЛС не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование сAPRIE), несмотря на то что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента сYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента сYP2C9.
Другая комбинированная терапия с АСК.
Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами:
- урикозурические лекарственные препараты (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты: бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
- метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/нед, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил А, АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может увеличить его миелотоксическое действие ( см С осторожностью);
- метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
- ацетазоламид. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
- ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные препараты (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, диуретики и гипогликемические препараты для приема внутрь. Возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
- этанол. При одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечений при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя) ( см «Особые указания»).
Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК.
Ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в тч инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa. В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа и препаратом Плагрил А возможно ФДВ, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) ( см «Особые указания»).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил А и гепарином возможно ФДВ, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении ( см «Особые указания»).
Непрямые антикоагулянты. Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск развития кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в тч ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Плагрил А не рекомендуется ( см «Особые указания»). Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК.
СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом.
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента сYP2C9. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента сYP2C19 ожидается, что применение ЛС, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофемермента сYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP2C19 (в тч омепразол, эзомепразол), не рекомендуется. Если у пациента все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Плагрил А, то следует применять ингибиторы протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента сYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми ЛС с целью изучения возможных ФДВ и ФКВ, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими этими ЛС, принимаемыми одновременно, клинически значимое ФДВ не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
- антацидные ЛС не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование сAPRIE), несмотря на то что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента сYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента сYP2C9.
Другая комбинированная терапия с АСК.
Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами:
- урикозурические лекарственные препараты (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты: бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
- метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/нед, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил А, АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может увеличить его миелотоксическое действие ( см С осторожностью);
- метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
- ацетазоламид. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
- ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные препараты (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, диуретики и гипогликемические препараты для приема внутрь. Возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
- этанол. При одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечений при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя) ( см «Особые указания»).
Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК.
Ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в тч инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa. В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Передозировка
АСК.
Симптомы умеренной передозировки. Головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).
Симптомы тяжелой интоксикации. Тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.
Симптомы острой и хронической передозировки. Может развиться некардиогенный отек легких ( см «Побочные действия»).
Лечение тяжелой передозировки. Требуется госпитализация. Предпочтительным лечением является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
Лечение умеренной интоксикации. Можно попытаться искусственно индуцировать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует назначить внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния.
Клопидогрел.
Симптомы. Увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Симптомы умеренной передозировки. Головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).
Симптомы тяжелой интоксикации. Тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.
Симптомы острой и хронической передозировки. Может развиться некардиогенный отек легких ( см «Побочные действия»).
Лечение тяжелой передозировки. Требуется госпитализация. Предпочтительным лечением является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
Лечение умеренной интоксикации. Можно попытаться искусственно индуцировать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует назначить внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния.
Клопидогрел.
Симптомы. Увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Особые указания
Кровотечения и нарушения со стороны крови.
В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови ( см «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в тч ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в тч скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства.
Одновременное применение препарата Плагрил А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, это может усилить интенсивность кровотечений ( см «Взаимодействие»), поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил А и варфарина не рекомендуется.
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции препарат Плагрил А следует отменить.
Плагрил А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечении из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечений следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в тч стоматолога) о лечении препаратом Плагрил А.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами.
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами ( см «Побочные действия»). Тиенопиридипы могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (в тч сыпь, апгионевротический отек) или гематологические реакции (в тч тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов.
Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Недавно перенесенный ишемический инсульт.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Плагрил А у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.
Влияние на ЖКТ.
Плагрил А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению. При лечении препаратом Плагрил А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом Плагрил А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Функциональная активность изофермента сYP2C19.
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента сYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с ОКС или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Прочее.
Возможно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
В связи с наличием в составе препарата АСК препарат Плагрил А следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза) ( см С осторожностью, «Побочные действия»).
Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.
В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя.
Препарат Плагрил А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Плагрил А не оказывает существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.
В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови ( см «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в тч ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в тч скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства.
Одновременное применение препарата Плагрил А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, это может усилить интенсивность кровотечений ( см «Взаимодействие»), поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил А и варфарина не рекомендуется.
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции препарат Плагрил А следует отменить.
Плагрил А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечении из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечений следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в тч стоматолога) о лечении препаратом Плагрил А.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами.
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами ( см «Побочные действия»). Тиенопиридипы могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (в тч сыпь, апгионевротический отек) или гематологические реакции (в тч тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов.
Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Недавно перенесенный ишемический инсульт.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Плагрил А у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.
Влияние на ЖКТ.
Плагрил А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению. При лечении препаратом Плагрил А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом Плагрил А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Функциональная активность изофермента сYP2C19.
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента сYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с ОКС или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Прочее.
Возможно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
В связи с наличием в составе препарата АСК препарат Плагрил А следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза) ( см С осторожностью, «Побочные действия»).
Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.
В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя.
Препарат Плагрил А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Плагрил А не оказывает существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Acetylsalicylic acid+Clopidogrel.
Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин; из-за содержания в составе препарата АСК);
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП;
Синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
Мастоцитоз. при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности. включая развитие шока с гиперемией кожных покровов. снижением АД. тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин. ограниченный клинический опыт применения). травмы. хирургические вмешательства. включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства ( см «Особые указания»). заболевания. при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе. симптомы нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ). недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт ( см «Особые указания»). одновременное применение НПВП. в тч селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( см «Взаимодействие»). одновременное применение варфарина. гепарина. ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. СИОЗС и тромболитических препаратов ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). подагра. гиперурикемия (АСК. в тч и в низких дозах. повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). генетически обусловленное снижение активности изофермента сYP2C19 ( см Фармакогенетика. Способ применения и дозы». Особые указания»). дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза. см «Побочные действия». Особые указания»). одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг/нед ( см «Взаимодействие»). указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины. в тч тиклопидин. празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций. см «Особые указания»).
Противопоказания Acetylsalicylic acid.
Гиперчувствительность. в тч «аспириновая» триада. «аспириновая» астма. геморрагический диатез (гемофилия. болезнь Виллебранда. телеангиоэктазия). расслаивающая аневризма аорты. сердечная недостаточность. острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ. желудочно-кишечное кровотечение. острая почечная или печеночная недостаточность. исходная гипопротромбинемия. дефицит витамина тромбоцитопения. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. беременность (I и III триместр). грудное вскармливание. детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).Противопоказания сlopidogrel.
Повышенная чувствительность к клопидогрелу. пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии). пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой. одновременное применение репаглинида. детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).Противопоказания сodeine.
Гиперчувствительность. бронхиальная астма. пневмония. дыхательная недостаточность. алкогольная интоксикация. черепно-мозговые травмы. гипотония. коллапс. аритмия. эпилепсия. нарушение функции печени и почек. интоксикационная диарея. гипокоагуляционные состояния. беременность.Противопоказания сaffeine.
Выраженная артериальная гипертензия. органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в тч атеросклероз). повышенная возбудимость. глаукома. нарушения сна. старческий возраст.Противопоказания Paracetamol.
Гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени, алкоголизм, детский возраст (до 6 лет).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Acetylsalicylic acid+Clopidogrel.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и <10%; нечасто ≥0,1 и <1%; редко ≥0,01 и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна - определить частоту возникновения нежелательных эффектов (НЭ) по имеющимся данным не представляется возможным.Геморрагические нежелательные явления.
Включают пурпуру/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурию; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто - большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения), малые кровотечения1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%; >200 мг - 4,9%), так же как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%; 100-200 мг - 2,3%; >200 мг - 4%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).
Нечасто - кровотечения с летальным исходом1, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл1, кровотечения, требующие хирургического вмешательства1, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты)1, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные2).
Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений2, главным образом кровоизлияний в ткани кожи2, кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2, внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·109/л, но >30·109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко - нейтропения1, в тч тяжелая нейтропения (≤0,45·109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко - апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2, 3; апластическая анемия2, 3/панцитопения2, 3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко - вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений2.
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто: тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит2, 3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, в тч гастралгия3 ( см «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционная природа)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени2, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (в тч тиклопидин, празугрел)2 ( см «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания2, галлюцинации2.
Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2, 3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.
Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшими ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или пациентов, одновременно принимающих диуретики)3, почечная недостаточность3.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия2.
Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка2.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3.
1 НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.
Побочные эффекты Acetylsalicylic acid.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.Со стороны органов ЖКТ. НПВС-гастропатия (диспепсия. боль в эпигастральной области. изжога. тошнота и рвота. тяжелые кровотечения в ЖКТ). снижение аппетита.
Аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности (бронхоспазм. отек гортани и крапивница). формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит. рецидивирующий полипоз носа. гиперпластический синусит).
Прочие. Нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).
При длительном применении - головокружение. головная боль. шум в ушах. снижение остроты слуха. нарушение зрения. интерстициальный нефрит. преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией. папиллярный некроз. острая почечная недостаточность. нефротический синдром. заболевания крови. асептический менингит. усиление симптомов застойной сердечной недостаточности. отеки. повышение уровня аминотрансфераз в крови.
Побочные эффекты сlopidogrel.
Обзор побочных реакций.Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. включая более 1200 пациентов. получавших его в течение ≥1 года. и дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях сAPRIE, сURE и сLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании сOMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая пурпуру. любую сыпь. диспепсию. боль в животе и диарею.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями. о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая желудочно-кишечное кровотечение. геморрагическую язву и гемоторакс.
Со стороны крови. Агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
Со стороны кожи. Кожные высыпания, буллезная сыпь.
Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании сAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании сURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании сOMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемых в одном из них. может не отражать наблюдаемую на практике. и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. полезна для идентификации этих побочных эффектов. связанных с применением данного ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Исследование сAPRIE.
За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании сAPRIE.
Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. диарея. вздутие живота. гематурия. почечная колика) у пациента. принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты. сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм3. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. эту возможность следует учитывать. когда у пациента. получающего клопидогрел. повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
Со стороны ЖКТ. В целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. боль в животе. диспепсия. гастрит и запор) у пациентов. получавших клопидогрел. составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
Со стороны кожи. Частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. получавших клопидогрел. составила 15,8% (0,7% серьезных). соответствующий показатель у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании сAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании сAPRIE.
| Побочная реакция | Клопидогрел, % (n=9599) | Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная/нанесенная травма | 7,9 | 7,3 |
| Боль в груди | 8,3 | 8,3 |
| Гриппоподобные симптомы | 7,5 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 3,3 | 3,4 |
| Боль | 6,4 | 6,3 |
| Со стороны ССС | ||
| Ортостатический отек | 1,2 | 1,3 |
| Отек | 1 | 1,2 |
| Нарушение сердечного ритма | 4,3 | 5 |
| Гипертензия | 4,3 | 5,1 |
| Периферический отек | 1,2 | 1,6 |
| Со стороны ЦНС | ||
| Головокружение | 6,2 | 6,7 |
| Головная боль | 7,6 | 7,2 |
| Со стороны эндокринной системы и обмена веществ | ||
| Гиперхолестеринемия | 4 | 4,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Любое событие | 27,1 | 29,8 |
| Боль в животе | 5,6 | 7,11 |
| Запор | 2,4 | 3,31 |
| Диарея, всего случаев | 4,51 | 3,4 |
| Диарея тяжелая2 | 0,2 | 0,1 |
| Диарея, приводящая к отмене лечения2 | 0,4 | 0,3 |
| Диспепсия | 5,2 | 6,11 |
| Метеоризм | 1 | 1,1 |
| Тошнота | 3,4 | 3,8 |
| Рвота | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 3,1 | 3,5 |
| Геморрагия или кровотечение | ||
| Эпистаксис | 2,9 | 2,5 |
| Гематома | 1,6 | 1,5 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2,71 |
| Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации | 0,7 | 1,1 |
| Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы) | 5,31 | 3,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Артралгия | 6,3 | 6,2 |
| Боль в спине | 5,8 | 5,3 |
| Нарушения психики | ||
| Депрессия | 3,6 | 3,9 |
| Со стороны кожи | ||
| Любое cобытие | 15,8 | 13,1 |
| Зуд | 3,31 | 1,6 |
| Сыпь | 4,21 | 3,5 |
| Сыпь тяжелая2 | 0,1 | 0,1 |
| Сыпь, требующая отмены лечения2 | 0,5 | 0,2 |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 3,7 | 3,7 |
| Кашель | 3,1 | 2,7 |
| Одышка | 4,5 | 4,7 |
| Ринит | 4,2 | 4,2 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,7 | 8,3 |
1 Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
2 Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
В ходе контролируемых исследований сURE. сLARITY. ACTIVE A и сOMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. кроме тех. которые наблюдались в исследовании сAPRIE. с частотой ≥2,5%.
Число пациентов, у которых в исследовании сAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
Таблица 11.
Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании сAPRIE.
| Побочный эффект | Доля пациентов, прекративших лечение, % | |
| Клопидогрел, n=9599 | Ацетилсалициловая кислота, n=9586 | |
| Сыпь | 0,9 | 0,411 |
| Диарея | 0,42 | 0,27 |
| Нарушение пищеварения/тошнота/рвота | 1,9 | 2,411 |
| Любое нарушение свертываемости крови | 1,2 | 1,37 |
| Внутричерепное кровоизлияние | 0,21 | 0,33 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 0,52 | 0,931 |
| Нарушение функции печени | 0,23 | 0,29 |
1 Статитически значимое различие, p<0,05.
Исследование сURE.
В исследовании сURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. частота развития серьезных кровотечений. не угрожающих жизни. и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании сURE приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота геморрагических осложнений в исследовании сURE.
| Осложнение | Доля пациентов с осложнением, % | Значение p | |
| Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=62591 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=63031 | ||
| Жизнеугрожающее кровотечение, в тч : | 2,2 | 1,8 | 0,13 |
| - смертельное | 0,2 | 0,2 | − |
| - снижение уровня Hb до 5 г/дл | 0,9 | 0,9 | − |
| - требующее хирургического вмешательства | 0,7 | 0,7 | − |
| - геморрагический инсульт | 0,1 | 0,1 | − |
| - требующее применения инотропных ЛС | 0,5 | 0,5 | − |
| - требующее переливания крови (≥4 единиц) | 1,2 | 1 | − |
| Другое большое кровотечение, в тч : | 1,6 | 1 | 0,005 |
| - приводящее к значительной потере трудоспособности | 0,4 | 0,3 | − |
| - внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения | 0,05 | 0,03 | − |
| - требующее переливания 2-3 единиц крови | 1,3 | 0,9 | − |
| Сильное кровотечение2 | 3,73 | 2,74 | 0,001 |
| Незначительное кровотечение5 | 5,1 | 2,4 | <0,001 |
| Всего осложнений в виде кровотечения | 8,5 | 5 | <0,001 |
1 При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
2 Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
3 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
4 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
5 Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
В исследовании сURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. прекративших терапию более чем за пять дней до операции. не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
Другие потенциально серьезные побочные реакции. которые могут представлять клиническое значение. но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях сAPRIE или сURE. перечислены ниже. независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сURE).
Со стороны организма в целом. Аллергическая реакция, ишемический некроз.
Со стороны ССС. Генерализованный отек.
Со стороны ЖКТ. Перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
Тромбоцитарные нарушения. кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. гематурия. кровохарканье. внутричерепное кровоизлияние. забрюшинное кровоизлияние. кровоизлияние в операционную рану. глазное кровоизлияние. ТЭЛА. легочное кровотечение. аллергическая пурпура.
Со стороны эритроцитов. Анемия апластическая, анемия гипохромная.
Нарушения репродуктивной функции у женщин. Меноррагия.
Со стороны дыхательной системы. Гемоторакс.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем. Агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
Другие клинически значимые побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе исследований сAPRIE и сURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. а также серьезные и значимые побочные реакции. отмечавшиеся с частотой <0,1%. приведены ниже.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. диарея. диспепсия. нечасто - запор. язва двенадцатиперстной кишки. метеоризм. язва желудка. гастрит. тошнота. рвота.
Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови. Нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, зуд.
Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы. Нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Исследование сLARITY.
В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
Исследование сOMMIT.
Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
Таблица 13.
Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании сOMMIT.
| Тип кровотечения | Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891 | Значение p |
| серьезное1 нецеребральное или церебральное кровотечение2, в тч : | 134 (0,6) | 125 (0,5) | 0,59 |
| - серьезное нецеребральное | 82 (0,4) | 73 (0,3) | 0,48 |
| - со смертельным исходом | 36 (0,2) | 37 (0,2) | 0,9 |
| - геморрагический инсульт | 55 (0,2) | 56 (0,2) | 0,91 |
| - со смертельным исходом | 39 (0,2) | 41 (0,2) | 0,81 |
| Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые) | 831 (3,6) | 721 (3,1) | 0,005 |
| Любой случай нецеребрального кровотечения | 896 (3,9) | 777 (3,4) | 0,004 |
Результаты пострегистрационного наблюдения.
После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. приобретенная гемофилия А. апластическая анемия/панцитопения. случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. внутричерепное и забрюшинное кровотечение). серьезные случаи кровотечения. главным образом глазные (в конъюнктиву. сетчатку). мышечно-скелетные. в дыхательные пути и кожные кровотечения. эпистаксис. гематурия и кровотечение из операционной раны. гематома. приобретенная гемофилия. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. некоторые случаи которой были с летальным исходом.
Со стороны ССС. Гипотензия. часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
Со стороны ЖКТ. Колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
Общие расстройства. Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкуса.
Нарушения психики. Спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. ангионевротический отек. буллезный дерматит (мультиформная эритема). синдром гиперчувствительности. вызванный ЛС. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). экзема. плоский лишай. макулопапулезная. эритематозная или эксфолиативная сыпь. зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. крапивница.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.