.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
Главная / Действующие вещества / Нарлапревир

Нарлапревир (Narlaprevir)

Проверить
совместимость
Добавить в
сравнение

Используется в лечении

Входит в состав: (цены в аптеках)

по действию

Похож Цены
36%
35%
35%

Содержание инструкции


Названия

 Русское название: Нарлапревир.
 Английское название: Narlaprevir.

Латинское название

 Narlaprevirum ( Narlapreviri).

Фарм Группа

 • Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства.

Увеличить Нозологии

 • B18,2 Хронический вирусный гепатит C.

Характеристика вещества

 Противовирусное средство.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие - противовирусное.
 Фармакодинамика.
 Механизм действия.
 Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
 Противовирусная активность в клеточной культуре.
 Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
 Резистентность.
 При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций ( тд; зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

 Всасывание.
 После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 Значения Сmах, Cmin и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
 Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, тд; при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
 Распределение.
 Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
 Метаболизм.
 Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.
 Выведение.
 Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.

Показания к применению

 Лечение хронического вирусного гепатита С. Вызванного вирусом генотипа 1. У пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени. В комбинации с ритонавиром. Пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
 Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

 Повышенная чувствительность к нарлапревиру; тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов.

Ограничения к использованию

 Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
 Нейтропения, анемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

 Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.
 Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Побочные эффекты

 Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
 Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (1 случая на 10 назначений); часто (1 случая на 100 назначений) и нечасто (.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - фарингит, герпес - вирусная инфекция.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
 Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
 Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипотиреоз.
 Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.
 Со стороны психики. Нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
 Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.
 Со стороны органа зрения. Нечасто - глазная боль.
 Со стороны сердца. Нечасто - тахикардия.
 Со стороны сосудов. Нечасто - артериальная гипертензия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель; нечасто - тахипноэ.
 Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота. Диарея; нечасто — боль в верхней части живота. Сухость во рту. Необычный кал. Рвота. Дискомфорт в животе. Хейлит. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Кровоточивость десен. Анальный зуд. Анальная трещина. Прокталгия.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - гипербилирубинемия.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
 Со стороны скелетно. Мышечной системы и соединительной ткани - часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - гемоглобинурия, протеинурия.
 Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - бартолинит.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение уровня Hb; часто - снижение массы тела. Повышение температуры тела. Повышение активности ГГТ. Снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов. Снижение количества лейкоцитов. Повышение активности АСТ. Повышение активности ЩФ в крови. Повышение АД. Повышение уровня триглицеридов в крови.

Взаимодействие

 Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
 Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Передозировка

 Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.
 Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Способ применения и дозы

 Внутрь.

Меры предосторожности применения

 Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии ( тд; «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
 Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
 Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
 - при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
 - при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С 100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
 - при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
 - при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
 Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
 В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
 Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
 Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.