Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 70% — Арланса [Нарлапревир]
- 70% — Даклавизар [Даклатасвир]
- 70% 44000-72000₽ Виктрелис [Боцепревир]
- 70% — Нарлапревир [Нарлапревир]
- Показать все
ATX код
J05AP54 Элбасвир и гразопревир.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Характеристика вещества
Комбинация противовирусных ЛС прямого действия.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями 50IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность.
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
Резистентность.
В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа lb - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность.
Элбасвир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип lb, M31V - генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью.
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии.
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro >in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.
Таблица 2.
УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).
3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).
6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира - при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира - от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0-inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.
Распределение.
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм.
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами сYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение.
Кажущийся конечный 1/2T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.
Линейность.
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа - на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.
Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.
Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.
Механизм действия.
Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями 50IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность.
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
| Стандарт | Элбасвир | Гразопревир |
| EC50, нмоль/л | ||
| Генотип 1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| Генотип 1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| Генотип 3 | 0,14 | 35 |
| Генотип 4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
| Клинические изоляты | Медианные значения EC50 (диапазон), нмоль/л | |
| Генотип 1a | 0,005 (0,003-0,009)a | 0,8 (0,4-5,1)e |
| Генотип 1b | 0,009 (0,005-0,01)b | 0,3 (0,2-5,9)c |
| 0,02 (0,01-0,33)c | 5,85 (2,1-7,6)f | |
| Генотип 4 | 0,0007 (0,0002-34)d | 0,2 (0,11-0,33)a |
| Количество протестированных изолятов: a=5,b=4,c=9,d=14,e=10,f=6 | ||
Резистентность.
В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа lb - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность.
Элбасвир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип lb, M31V - генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью.
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии.
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro >in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.
Таблица 2.
УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
| Популяция пациентов | Пациенты без полиморфизмов NS5A1 на исходном уровне, % (n/N) | Пациенты с полиморфизмами NS5A1 на исходном уровне, % (n/N) | ||
| Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед | Комбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 нед | |||
| Генотип 1a2 | 97 (464/476) | 100 (51/51) | 53 (16/30) | 100 (4/4) |
| Генотип 1b3 | 99 (259|260) | - | 92 (36|39) | - |
| Генотип 34 | 95 (21/22) | - | 100 (3/3) | - |
| Пациенты без полиморфизмов NS36 на исходном уровне, % (n/N) | Пациенты с полиморфизмами NS36 на исходном уровне, % (n/N) | |||
| Генотип 45 (пациенты, ранее получавшие терапию) | 86 (25/29) | 100 (7/7/) | ||
1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).
3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).
6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира - при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира - от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0-inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.
Распределение.
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм.
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами сYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение.
Кажущийся конечный 1/2T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.
Линейность.
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа - на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.
Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.
Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.
Противопоказания
Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени. Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В. Транспортирующего органические анионы (ОАТР1В). Такими как рифампицин. Атазанавир. Дарунавир. Лопинавир. Саквинавир. Типранавир. Кобицистат или циклоспорин. Одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир. Лопинавир/ритонавир. Саквинавир/ритонавир. Типранавир/ритонавир. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат. Одновременное применение с индукторами сYP3A или P-gp. Такими как эфавиренз. Фенитоин. Карбамазепин. Бозентан. Этравирин. Модафинил и ЛС. Содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Ограничения к использованию
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами сYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.
При беременности и кормлении грудью
При совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.
Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.
Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня, превышающего ВГН в 2,5-5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.
| Класс систем и органов | Частота | Нежелательная реакция |
| Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Снижение аппетита |
| Нарушения психики | Часто | Бессонница, тревожность, депрессия |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль |
| Часто | Головокружение | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Зуд, алопеция |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Артралгия, миалгия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Усталость | |
| Часто | Слабость, раздражительность |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.
| Лабораторный показатель | Комбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %) |
| АЛТ, МЕ/л | |
| 5,1-10×ВГН2 (степень 3) | 6 (0,7) |
| >10×ВГН (степень 4) | 6 (0,7) |
| Общий билирубин, мг/дл | |
| 2,6-5×ВГН (степень 3) | 3 (0,4) |
| >5×ВГН (степень 4) | 0 |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня, превышающего ВГН в 2,5-5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
Взаимодействие
Влияние других ЛС на комбинацию гразопревир + элбасвир.
Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами сYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом вCRP.
Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами вCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов вCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором сYP3A in vitro >in vitro, гразопревир является слабым ингибитором сYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов сYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов сYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro >in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов сYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, сES2 и сatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством сYP450.
Терапия антагонистами витамина К.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС.
В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 5.
Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС.
Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами сYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом вCRP.
Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами вCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов вCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором сYP3A in vitro >in vitro, гразопревир является слабым ингибитором сYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов сYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов сYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro >in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов сYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, сES2 и сatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством сYP450.
Терапия антагонистами витамина К.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС.
В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 5.
Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС.
| ЛС по терапевтическим группам | Влияние на конецнтрацию ЛС. Отношение средних значений (90% ДИ) для AUC, max >Cmax, с12 или с24 (вероятный механизм взаимодействия) | Рекомендации по одновременному применению |
| Антагонисты H2-рецепторов | ||
| Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,05 (0,92, 1,18); Сmах 1,11 (0,98, 1,26); С24 1,03 (0,91, 1,17) ↔Гразопревир AUC 1,10 (0,95, 1,28); Сmах 0,89 (0,71, 1,11); С24 1,12 (0,97, 1,3) | Коррекция дозы не требуется |
| Ингибиторы протонного насоса | ||
| Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | AUC 1,05 (0,93, 1,18); Сmах 1,02 (0,92, 1,14) С24 1,03 (0,92, 1,17) AUC 1,12 (0,96, 1,3); Сmах 1,1 (0,89, 1,37); С24 1,17 (1,02, 1,34) | |
| Антациды | ||
| Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир | |
| Антиаритмические ЛС | ||
| Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Дигоксин AUC 1,11 (1,02, 1,22); Сmах 1,47 (1,25, 1,73) (ингибирование P-gp) | |
| Антикоагулянты | ||
| Дабигатрана этексилат | Ожидается: ↑Дабигатран | Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга |
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не изучено | Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном применении антагонистов витамина Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Противосудорожные ЛС | ||
| Карбамазепин Фенитоин | Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Противогрибковые ЛС | ||
| Кетоконазол | ||
| (400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно) | AUC 1,8 (1,41, 2,29); Сmах1,29 (1, 1,66); С24 1,89 (1,37, 2,6) | Одновременное применение не рекомендуется |
| (400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↑Гразопревир AUC 3,02 (2,42, 3,76) Сmах 1,13 (0,77, 1,67) (ингибирование сYP3A) | |
| Противотуберкулезные ЛС | ||
| Рифампицин | ||
| (600 мг в/в однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | AUC 1,22 (1,06, 1,40); Сmах 1,41 (1,18, 1,68); С24 1,31 (1,12, 1,53) | |
| (600 мг в/в однократно)/ гразопревир (200 мг однократно) | AUC 10,21 (8,68, 12); Сmах10,94 (8,92, 13,43); С24 1,77 (1,4,2,24) (ингибирование ОАТР1В) | |
| (600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | AUC 1,17 (0,98, 1,39); Сmах 1,29 (1,06, 1,58); С24 1,21 (1,03, 1,43) | |
| (600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 8,35 (7,38, 9,45); Сmах 6,52 (5,16, 8,24); С24 1,31 (1,12, 1,53) | |
| (600 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,93 (0,75, 1,17); Сmах 1,16 (0,82, 1,65); С24 0,1 (0,07, 0,13) (ингибирование OATP1B и индукция сYP3A) | |
| ЛС для лечения бронхиальной астмы | ||
| Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно) | ↔Монтелукаст AUC 1,11 (1,01, 1,2); Сmах 0,92 (0,81, 1,06); С24 1,39 (1,25, 1,56) | |
| Антагонисты рецепторов эндотелина | ||
| Бозентан | ||
| Противовирусные ЛС для лечения ВГС | ||
| Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Софосбувир AUC 2,43 (2,12, 2,79); Сmах2,27 (1,72,2,99) ↔GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21) Сmах 0,87 (0,78, 0,96) С24 1,53 (1,43, 1,63) | |
| ЛС растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | ||
| Противовирусные ЛС для лечения вируса гепатита В и ВИЧ: НИОТ | ||
| Тенофовир | ||
| (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,93 (0,82, 1,05); Сmах 0,88 (0,77, 1); С24 0,92 (0,18, 1,05) ↔Тенофовир AUC 1,34 (1,23, 1,47); Сmах 1,47 (1,32, 1,63); С24 1,29 (1,18, 1,41) | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,86 (0,55, 1,12); Сmах 0,78 (0,51, 1,18); С24 0,89 (0,78, 1,01) AUC 1,18 (1,09, 1,28); Сmах 1,14 (1,04, 1,25); С24 1,24 (1,1, 1,39) | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,27 (1,2, 1,35); Сmах 1,14 (0,95, 1,36); С24 1,23 (1,09, 1,4) | |
| Ламивудин Абакавир Энтекавир | Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир; ↔Ламивудин; ↔Абакавир; ↔Энтекавир | |
| Эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки) | Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированное ЛС с фиксированными дозами) ↔Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 1,19 (1,13, 1,25) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы протеазы | ||
| Атазанавир/ритонавир | ||
| (300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↑Элбасвир AUC 4,76 (4,07,5,56); Сmах 4,15 (3,46, 4,97); С24 6,45 (5,51, 7,54) (комбинация механизмов, включая ингибирование сYP3A) ↔Атазанавир AUC 1,07 (0,98, 1,17); Сmах 1,02 (0,96, 1,08); С24 1,15 (1,02, 1,29) | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 10,58 (7,78, 14,39); Сmах 6,24 (4,42,8,81); С24 11,64 (7,96, 17,02) (комбинация ингибирования ОАТР1В и сYP3A) AUC 1,43 (1,3, 1,57); Сmах 1,12(1,01, 1,24); С24 1,23 (1,13,2,34) | |
| Дарунавир/ритонавир | ||
| (600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,66 (1,35, 2,05); Сmах 1,67 (1,36, 2,05); С24 1,82 (1,39, 2,39) ↔Дарунавир AUC 0,95 (0,86, 1,06); Сmах 0,95 (0,85, 1,05); С12 0,94 (0,85, 1,05) | |
| (600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 7,50 (5,92, 9,51); Сmах 5,27 (4,04, 6,86); С24 8,05 (6,33, 10,24) AUC 1,11 (0,99, 1,24); Сmах 1,1 (0,96, 1,25); С12 1 (0,85, 1,18) | |
| Лопинавир/ритонавир | ||
| (400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | AUC 3,71 (3,05,4,53); Сmах 2,87 (2,29, 3,58); С24 4,58 (3,72, 5,64) ↔Лопинавир AUC 1,02 (0,93, 1,13); Сmах 1,02 (0,92, 1,13); С12 1,07 (0,97, 1,18) | |
| (400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 12,86 (10,25, 16,13); Сmах 7,31 (5,65,9,45); С24 21,7 (12,99, 36,25) AUC 1,03 (0,96, 1,16); Сmах 0,97 (0,88, 1,08); С12 0,97 (0,81, 1,15) | |
| Саквинавир/ритонавир Типранавир/ритонавир Атазанавир | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑Гразопревир | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ННИОТ | ||
| Эфавиренз | ||
| (600 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↓Элбасвир AUC 0,46 (0,36, 0,59); Сmах 0,55 (0,41, 0,73); С24 0,41 (0,28, 0,59) ↔Эфавиренз AUC 0,82 (0,78, 0,86); Сmах 0,74 (0,67, 0,82); С24 0,91 (0,87, 0,96) | |
| (600 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↓Гразопревир AUC 0,17 (0,13, 0,24); Сmах 0,13 (0,09, 0,19); С24 0,31 (0,25, 0,38) AUC 1 (0,96, 1,05); Сmах 1,03 (0,99, 1,08); С24 0,93 (0,88, 0,98) | |
| Этравирин | ||
| Рилпивирин (25 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,07 (1, 1,15); Сmах 1,07 (0,99, 1,16); С24 1,04 (0,98, 1,11) AUC 0,98 (0,89, 1,07); Сmах 0,97 (0,83, 1,14); С24 1 (0,93, 1,07) ↔Рилпивирин AUC 1,13 (1,07, 1,2); Сmах 1,07(0,97, 1,17); С24 1,16 (1,09, 1,23) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы переноса цепи интегразы | ||
| Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,98 (0,93, 1,04); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,98 (0,93, 1,03) AUC 0,81 (0,67, 0,97); Сmах 0,64 (0,44, 0,93); С24 0,86 (0,79, 0,93) ↔Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34); Сmах 1,22 (1,05, 1,40); С24 1,14 (0,95, 1,36) | |
| Ралтегравир | ||
| (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | AUC 0,81 (0,57, 1,17); Сmах 0,89 (0,61,1,29); С24 0,8 (0,55, 1,16) ↔Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27); Сmах 1,09 (0,83, 1,44); С12 0,99 (0,8, 1,22) | |
| (400 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,89 (0,72, 1,09); Сmах 0,85 (0,62, 1,16); С24 0,9 (0,82, 0,99) AUC 1,43 (0,89, 2,3); Сmах 1,46 (0,78, 2,73); С12 1,47 (1,09, 2) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: прочие | ||
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированное ЛС с фиксированными дозами) | ||
| Элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки) | AUC 2,18 (2,02, 2,35); Сmах 1,91 (1,77, 2,05); С24 2,38 (2,19, 2,6) (ингибирование сYP3A и ОАТР1В) AUC 5,36 (4,48, 6,43); Сmах 4,59 (3,70, 5,69); С24 2,78 (2,48, 3,11) ↔Элвитегравир AUC 1,1 (1, 1,21); Сmах 1,02 (0,93, 1,1 1); С24 1,3 1 (1,11, 1,55) ↔Кобицистат AUC 1,49 (1,42, 1,57); Сmах 1,39 (1,29, 1,5) AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); С24 1,19 (1,13, 1,25) AUC 1,18 (1,13, 1,24); Сmах 1,25 (1,14, 1,37); С24 1,2 (1,15, 1,26) | |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастин | ||
| (20 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Аторвастатин AUC 3 (2,42, 3,72); Сmах 5,66 (3,39, 9,45) (в основном в результате ингибирования интестинального вCRP) AUC 1,26 (0,97, 1,64); Сmах 1,26 (0,83, 1,9); С24 1,11 (1, 1,23) | Доза аторвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| (10 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,94 (1,63, 2,33); Сmах 4,34 (3,10, 6,07); С24 0,21 (0,17, 0,26) | |
| Розувастатин | ||
| (10 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Розувастатин AUC 1,59 (1,33, 1,89); Сmах 4,25 (3,25, 5,56); С24 0,8 (0,7, 0,91) (ингибирование интестинального вCRP) AUC 1,16 (0,94, 1,44); Сmах 1,13 (0,77, 1,65); Сmах 0,93 (0,84, 1,03) | Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| (10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 2,26 (1,89, 2,69); Сmах 5,49 (4,29, 7,04); С24 0,98 (0,84, 1,13) AUC 1,09 (0,98, 1,21) Сmах 1,11 (0,99, 1,26); С24 0,96 (0,86, 1,08) AUC 1,01 (0,79, 1,28); Сmах 0,97 (0,63, 1,5); С24 0,95 (0,87, 1,04) | |
| Флувастатин Ловастатин Симвастатин | Ожидается: ↑Флувастатин ↑Ловастатин ↑Симвастатин (в основном в результате ингибирования интестинального вCRP и сYP3A) | Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Питавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Питавастатин AUC 1,11 (0,91, 1,34); Сmах 1,27 (1,07, 1,52) AUC 0,81 (0,7, 0,95); Сmах 0,72 (0,57, 0,92); С24 0,91 (0,82, 1,01) | Коррекции дозы не требуется |
| Правастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Правастатин AUC 1,33 (1,09, 1,64); Сmах 1,28 (1,05,1,55) AUC 0,98 (0,93, 1,02); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,97 (0,92, 1,02) AUC 1,24 (1, 1,53); Сmах 1,42 (1, 2,03); С24 1,07 (0,99, 1,16) | |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,98 (1,84, 2,13); Сmах1,95 (1,84, 2,07); С24 2,21 (1,98, 2,47) AUC 15,21 (12,83, 18,04); Сmах 17,00 (12,94, 22,34); С24 3,39 (2,82, 4,09) (частично в результате ингибирования ОАТР1В и сYP3A) ↔Циклоспорин AUC 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 0,9 (0,85, 0,97); СС12 1 (0,92, 1,08) | |
| Микофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,07(1, 1,14); Сmах 1,07 (0,98, 1,16); С24 1,05 (0,97, 1,14) AUC 0,74 (0,6, 0,92); Сmах 0,58 (0,42, 0,82); С24 0,97 (0,89, 1,06) ↔Микофеноловая кислота AUC 0,95 (0,87, 1,03); Сmах 0,85 (0,67, 1,07) | |
| Преднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,17 (1,11, 1,24); Сmах 1,25 (1,16, 1,35); С24 1,04 (0,97, 1,12) AUC 1,09 (0,95, 1,25); Сmах 1,34 (1,1, 1,62); С24 0,93 (0,87, 1) ↔Преднизон AUC 1,08 (1, 1,17); Сmах 1,05 (1, 1,1) ↔Преднизолон AUC 1,08 (1,01, 1,16); Сmах 1,04 (0,99, 1,09) | |
| Такролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,97 (0,9, 1,06); Сmах 0,99 (0,88, 1,1); С24 0,92 (0,83, 1,02) AUC 1,12 (0,97, 1,3); Сmах 1,07 (0,83, 1,37); С24 0,94 (0,87, 1,02) ↑Такролимус AUC 1,43 (1,24, 1,64); Сmах 0,6 (0,52, 0,69); С12 1,7 (1,49, 1,94) | Рекомендуется проводить частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с применением такролимуса после начала его одновременного применения с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Ингибиторы киназы | ||
| Сунитиниб | Ожидается: ↑Сунитиниб (возможно в результате ингибирования интестинального вCRP) | Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир может увеличивать концентрацию сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску развития нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью, возможно потребуется коррекция дозы |
| Опиоидная заместительная терапия | ||
| Бупренорфин/налоксон | ||
| (8 мг/2 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно) | AUC 1,22 (0,98. 1,52); Сmах 1,13 (0,87, 1,46); С24 1,22 (0,99, 1,51) ↔Бупренорфин AUC 0,98 (0,89, 1,08); Сmах 0,94 (0,82, 1,08); С24 0,98 (0,88, 1,09) ↔Налоксон AUC 0,88 (0,76, 1,02); Сmах 0,85 (0,66, 1,09) | |
| (8-24 мг/2-6 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 0,8 (0,53, 1,22); Сmах 0,76 (0,40, 1,44); С24 0,69 (0,54, 0,88) AUC 0,98 (0,81, 1,19); Сmах 0,9 (0,76, 1,07) | |
| Метадон | ||
| (20-120 мг 1 раз в сутки)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔R-Метадон AUC 1,03 (0,92, 1,15); Сmах 1,07 (0,95, 1,2); С24 1,1 (0,96, 1,26) ↔S-Метадон AUC 1,09 (0,94, 1,26); Сmах 1,09 (0,95, 1,25); С24 1,2 (0,98, 1,47) | |
| (20-150 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,09 (1,02, 1,17); Сmах 1,03 (0,96, 1,11) AUC 1,23 (1,12, 1,35); Сmах 1,15 (1,07, 1,25) | |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Этинилэстрадиол/левоноргестрел | ||
| (0,03/0,15 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Этинилэстрадиол AUC 1,01 (0,97, 1,05); Сmах 1,1 (1,05, 1,16) ↔Левоноргестрел AUC 1,14 (1,04, 1,24); Сmах 1,02 (0,95, 1,08) | |
| (0,03/0,15 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | AUC 1,1 (1,05, 1,14); Сmах 1,05 (0,98, 1,12) AUC 1,23 (1,15, 1,32); Сmах 0,93 (0,84, 1,03) | |
| Фосфатсвязывающие ЛС | ||
| Ацетат кальция (2668 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)/гразопревир (100 мг однократно) | AUC 0,92 (0,75, 1,14); Сmах 0,86 (0,71, 1,04); С24 0,87 (0,70, 1,09) ↔ Гразопревир AUC 0,79 (0,68, 0,91); Сmах 0,57 (0,40, 0,83); С24 0,77 (0,61, 0,99) | |
| Севеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | AUC 1,13 (0,94, 1,37); Сmах 1,07 (0,88, 1,29); С241,22 (1,02, 1,45) AUC 0,82 (0,68, 0,99); Сmах 0,53 (0,37, 0,76); С24 0,84 (0,71, 0,99) | |
| Седативные ЛС | ||
| Мидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Мидазолам AUC 1,34 (1,29, 1,39); Сmах 1,15 (1,01, 1,31) | |
| Стимулирующие ЛС | ||
| Модафинил | (индукция сYP3A и P-gp) | |
Передозировка
Данные о передозировке комбинации гразопревир + элбасвир у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в день независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Повышение активности АЛТ.
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин - 2% (11/652), пациентов монголоидной расы - 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет - 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.
Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.
Генотипспецифичная активность.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими ЛС.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов сYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В.
Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Риски, связанные с совместным применением рибавирина.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность.
Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.
Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости ( см «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин - 2% (11/652), пациентов монголоидной расы - 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет - 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.
Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.
Генотипспецифичная активность.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими ЛС.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов сYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В.
Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Риски, связанные с совместным применением рибавирина.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность.
Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.
Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости ( см «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Grazoprevir+Elbasvir.
Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени. одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В. транспортирующего органические анионы (ОАТР1В). такими как рифампицин. атазанавир. дарунавир. лопинавир. саквинавир. типранавир. кобицистат или циклоспорин. одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир. дарунавир/ритонавир. лопинавир/ритонавир. саквинавир/ритонавир. типранавир/ритонавир. элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат. одновременное применение с индукторами сYP3A или P-gp. такими как эфавиренз. фенитоин. карбамазепин. бозентан. этравирин. модафинил и ЛС. содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).Противопоказания Grepafloxacin.
Гиперчувствительность (в тч к фторхинолонам). умеренные и тяжелые нарушения функции печени. нарушения сердечного ритма или предрасположенность к развитию аритмий (гипокалиемия. ишемия миокарда. выраженная брадикардия. застойная сердечная недостаточность). удлинение интервала QT на ЭКГ. детский и подростковый возраст.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Grazoprevir+Elbasvir.
Резюме профиля безопасности.Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С. имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100 . <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.
| Класс систем и органов | Частота | Нежелательная реакция |
| Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Снижение аппетита |
| Нарушения психики | Часто | Бессонница, тревожность, депрессия |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль |
| Часто | Головокружение | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Тошнота. диарея. запор. боль в верхних отделах живота. боль в животе. сухость во рту. рвота |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Зуд, алопеция |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Артралгия, миалгия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Усталость |
| Часто | Слабость, раздражительность |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.
| Лабораторный показатель | Комбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %) |
| АЛТ, МЕ/л | |
| 5,1-10×ВГН2 (степень 3) | 6 (0,7) |
| >10×ВГН (степень 4) | 6 (0,7) |
| Общий билирубин, мг/дл | |
| 2,6-5×ВГН (степень 3) | 3 (0,4) |
| >5×ВГН (степень 4) | 0 |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов. в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед. в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня. превышающего ВГН в 2,5-5 раз. наблюдалось менее чем у 1% пациентов. получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина. прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.