Арланса

• Нарлапревир

Противовирусные средства

 J05AE Ингибиторы протеаз.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

 Противовирусное средство.

 Фармакодинамика.
 Механизм действия.
 Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
 Противовирусная активность в клеточной культуре.
 Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (K_i) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (K_i=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира 50IC₅₀ и IC₉₀ (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека 50IC₅₀ нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
 Резистентность.
 При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (K_i=12 нМ, 50IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀=940 нМ), V170A (K_i=30 нМ, IC₅₀=300 нМ, IC₉₀=900 нМ) и Т54А (K_i=40 нМ, IC₅₀=400 нМ, IC₉₀=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций ( зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
 Фармакокинетика.
 Всасывание.
 После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300-1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Т_mах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 Значения С_mах, с_min и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
 Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и С_mах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_mах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
 Распределение.
 Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим dV_d, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
 Метаболизм.
 Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом сYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента сYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента сYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента сYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.
 Выведение.
 Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг ^14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает 1/2T₁/2 нарлапревира.

 Лечение хронического вирусного гепатита С. Вызванного вирусом генотипа 1. У пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени. В комбинации с ритонавиром. Пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
 Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

 Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
 Нейтропения, анемия.

 Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента сYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента сYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
 Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

 Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.
 Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

 Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
 Внутрь, 200 мг 1 раз в день. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавир, пэгинтерферон альфа и рибавирин).

 Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии ( см «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
 Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
 Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
 - при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
 - при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
 - при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
 - при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
 Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
 В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
 Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8-12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
 Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

• B18.2 Хронический вирусный гепатит C