Другие названия и синонимы
Sorafenib.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 83000-148577₽ ≈100% Нексавар
- — ≈100% Сорафениб-промомед
- — ≈100% Сорафениб геми-тозилат моногидрат
- — ≈100% Сорафениб-АМЕДАРТ
- — ≈100% Сорафениб-натив
- 72% 173250₽ Ленвима [Ленватиниб]
- 70% 393664₽ Кабометикс [Кабозантиниб]
- 52% 210386₽ Мекинист [Траметиниб]
- 50% — Сунитиниб [Сунитиниб]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01EX02 Сорафениб.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг.
По 28, 56 или 112 таблеток в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена низкого давления. На банки наклеивают этикетку.
По 14 или 28 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой ламинированной печатной.
По 1 банке, по 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток), по 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковок (по 28 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг.
По 28, 56 или 112 таблеток в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена низкого давления. На банки наклеивают этикетку.
По 14 или 28 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой ламинированной печатной.
По 1 банке, по 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток), по 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковок (по 28 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Состав
Состав на 1 таблетку.
Наименование компонента Количество, мг.
Действующее вещество:
Сорафениба тозилат 274,0.
В пересчете на сорафениб 200,0.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая 16,00.
Кроскармеллоза натрия 36,40.
Гипромеллоза 10,20.
Магния стеарат 2,55.
Натрия лаурилсульфат 1,70.
Оболочка:
Опадрай синий.
(спирт поливиниловый - 40,00%, титана диоксид - 23,20%, 10,0.
Макрогол - 20,20%, тальк - 14,80%, краситель синий.
Блестящий FCF - 1,80%).
Наименование компонента Количество, мг.
Действующее вещество:
Сорафениба тозилат 274,0.
В пересчете на сорафениб 200,0.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая 16,00.
Кроскармеллоза натрия 36,40.
Гипромеллоза 10,20.
Магния стеарат 2,55.
Натрия лаурилсульфат 1,70.
Оболочка:
Опадрай синий.
(спирт поливиниловый - 40,00%, титана диоксид - 23,20%, 10,0.
Макрогол - 20,20%, тальк - 14,80%, краситель синий.
Блестящий FCF - 1,80%).
Фармакокинетика
Всасывание. Максимальные концентрации (Сmах) сорафениба в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Средняя относительная биодоступность сорафениба после приема внутрь составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом сорафениба натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние значения Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются непропорционально.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 суток, отношение максимальной/минимальной концентраций составляет менее 2.
Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии при приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза в сутки изучали у пациентов с раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у пациентов с раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация-время» у пациентов с раком щитовидной железы не установлена.
Распределение. Связь с белками плазмы - 99,5%. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 суток приводит к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Метаболизм. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на долю сорафениба приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме крови. Основной циркулирующий в плазме крови метаболит сорафениба - пиридин N‑оксид обладает in vitro >in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
Выведение. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. После приема внутрь сорафениба в форме раствора в дозе 100 мг в течение 14 суток выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% - почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб в количестве 51% от назначенной дозы определяется в кале.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике сорафениба у детей отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у пациентов с нормальной почечной функцией и пациентов, не нуждающихся в диализе, с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени. Влияния нарушений функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Пациенты с нарушениями функции печени. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У пациентов с печеночно-клеточным раком с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс С по классификации Чайлд‑Пью) степени фармакокинетика сорафениба не изучена.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние значения Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются непропорционально.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 суток, отношение максимальной/минимальной концентраций составляет менее 2.
Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии при приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза в сутки изучали у пациентов с раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у пациентов с раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация-время» у пациентов с раком щитовидной железы не установлена.
Распределение. Связь с белками плазмы - 99,5%. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 суток приводит к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Метаболизм. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на долю сорафениба приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме крови. Основной циркулирующий в плазме крови метаболит сорафениба - пиридин N‑оксид обладает in vitro >in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
Выведение. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. После приема внутрь сорафениба в форме раствора в дозе 100 мг в течение 14 суток выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% - почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб в количестве 51% от назначенной дозы определяется в кале.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике сорафениба у детей отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у пациентов с нормальной почечной функцией и пациентов, не нуждающихся в диализе, с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени. Влияния нарушений функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Пациенты с нарушениями функции печени. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У пациентов с печеночно-клеточным раком с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс С по классификации Чайлд‑Пью) степени фармакокинетика сорафениба не изучена.
Фармакодинамика
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.
Показания к применению
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Печеночно-клеточный рак.
- Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
- Печеночно-клеточный рак.
- Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью.
При кожных заболеваниях. Артериальной гипертензии. Повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе. Нестабильной стенокардии. Перенесенном инфаркте миокарда. При терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью.
При кожных заболеваниях. Артериальной гипертензии. Повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе. Нестабильной стенокардии. Перенесенном инфаркте миокарда. При терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сорафениб. Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Сорафениб необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность вызывать пороки развития. Также в экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту.
Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком у человека. У животных отмечалось выделение сорафениба и/или его метаболитов с молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в.
Период терапии препаратом Сорафениб.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сорафениб. Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Сорафениб необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность вызывать пороки развития. Также в экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту.
Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком у человека. У животных отмечалось выделение сорафениба и/или его метаболитов с молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в.
Период терапии препаратом Сорафениб.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая суточная доза препарата Сорафениб составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Сорафениб.
Снижение дозы у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно‑клеточным раком.
При необходимости доза препарата Сорафениб может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности.
Снижение дозы у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Сорафениб до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в сутки (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).
При необходимости доза препарата Сорафениб может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки) или до 200 мг 1 раз в сутки. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Сорафениб может быть увеличена.
Рекомендуемые дозы препарата Сорафениб для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы, приведены в Таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендуемые по снижению дозы препарата Сорафениб для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности.
* Если в течение 28 суток терапии препаратом Сорафениб в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Сорафениб на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Применение у отдельных групп пациентов.
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность применения сорафениба у детей не установлены.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы не требуется. Лечение препаратом Сорафениб пациентов с нарушениями функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (без гемодиализа) легкой, средней и тяжелой степени тяжести не требуется снижения дозы.
Препарата Сорафениб. Применение сорафениба при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.
У пациентов с риском возникновения нарушений функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Сорафениб.
Снижение дозы у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно‑клеточным раком.
При необходимости доза препарата Сорафениб может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности.
| Степень кожной токсичности | Эпизоды кожной токсичности | Рекомендации по модификации доз препарата Сорафениб |
| 1-я степень: онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента. | Любой по счету. | Лечение препаратом Сорафениб продолжают на фоне местной симптоматической терапии. |
| 2-я степень: эритема и отечность ладоней или подошв ног, сопровождающиеся болью и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента. | 1-й эпизод | Лечение препаратом Сорафениб продолжают на фоне местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й или 3-й эпизоды. | Приостановить терапию препаратом Сорафениб до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день. | |
| 4-й эпизод | Терапию препаратом Сорафениб следует прекратить. | |
| 3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнить свои профессиональные обязанности или обслуживать себя. | 1-й или 2-й эпизоды | |
| 3-й эпизод |
Снижение дозы у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Сорафениб до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в сутки (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).
При необходимости доза препарата Сорафениб может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки) или до 200 мг 1 раз в сутки. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Сорафениб может быть увеличена.
Рекомендуемые дозы препарата Сорафениб для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы, приведены в Таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендуемые по снижению дозы препарата Сорафениб для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы.
| Снижение дозы | Суточная доза препарата Сорафениб | |
| Первое снижение дозы | 600 мг | 2 таблетки и 1 таблетка с интервалом приема 12 часов (на первый прием может приходиться любая из этих доз) |
| Второе снижение дозы | 400 мг | По 1 таблетке 2 раза в сутки |
| Третье снижение дозы | 200 мг | По 1 таблетке 1 раз в сутки |
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб при развитии кожной токсичности.
| Эпизоды | ||
| Лечение продолжают с использованием сниженной дозы препарата Сорафениб 600 мг в сутки (400 мг и 200 мг с интервалом 12 часов) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже. | ||
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Сорафениб до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб ( см Таблица 2). | |
| Приостановить терапию препаратом Сорафениб до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб ( см Таблица 2). | ||
| Терапию препаратом Сорафениб следует полностью прекратить. | ||
| 3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя. | Приостановить терапию препаратом Сорафениб до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб (первое снижение дозы см Таблица 2). | |
| 2-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Сорафениб до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб (второе снижение дозы см Таблица 2). | |
* Если в течение 28 суток терапии препаратом Сорафениб в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Сорафениб на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Применение у отдельных групп пациентов.
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность применения сорафениба у детей не установлены.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы не требуется. Лечение препаратом Сорафениб пациентов с нарушениями функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (без гемодиализа) легкой, средней и тяжелой степени тяжести не требуется снижения дозы.
Препарата Сорафениб. Применение сорафениба при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.
У пациентов с риском возникновения нарушений функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%, «часто» - >1% и <10%, «нечасто» - >0,1% и <1%, «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Лимфопения.
Часто. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Частота неизвестна. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Часто. Гипотиреоз.
Нечасто. Гипертиреоз.
Нарушения психики.
Часто. Депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия.
Нечасто. Синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*.
Редко. Удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления.
Часто. Приливы.
Нечасто. Гипертонический криз*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Ринорея, дисфония.
Нечасто. Явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто. Стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нечасто. Гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Редко. Лекарственный гепатит*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд.
Часто. Кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит.
Нечасто. Экзема, мультиформная эритема.
Частота неизвестна. Возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Артралгия.
Часто. Миалгия, мышечные спазмы.
Частота неизвестна. Рабдомиолиз, некроз челюсти.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Почечная недостаточность, протеинурия.
Редко. Нефротический синдром.
Нарушения стороны половых органов и молочной железы.
Часто. Эректильная дисфункция.
Нечасто. Гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела.
Часто. Астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
Лабораторные и инструментальные данные.
Очень часто. Гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы.
Часто. Транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Нечасто. Дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения Международного Нормализованного Отношения (МНО) и протромбина.
* - нежелательные реакции, которые могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходят либо нечасто, либо реже чем нечасто.
У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдаются ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Лимфопения.
Часто. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Частота неизвестна. Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Часто. Гипотиреоз.
Нечасто. Гипертиреоз.
Нарушения психики.
Часто. Депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия.
Нечасто. Синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*.
Редко. Удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления.
Часто. Приливы.
Нечасто. Гипертонический криз*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Ринорея, дисфония.
Нечасто. Явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто. Стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нечасто. Гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Редко. Лекарственный гепатит*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд.
Часто. Кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит.
Нечасто. Экзема, мультиформная эритема.
Частота неизвестна. Возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Артралгия.
Часто. Миалгия, мышечные спазмы.
Частота неизвестна. Рабдомиолиз, некроз челюсти.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Почечная недостаточность, протеинурия.
Редко. Нефротический синдром.
Нарушения стороны половых органов и молочной железы.
Часто. Эректильная дисфункция.
Нечасто. Гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела.
Часто. Астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
Лабораторные и инструментальные данные.
Очень часто. Гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы.
Часто. Транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Нечасто. Дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения Международного Нормализованного Отношения (МНО) и протромбина.
* - нежелательные реакции, которые могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходят либо нечасто, либо реже чем нечасто.
У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдаются ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
Взаимодействие
Индукторы сYP3A4.
Лекарственные средства, индуцирующие активность сYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводит к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы сYP3A4.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9.
Одновременный прием сорафениба и варфарина не приводит к изменению средних значений протромбинового времени и МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем пациентам, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450.
Одновременное применение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса терапии сорафенибом не приводит к изменению уровня экспозиции перечисленных лекарственных средств. Это свидетельствует о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имеет место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводит к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдается снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.
Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина) не оказывает никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в сутки без перерыва в применении сорафениба) приводит к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина остается неизмененной.
Таким образом, нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в сутки без перерывов в приеме) не приводит к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивается на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастает на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5‑фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21‑й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки со 2-го по 19-й день в течение 21‑дневного цикла) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела на 36-80% и 16-32% соответственно. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального лекарственного средства для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 суток, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.
Комбинация с ингибиторами протонной помпы.
Омепразол.
Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Коррекции дозы сорафениба не требуется.
Лекарственные средства, индуцирующие активность сYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводит к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы сYP3A4.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9.
Одновременный прием сорафениба и варфарина не приводит к изменению средних значений протромбинового времени и МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем пациентам, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450.
Одновременное применение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса терапии сорафенибом не приводит к изменению уровня экспозиции перечисленных лекарственных средств. Это свидетельствует о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имеет место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводит к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдается снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.
Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина) не оказывает никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в сутки без перерыва в применении сорафениба) приводит к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина остается неизмененной.
Таким образом, нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в сутки без перерывов в приеме) не приводит к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивается на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастает на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5‑фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21‑й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки со 2-го по 19-й день в течение 21‑дневного цикла) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела на 36-80% и 16-32% соответственно. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального лекарственного средства для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 суток, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.
Комбинация с ингибиторами протонной помпы.
Омепразол.
Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Коррекции дозы сорафениба не требуется.
Особые указания
Лечение препаратом Сорафениб следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Во время терапии препаратом Сорафениб необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба являются кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они 1‑й и 2-й степени тяжести и проявляются, главным образом, в течение первых шести недель терапии сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные лекарственные средства с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Сорафениб или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Сорафениб отменяют.
У пациентов, получающих лечение сорафенибом, может повыситься частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носит легкий или умеренный характер, наблюдается в начале лечения и поддается лечению стандартными антигипертензивными лекарственными средствами. Во время лечения препаратом Сорафениб следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Сорафениб.
Прием сорафениба может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба могут отмечаться редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сорафениб с целью предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Сорафениб после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Сорафениб.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Сорафениб с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Сорафениб у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций) в плазме крови.
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях это не связано с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Сорафениб следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени возможно усиление действия препарата Сорафениб.
При применении препарата Сорафениб у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечаются более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.
Имеются данные, что у некоторых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб, концентрация тиреотропного гормона в плазме крови превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Сорафениб у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают препарат Сорафениб вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела) сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применении неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Поскольку при применении препарата Сорафениб могут развиваться такие нежелательные реакции как астения, болевой синдром, тошнота, рвота необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Во время терапии препаратом Сорафениб необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба являются кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они 1‑й и 2-й степени тяжести и проявляются, главным образом, в течение первых шести недель терапии сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные лекарственные средства с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Сорафениб или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Сорафениб отменяют.
У пациентов, получающих лечение сорафенибом, может повыситься частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носит легкий или умеренный характер, наблюдается в начале лечения и поддается лечению стандартными антигипертензивными лекарственными средствами. Во время лечения препаратом Сорафениб следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Сорафениб.
Прием сорафениба может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба могут отмечаться редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сорафениб с целью предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Сорафениб после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Сорафениб.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Сорафениб с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Сорафениб у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций) в плазме крови.
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях это не связано с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Сорафениб следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени возможно усиление действия препарата Сорафениб.
При применении препарата Сорафениб у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечаются более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.
Имеются данные, что у некоторых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб, концентрация тиреотропного гормона в плазме крови превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Сорафениб у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают препарат Сорафениб вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела) сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применении неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Поскольку при применении препарата Сорафениб могут развиваться такие нежелательные реакции как астения, болевой синдром, тошнота, рвота необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Sorafenib.
Сорафениб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к этому ДВ.Сорафениб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом противопоказан пациентам с плоскоклеточным раком легкого ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Sorafenib.
Возможны следующие серьезные побочные реакции при применении сорафениба:- ишемия сердца, инфаркт;
- кровоизлияние;
- гипертензия;
- кожная реакция кистей и стоп, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
- перфорация ЖКТ;
- удлинение интервала QT;
- гепатит, индуцированный ЛС;
- нарушение подавления синтеза ТТГ при терапии DTC.
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Описанные данные отражают воздействие сорафениба на 955 пациентов, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях при терапии HCC (n=297), распространенной RCC (n=451) или DTC (n=207). Наиболее частыми побочными реакциями (>20%). которые считались связанными с применением сорафениба. у данных пациентов являлись диарея. усталость. инфекция. алопеция. кожная реакция кистей и стоп. сыпь. потеря веса. снижение аппетита. тошнота. боли в ЖКТ и абдоминальные. гипертензия и кровотечение.
Побочные реакции в исследовании SHARP (Sorafenib Hepatocellular сarcinoma Assessment Randomized Protocol - рандомизированный протокол оценки гепатоцеллюлярной карциномы при терапии сорафенибом) (HCC).
В таблице 4 показан процент пациентов в исследовании SHARP (HCC), у которых наблюдались побочные реакции, и с бóльшей частотой в группе с терапией сорафенибом, чем в группе плацебо (≥10% пациентов). Неблагоприятные реакции 3-й степени сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events - общие терминологические критерии для нежелательных явлений) зарегистрированы у 39% пациентов. принимавших сорафениб. и у 24% пациентов. получавших плацебо. Нежелательные реакции 4-й степени сTCAE были зарегистрированы у 6% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 4.
Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - SHARP (HCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=297) | Плацебо (n=302) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
| Потеря веса | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| Зуд | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
| Сухость кожи | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Алопеция | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 55 | 10 | ≤1 | 25 | 2 | 0 |
| Анорексия | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | ≤1 |
| Тошнота | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| Рвота | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
| Запор | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Гепатобилиарная система/поджелудочная железа | ||||||
| Нарушение функции печени | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| Боль | ||||||
| Абдоминальная боль | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Гипертензия была зарегистрирована у 9% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Гипертензия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Ни в одной из групп лечения не сообщалось о пациентах с реакциями 4-й степени сTCAE.
Кровоизлияние/кровотечение было зарегистрировано у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 20% пациентов, получавших плацебо. Частота кровотечений 3-й и 4-й степени сTCAE была также выше в группе, получавшей плацебо (3-й степени сTCAE - у 3% в группе сорафениба и 5% в группе плацебо; 4-й степени сTCAE - у 2% в группе сорафениба и 4% в группе плацебо). Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода было зарегистрировано у 2,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Почечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). приводящих к окончательному прекращению приема данного ЛС. была одинаковой в группах. принимавших сорафениб и плацебо (32% пациентов. принимавших сорафениб. и 35% пациентов. получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
У пациентов с HCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем. наблюдаемым у 35% пациентов. принимавших сорафениб. и у 11% пациентов. получавших плацебо. гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 11% пациентов. принимавших сорафениб. и у 2% пациентов в группе. получавшей плацебо. в группе плацебо был зарегистрирован 1 случай гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE. Этиология гипофосфатемии, связанная с применением сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 40% пациентов, принимавших сорафениб и у 37% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 9% пациентов в каждой группе. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 34% пациентов, принимавших сорафениб и у 29% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 2% пациентов в каждой группе. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 1 из 297 пациентов, принимавших сорафениб (2-я степень по шкале сTCAE).
Повышение показателей функциональных тестов печени было сопоставимым в двух группах исследования. Гипоальбуминемия наблюдалась у 59% пациентов, принимавших сорафениб, и у 47% пациентов, получавших плацебо; ни в одной из групп не наблюдалось гипоальбуминемии 3-й или 4-й степени по сTCAE.
Повышение МНО наблюдалось у 42% пациентов. принимавших сорафениб. и у 34% пациентов. получавших плацебо. повышение МНО 3-й степени сTCAE было зарегистрировано у 4% пациентов. принимавших сорафениб. и у 2% пациентов. получавших плацебо. ни в одной из групп не наблюдалось повышения МНО 4-й степени по шкале сTCAE.
Лимфопения наблюдалась у 47% пациентов, принимавших сорафениб, и у 42% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 46% пациентов. принимавших сорафениб. и у 41% пациентов. получавших плацебо. тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов. принимавших сорафениб. и менее чем у 1% пациентов. получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 27% пациентов, принимавших сорафениб, и у 15% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE выявлялась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокалиемия была зарегистрирована у 9,5% пациентов, принимавших сорафениб и у 5,9% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений были о гипокалиемии низкой степени (1-я степень сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в исследовании TARGET (Targeted therapy for RCC. Прицельная (таргетная) терапия RCC).
В таблице 5 показан процент пациентов в исследовании TARGET (RCC), у которых наблюдались побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE были зарегистрированы у 31% пациентов, принимавших сорафениб, и у 22% пациентов, получавших плацебо. О побочных реакциях 4-й степени сTCAE сообщалось у 7% пациентов, принимавших сорафениб,и у 6% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 5.
Побочные реакции, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - TARGET (RCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=451) | Плацебо (n=451) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
| Сердечно-сосудистые, общие | ||||||
| Гипертензия | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
| Потеря веса | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Алопеция | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Зуд | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| Тошнота | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
| Анорексия | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
| Рвота | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
| Запор | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кровоизлияние/кровотечение | ||||||
| Кровоизлияние любой локализации | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
| Неврология | ||||||
| Нейропатия сенсорная | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Боль | ||||||
| Боль абдоминальная | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
| Боль в суставах | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Головная боль | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Легочные | ||||||
| Одышка | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). приводящих к окончательному прекращению приема ЛС. была одинаковой в группах. принимавших сорафениб и плацебо (10% пациентов. принимавших сорафениб. и 8% пациентов. получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
В исследовании 1 у пациентов с RCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем, наблюдаемым у 45% пациентов, принимавших сорафениб, и у 11% пациентов, получавших плацебо. Гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Не было зарегистрировано ни одного случая гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE у пациентов, принимавших сорафениб или плацебо. Этиология гипофосфатемии, связанной с приемом сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 41% пациентов, принимавших сорафениб, и у 30% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 12% пациентов в группе, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 30% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 1% пациентов в группе, принимавшей сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 3 из 451 пациента, принимавшего сорафениб (один - 2-й степени сTCAE и два - 4-й степени), и у 1 из 451 пациента (2-й степени сTCAE) в группе, получавшей плацебо.
Лимфопения наблюдалась у 23% пациентов, принимавших сорафениб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Лимфопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения наблюдалась у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 5% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов, получавших плацебо.
Анемия наблюдалась у 44% пациентов, принимавших сорафениб, и у 49% пациентов, получавших плацебо. Анемия 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 5% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов. принимавших сорафениб. и у 0,2% пациентов. получавших плацебо. а гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE была выявлена у 1% пациентов. принимавших сорафениб. и у 0,5% пациентов. получавших плацебо.
Гипокалиемия наблюдалась у 5,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений было о гипокалиемии низкой степени (1-й степени сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 1,1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в иследовании DECISION (терапия DTC).
Безопасность сорафениба была оценена в исследовании DECISION у 416 пациентов с DTC. резистентной к лечению RAI. рандомизированных для применения 400 мг сорафениба дважды в день (n=207) или плацебо (n=209) до начала прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в двойном слепом исследовании. Приведенные ниже данные отражают медианную экспозицию в течение 46 нед (от 0,3 до 135). Популяция, подвергавшаяся воздействию сорафениба, состояла из 50% мужчин, а средний возраст составлял 63 года.
Прекращение приема исследуемого ЛС из-за побочных реакций потребовалось у 66% пациентов, получавших сорафениб, и у 64% пациентов его доза была снижена. Связанные с ЛС побочные реакции. которые привели к прекращению лечения. были зарегистрированы у 14% пациентов. принимавших сорафениб. и у 1,4% пациентов. получавших плацебо.
В таблице 6 показаны данные двойной слепой фазы исследования DECISION. Процент пациентов с DTC принимавших сорафениб, у которых наблюдались побочные реакции с большой частотой, был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE наблюдались у 53% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов, получавших плацебо. Неблагоприятные реакции 4-й степени сTCAE наблюдались у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6.
Частота отдельных побочных реакций на одного пациента, которые чаще встречаются у пациентов, принимавших сорафениб (разница между группами ≥5% (все степени)1 или ≥2% (степени 3 и 4).
| Класс первичной системы органов MedDRA >MedDRA и предпочтительный термин | Сорафениб (n=207) | Плацебо (n=209) | ||
| Все степени (%) | 3-я и 4-я степени (%) | Все степени (%) | 3- и 4-я степени (%) | |
| Желудочно-кишечные расстройства | ||||
| Диарея | 68 | 6 | 15 | 1 |
| Тошнота | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Боль в животе2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
| Запор | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
| Стоматит3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
| Рвота | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
| Оральная боль4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения ЛС | ||||
| Усталость | 41 | 5 | 20 | 1 |
| Астения | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Пирексия | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Исследования | ||||
| Потеря веса | 49 | 6 | 14 | 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 30 | 2 | 5 | 0 |
| Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Боль в конечности | 15 | 1 | 7 | 0 |
| Спазмы мышц | 10 | 0 | 3 | 0 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | ||||
| Плоскоклеточный рак кожи | 3 | 3 | 0 | 0 |
| Расстройства нервной системы | ||||
| Головная боль | 17 | 0 | 6 | 0 |
| Дисгевзия | 6 | 0 | 0 | 0 |
| Респираторные, торакальные и средостенные расстройства | ||||
| Дисфония | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
| Носовое кровотечение | 7 | 0 | 1 | 0 |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
| Алопеция | 67 | 0 | 8 | 0 |
| Сыпь | 35 | 5 | 7 | 0 |
| Зуд | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
| Сухость кожи | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
| Эритема | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
| Гиперкератоз | 7 | 0 | 0 | 0 |
| Сосудистые расстройства | ||||
| Гипертензия6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 3,0.
2 Включает следующие термины: боль в животе. дискомфорт в животе. боль в печени. боль в пищеводе. дискомфорт в пищеводе. боль в нижней части живота. боль в верхней части живота. болезненность в животе. ригидность живота.
3 Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки.
4 Включает следующие термины: боль во рту, дискомфорт в ротоглотке, глоссит, синдром жжения во рту, глоссодиния.
5 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (кожная реакция кистей и стоп).
6 Включает в себя следующие термины: гипертензия, повышенное кровяное давление, повышенное систолическое кровяное давление.
Лабораторные отклонения.
Повышенные уровни ТТГ описаны в поле «Меры предосторожности». Относительное увеличение следующих лабораторных аномалий. наблюдаемых у пациентов с DTC. принимающих сорафениб. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. аналогично тому. которое наблюдалось в исследованиях с RCC и HCC: липаза. амилаза. гипокалиемия. гипофосфатемия. нейтропения. лимфопения. анемия и тромбоцитопения.
Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдалось у 59 и 54% пациентов, принимавших сорафениб, и у 24 и 15% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АЛТ и АСТ высокой степени (≥3) наблюдалось соответственно у 4 и 2% у пациентов, принимавших сорафениб и плацебо.
Дополнительные данные из нескольких клинических испытаний.
Следующие дополнительные побочные реакции. связанные с ЛС. и лабораторные отклонения были зарегистрированы в ходе клинических испытаний сорафениба (очень часто - 10% или больше. часто - от 1 до менее 10%. редко - от 0,1% до менее 1%. редко - менее 0,1%).
Со стороны ССС: часто - застойная сердечная недостаточность1,2, ишемия миокарда и/или инфаркт; нечасто - гипертонический криз1; редко - удлинение интервала QT1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эритема. часто - эксфолиативный дерматит. угри. гиперемия. фолликулит. гиперкератоз. нечасто - экзема. многоформная эритема.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - повышенная липаза. повышенная амилаза. часто - мукозит. стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию). диспепсия. дисфагия. желудочно-кишечный рефлюкс. нечасто - панкреатит. гастрит. перфорация ЖКТ,1 холецистит. холангит.
Необходимо обратить внимание, что повышение уровня липазы - очень часто (41%, см ниже); диагноз панкреатит не следует ставить исключительно на основании отклонений лабораторных показателей.
Общие расстройства: очень часто - инфекция. кровотечение (включая желудочно-кишечные1. кровотечения из дыхательных путей1. нечастые случаи мозгового кровоизлияния1). астения. боль (включая боль во рту. костях и опухолях). гипертермия. снижение аппетита. часто - гриппоподобное заболевание.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - лейкопения. лимфопения. часто - анемия. нейтропения. тромбоцитопения. нечасто - аномальное МНО.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - лекарственный гепатит (включая печеночную недостаточность и смерть).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипофосфатемия. часто - преходящее повышение трансаминаз. гипокальциемия. гипокалиемия. гипонатриемия. гипотиреоз. нечасто - обезвоживание. временное повышение щелочной фосфатазы. повышение билирубина (включая желтуху). гипертиреоз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы и нарушения психики: часто - депрессия, дисгевзия; нечасто - шум в ушах, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия1.
Со стороны почек и мочеполовой системы. Часто - почечная недостаточность, протеинурия; редко - нефротический синдром.
Со стороны репродуктивных функций. Часто - эректильная дисфункция, нечасто - гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - ринорея. нечасто - явления. похожие на интерстициальное заболевание легких (включая сообщения о пневмоните. лучевом пневмоните. остром респираторном расстройстве. интерстициальной пневмонии. пульмоните и воспалении легких).
Кроме того, во время клинических испытаний сорафениба не наблюдались следующие значимые с медицинской точки зрения побочные реакции: транзиторная ишемическая атака, аритмия и тромбоэмболия. Причинно-следственная связь этих побочных реакций с сорафенибом не установлена.
1 Побочные реакции могут иметь опасный для жизни или смертельный исход.
2 Сообщалось у 1,9% пациентов, получавших сорафениб (n=2276).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования сорафениба после регистрации этого ДВ. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Реакции гиперчувствительности. Ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нарушения, похожие на интерстициальное заболевание легких (которое может иметь опасный для жизни или смертельный исход).
Год актуализации информации
Особые отметки: