Нарлапревир

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

 Narlaprevirum ( Narlapreviri).

• B18.2 Хронический вирусный гепатит C

 Противовирусное средство.

 Фармакодинамика.
 Механизм действия.
 Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
 Противовирусная активность в клеточной культуре.
 Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (K_i) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (K_i=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира 50IC₅₀ и IC₉₀ (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека 50IC₅₀ нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
 Резистентность.
 При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (K_i=12 нМ, 50IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀=940 нМ), V170A (K_i=30 нМ, IC₅₀=300 нМ, IC₉₀=900 нМ) и Т54А (K_i=40 нМ, IC₅₀=400 нМ, IC₉₀=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций ( зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

 Всасывание.
 После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300-1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Т_mах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 Значения С_mах, с_min и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
 Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и С_mах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_mах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
 Распределение.
 Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим dV_d, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
 Метаболизм.
 Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом сYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента сYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента сYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента сYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.
 Выведение.
 Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг ^14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает 1/2T₁/2 нарлапревира.

 Лечение хронического вирусного гепатита С. вызванного вирусом генотипа 1. у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени. в комбинации с ритонавиром. пэгинтерфероном альфа и рибавирином. ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином. или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
 Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

 Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
 Нейтропения, анемия.

 Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента сYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента сYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
 Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

 Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.
 Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

 Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
 Внутрь, 200 мг 1 раз в день. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавир, пэгинтерферон альфа и рибавирин).

 Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии ( см «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
 Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
 Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
 - при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
 - при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
 - при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
 - при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
 Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
 В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
 Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8-12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
 Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

• — Арланса (Ховион ФармаСциенс, С.А. )
• — Нарлапревир (Ховион ФармаСциенс, С.А. )