|
|
Другие названия и синонимы
Nexavar.
Действующие вещества
- Сорафениб (200 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01EX02 Сорафениб.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| сорафениба тозилат | 274 мг |
| (эквивалентно 200 мг сорафениба основания) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (5 сР); магния стеарат; натрия лаурилсульфат; гипромеллоза (15 сР) | |
| оболочка: гипромеллоза; макрогол 3350; диоксид титана; оксид железа красный |
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой - цифра «200».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. В блистере 28 шт.; по 1, 2, или 4 блистера помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. В блистере 28 шт.; по 1, 2, или 4 блистера помещают в картонную пачку.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro >in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека.
Фармакокинетика
После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. 1/2T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Css сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение сmax/Cmin составляет менее 2.
Всасывание и распределение. maxCmax сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние maxCmax и AUC увеличиваются непропорционально. Связь с белками - 99,5%.
Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид - обладает in vitro >in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% - с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (Cl креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у больных без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Css сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение сmax/Cmin составляет менее 2.
Всасывание и распределение. maxCmax сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние maxCmax и AUC увеличиваются непропорционально. Связь с белками - 99,5%.
Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид - обладает in vitro >in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% - с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (Cl креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у больных без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Показания к применению
|
|
Печеночно-клеточный рак;
Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата;
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
При следующих заболеваниях:
Кожные заболевания;
Артериальная гипертензия;
Повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
Нестабильная стенокардия;
Перенесенный инфаркт миокарда;
Комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
При следующих заболеваниях:
Кожные заболевания;
Артериальная гипертензия;
Повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
Нестабильная стенокардия;
Перенесенный инфаркт миокарда;
Комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.
При беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь, в промежутках между приемами пищи или вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая суточная доза - 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения или уменьшения дозы сорафениба.
Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком. При необходимости доза препарата Нексавар может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Рекомендации по снижению дозы или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности.
Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Нексавар до 600 мг/сут препарат принимают 2 раза в день (2 табл. и 1 табл. с интервалом 12 ч).
При необходимости доза препарата Нексавар может быть дополнительно снижена до 400 мг/сут (1 табл. 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Нексавар может быть увеличена.
Таблица 2.
Рекомендуемые дозы препарата Нексавар для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы.
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Нексавар при развитии кожной токсичности.
* Если в течение 28 дней терапии препаратом Нексавар в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Нексавар на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Отдельные группы больных.
Дети. Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Пожилые больные. Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени. Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции. Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижение дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Пациентам с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Рекомендуемая суточная доза - 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения или уменьшения дозы сорафениба.
Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком. При необходимости доза препарата Нексавар может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Рекомендации по снижению дозы или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности.
| Степень кожной токсичности | Эпизоды кожной токсичности | Рекомендации по модификации доз препарата Нексавар |
| 1-я степень: онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента | Любой по счету | Лечение препаратом Нексавар продолжают на фоне местной симптоматической терапии |
| 2-я степень: эритема и отечность ладоней или подошв ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента | 1-й эпизод | Лечение препаратом Нексавар продолжают на фоне местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й или 3-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день | |
| 4-й эпизод | Терапию препаратом Нексавар следует прекратить | |
| 3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя | 1-й или 2-й эпизоды | Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до токсичности 1-й степени токсичности. Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день |
| 3-й эпизод |
Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Нексавар до 600 мг/сут препарат принимают 2 раза в день (2 табл. и 1 табл. с интервалом 12 ч).
При необходимости доза препарата Нексавар может быть дополнительно снижена до 400 мг/сут (1 табл. 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Нексавар может быть увеличена.
Таблица 2.
Рекомендуемые дозы препарата Нексавар для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы.
| Снижение дозы | Суточная доза препарата Нексавар | |
| Первое снижение дозы | 600 мг | 2 табл. и 1 табл. с интервалом приема 12 ч (на первый прием может приходиться любая из этих доз) |
| Второе снижение дозы | 400 мг | по 1 табл. 2 раза в день |
| Третье снижение дозы | 200 мг | по 1 табл. 1 раз в день |
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Нексавар при развитии кожной токсичности.
| Эпизоды | Рекомендации по модификации доз препарата Нексавар* | |
| Лечение продолжают с использованием сниженной дозы препарата Нексавар 600 мг/сут (400 и 200 мг с интервалом 12 ч) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже | ||
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар ( см табл. 2) | |
| Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар ( см табл. 2) | ||
| Терапию препаратом Нексавар следует полностью прекратить | ||
| Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар (первое снижение дозы см табл. 2) | ||
| 2-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Нексавар до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Нексавар (второе снижение дозы см табл. 2) | |
* Если в течение 28 дней терапии препаратом Нексавар в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Нексавар на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Отдельные группы больных.
Дети. Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Пожилые больные. Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени. Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции. Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижение дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Пациентам с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Побочные эффекты
|
|
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения. Очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ССС. Очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение АД; часто - ХСН*; ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы; нечасто - гипертонический криз*; редко - удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы. Часто - ринорея, дисфония; нечасто - явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (в тч пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит; нечасто - экзема, мультиформная эритема; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны системы пищеварения. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ*, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; редко - лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы. Часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Психические нарушения. Часто - депрессия.
Со стороны органа слуха. Часто - звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна - рабдомиолиз, некроз челюсти.
Со стороны урогенитальной системы. Часто - почечная недостаточность, протеинурия; редко - нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной системы. Часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы. Часто - гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей. Очень часто - гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия; нечасто - дегидратация, транзиторное повышение активности ЩФ; отклонение от нормального значения MHO и протромбина.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в тч боль в ротовой полости, животе, костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела; часто - астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
*Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто либо реже чем нечасто.
Взаимодействие
Индукторы сYP3A4: препараты, индуцирующие активность сYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы сYP3A4: клиническое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/Карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина. не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 нед) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН-производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 с 1-го по 14-й дни через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/Иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела соответственно на 36-80 и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, снижая экспозицию сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Ингибиторы сYP3A4: клиническое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo >in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/Карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина. не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 нед) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН-производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 с 1-го по 14-й дни через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/Иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела соответственно на 36-80 и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, снижая экспозицию сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Передозировка
|
|
Лечение. Симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.
Особые указания
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или полностью прекратить терапию сорафенибом.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять сорафениб с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTс или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении сорафениба у таких пациентов следует проводить периодический ЭКГ-контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
При применении препарата Нексавар у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.
У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение препаратом Нексавар в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Нексавар у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают Нексавар вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и препарата Нексавар (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении препарата Нексавар и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; ДИ 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; ДИ 0,82-1,8). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Беременность, лактация, влияние на фертильность. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 нед после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования применения сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или полностью прекратить терапию сорафенибом.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять сорафениб с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTс или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении сорафениба у таких пациентов следует проводить периодический ЭКГ-контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
При применении препарата Нексавар у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.
У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение препаратом Нексавар в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Нексавар у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают Нексавар вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и препарата Нексавар (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении препарата Нексавар и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; ДИ 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; ДИ 0,82-1,8). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Беременность, лактация, влияние на фертильность. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 нед после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования применения сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Sorafenib.
Сорафениб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к этому ДВ.Сорафениб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом противопоказан пациентам с плоскоклеточным раком легкого ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Sorafenib.
Возможны следующие серьезные побочные реакции при применении сорафениба:- ишемия сердца, инфаркт;
- кровоизлияние;
- гипертензия;
- кожная реакция кистей и стоп, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
- перфорация ЖКТ;
- удлинение интервала QT;
- гепатит, индуцированный ЛС;
- нарушение подавления синтеза ТТГ при терапии DTC.
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Описанные данные отражают воздействие сорафениба на 955 пациентов, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях при терапии HCC (n=297), распространенной RCC (n=451) или DTC (n=207). Наиболее частыми побочными реакциями (>20%). которые считались связанными с применением сорафениба. у данных пациентов являлись диарея. усталость. инфекция. алопеция. кожная реакция кистей и стоп. сыпь. потеря веса. снижение аппетита. тошнота. боли в ЖКТ и абдоминальные. гипертензия и кровотечение.
Побочные реакции в исследовании SHARP (Sorafenib Hepatocellular сarcinoma Assessment Randomized Protocol - рандомизированный протокол оценки гепатоцеллюлярной карциномы при терапии сорафенибом) (HCC).
В таблице 4 показан процент пациентов в исследовании SHARP (HCC), у которых наблюдались побочные реакции, и с бóльшей частотой в группе с терапией сорафенибом, чем в группе плацебо (≥10% пациентов). Неблагоприятные реакции 3-й степени сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events - общие терминологические критерии для нежелательных явлений) зарегистрированы у 39% пациентов. принимавших сорафениб. и у 24% пациентов. получавших плацебо. Нежелательные реакции 4-й степени сTCAE были зарегистрированы у 6% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 4.
Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - SHARP (HCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=297) | Плацебо (n=302) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
| Потеря веса | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| Зуд | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
| Сухость кожи | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Алопеция | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 55 | 10 | ≤1 | 25 | 2 | 0 |
| Анорексия | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | ≤1 |
| Тошнота | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| Рвота | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
| Запор | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Гепатобилиарная система/поджелудочная железа | ||||||
| Нарушение функции печени | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| Боль | ||||||
| Абдоминальная боль | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Гипертензия была зарегистрирована у 9% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Гипертензия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Ни в одной из групп лечения не сообщалось о пациентах с реакциями 4-й степени сTCAE.
Кровоизлияние/кровотечение было зарегистрировано у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 20% пациентов, получавших плацебо. Частота кровотечений 3-й и 4-й степени сTCAE была также выше в группе, получавшей плацебо (3-й степени сTCAE - у 3% в группе сорафениба и 5% в группе плацебо; 4-й степени сTCAE - у 2% в группе сорафениба и 4% в группе плацебо). Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода было зарегистрировано у 2,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Почечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). приводящих к окончательному прекращению приема данного ЛС. была одинаковой в группах. принимавших сорафениб и плацебо (32% пациентов. принимавших сорафениб. и 35% пациентов. получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
У пациентов с HCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем. наблюдаемым у 35% пациентов. принимавших сорафениб. и у 11% пациентов. получавших плацебо. гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 11% пациентов. принимавших сорафениб. и у 2% пациентов в группе. получавшей плацебо. в группе плацебо был зарегистрирован 1 случай гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE. Этиология гипофосфатемии, связанная с применением сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 40% пациентов, принимавших сорафениб и у 37% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 9% пациентов в каждой группе. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 34% пациентов, принимавших сорафениб и у 29% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 2% пациентов в каждой группе. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 1 из 297 пациентов, принимавших сорафениб (2-я степень по шкале сTCAE).
Повышение показателей функциональных тестов печени было сопоставимым в двух группах исследования. Гипоальбуминемия наблюдалась у 59% пациентов, принимавших сорафениб, и у 47% пациентов, получавших плацебо; ни в одной из групп не наблюдалось гипоальбуминемии 3-й или 4-й степени по сTCAE.
Повышение МНО наблюдалось у 42% пациентов. принимавших сорафениб. и у 34% пациентов. получавших плацебо. повышение МНО 3-й степени сTCAE было зарегистрировано у 4% пациентов. принимавших сорафениб. и у 2% пациентов. получавших плацебо. ни в одной из групп не наблюдалось повышения МНО 4-й степени по шкале сTCAE.
Лимфопения наблюдалась у 47% пациентов, принимавших сорафениб, и у 42% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 46% пациентов. принимавших сорафениб. и у 41% пациентов. получавших плацебо. тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов. принимавших сорафениб. и менее чем у 1% пациентов. получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 27% пациентов, принимавших сорафениб, и у 15% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE выявлялась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокалиемия была зарегистрирована у 9,5% пациентов, принимавших сорафениб и у 5,9% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений были о гипокалиемии низкой степени (1-я степень сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в исследовании TARGET (Targeted therapy for RCC. Прицельная (таргетная) терапия RCC).
В таблице 5 показан процент пациентов в исследовании TARGET (RCC), у которых наблюдались побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE были зарегистрированы у 31% пациентов, принимавших сорафениб, и у 22% пациентов, получавших плацебо. О побочных реакциях 4-й степени сTCAE сообщалось у 7% пациентов, принимавших сорафениб,и у 6% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 5.
Побочные реакции, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - TARGET (RCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=451) | Плацебо (n=451) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
| Сердечно-сосудистые, общие | ||||||
| Гипертензия | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
| Потеря веса | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Алопеция | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Зуд | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| Тошнота | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
| Анорексия | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
| Рвота | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
| Запор | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кровоизлияние/кровотечение | ||||||
| Кровоизлияние любой локализации | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
| Неврология | ||||||
| Нейропатия сенсорная | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Боль | ||||||
| Боль абдоминальная | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
| Боль в суставах | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Головная боль | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Легочные | ||||||
| Одышка | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). приводящих к окончательному прекращению приема ЛС. была одинаковой в группах. принимавших сорафениб и плацебо (10% пациентов. принимавших сорафениб. и 8% пациентов. получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
В исследовании 1 у пациентов с RCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем, наблюдаемым у 45% пациентов, принимавших сорафениб, и у 11% пациентов, получавших плацебо. Гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Не было зарегистрировано ни одного случая гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE у пациентов, принимавших сорафениб или плацебо. Этиология гипофосфатемии, связанной с приемом сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 41% пациентов, принимавших сорафениб, и у 30% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 12% пациентов в группе, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 30% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 1% пациентов в группе, принимавшей сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 3 из 451 пациента, принимавшего сорафениб (один - 2-й степени сTCAE и два - 4-й степени), и у 1 из 451 пациента (2-й степени сTCAE) в группе, получавшей плацебо.
Лимфопения наблюдалась у 23% пациентов, принимавших сорафениб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Лимфопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения наблюдалась у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 5% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов, получавших плацебо.
Анемия наблюдалась у 44% пациентов, принимавших сорафениб, и у 49% пациентов, получавших плацебо. Анемия 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 5% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов. принимавших сорафениб. и у 0,2% пациентов. получавших плацебо. а гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE была выявлена у 1% пациентов. принимавших сорафениб. и у 0,5% пациентов. получавших плацебо.
Гипокалиемия наблюдалась у 5,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений было о гипокалиемии низкой степени (1-й степени сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 1,1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в иследовании DECISION (терапия DTC).
Безопасность сорафениба была оценена в исследовании DECISION у 416 пациентов с DTC. резистентной к лечению RAI. рандомизированных для применения 400 мг сорафениба дважды в день (n=207) или плацебо (n=209) до начала прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в двойном слепом исследовании. Приведенные ниже данные отражают медианную экспозицию в течение 46 нед (от 0,3 до 135). Популяция, подвергавшаяся воздействию сорафениба, состояла из 50% мужчин, а средний возраст составлял 63 года.
Прекращение приема исследуемого ЛС из-за побочных реакций потребовалось у 66% пациентов, получавших сорафениб, и у 64% пациентов его доза была снижена. Связанные с ЛС побочные реакции. которые привели к прекращению лечения. были зарегистрированы у 14% пациентов. принимавших сорафениб. и у 1,4% пациентов. получавших плацебо.
В таблице 6 показаны данные двойной слепой фазы исследования DECISION. Процент пациентов с DTC принимавших сорафениб, у которых наблюдались побочные реакции с большой частотой, был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE наблюдались у 53% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов, получавших плацебо. Неблагоприятные реакции 4-й степени сTCAE наблюдались у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6.
Частота отдельных побочных реакций на одного пациента, которые чаще встречаются у пациентов, принимавших сорафениб (разница между группами ≥5% (все степени)1 или ≥2% (степени 3 и 4).
| Класс первичной системы органов MedDRA >MedDRA и предпочтительный термин | Сорафениб (n=207) | Плацебо (n=209) | ||
| Все степени (%) | 3-я и 4-я степени (%) | Все степени (%) | 3- и 4-я степени (%) | |
| Желудочно-кишечные расстройства | ||||
| Диарея | 68 | 6 | 15 | 1 |
| Тошнота | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Боль в животе2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
| Запор | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
| Стоматит3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
| Рвота | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
| Оральная боль4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения ЛС | ||||
| Усталость | 41 | 5 | 20 | 1 |
| Астения | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Пирексия | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Исследования | ||||
| Потеря веса | 49 | 6 | 14 | 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 30 | 2 | 5 | 0 |
| Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Боль в конечности | 15 | 1 | 7 | 0 |
| Спазмы мышц | 10 | 0 | 3 | 0 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | ||||
| Плоскоклеточный рак кожи | 3 | 3 | 0 | 0 |
| Расстройства нервной системы | ||||
| Головная боль | 17 | 0 | 6 | 0 |
| Дисгевзия | 6 | 0 | 0 | 0 |
| Респираторные, торакальные и средостенные расстройства | ||||
| Дисфония | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
| Носовое кровотечение | 7 | 0 | 1 | 0 |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
| Алопеция | 67 | 0 | 8 | 0 |
| Сыпь | 35 | 5 | 7 | 0 |
| Зуд | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
| Сухость кожи | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
| Эритема | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
| Гиперкератоз | 7 | 0 | 0 | 0 |
| Сосудистые расстройства | ||||
| Гипертензия6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 3,0.
2 Включает следующие термины: боль в животе. дискомфорт в животе. боль в печени. боль в пищеводе. дискомфорт в пищеводе. боль в нижней части живота. боль в верхней части живота. болезненность в животе. ригидность живота.
3 Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки.
4 Включает следующие термины: боль во рту, дискомфорт в ротоглотке, глоссит, синдром жжения во рту, глоссодиния.
5 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (кожная реакция кистей и стоп).
6 Включает в себя следующие термины: гипертензия, повышенное кровяное давление, повышенное систолическое кровяное давление.
Лабораторные отклонения.
Повышенные уровни ТТГ описаны в поле «Меры предосторожности». Относительное увеличение следующих лабораторных аномалий. наблюдаемых у пациентов с DTC. принимающих сорафениб. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. аналогично тому. которое наблюдалось в исследованиях с RCC и HCC: липаза. амилаза. гипокалиемия. гипофосфатемия. нейтропения. лимфопения. анемия и тромбоцитопения.
Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдалось у 59 и 54% пациентов, принимавших сорафениб, и у 24 и 15% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АЛТ и АСТ высокой степени (≥3) наблюдалось соответственно у 4 и 2% у пациентов, принимавших сорафениб и плацебо.
Дополнительные данные из нескольких клинических испытаний.
Следующие дополнительные побочные реакции. связанные с ЛС. и лабораторные отклонения были зарегистрированы в ходе клинических испытаний сорафениба (очень часто - 10% или больше. часто - от 1 до менее 10%. редко - от 0,1% до менее 1%. редко - менее 0,1%).
Со стороны ССС: часто - застойная сердечная недостаточность1,2, ишемия миокарда и/или инфаркт; нечасто - гипертонический криз1; редко - удлинение интервала QT1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эритема. часто - эксфолиативный дерматит. угри. гиперемия. фолликулит. гиперкератоз. нечасто - экзема. многоформная эритема.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - повышенная липаза. повышенная амилаза. часто - мукозит. стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию). диспепсия. дисфагия. желудочно-кишечный рефлюкс. нечасто - панкреатит. гастрит. перфорация ЖКТ,1 холецистит. холангит.
Необходимо обратить внимание, что повышение уровня липазы - очень часто (41%, см ниже); диагноз панкреатит не следует ставить исключительно на основании отклонений лабораторных показателей.
Общие расстройства: очень часто - инфекция. кровотечение (включая желудочно-кишечные1. кровотечения из дыхательных путей1. нечастые случаи мозгового кровоизлияния1). астения. боль (включая боль во рту. костях и опухолях). гипертермия. снижение аппетита. часто - гриппоподобное заболевание.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - лейкопения. лимфопения. часто - анемия. нейтропения. тромбоцитопения. нечасто - аномальное МНО.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - лекарственный гепатит (включая печеночную недостаточность и смерть).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипофосфатемия. часто - преходящее повышение трансаминаз. гипокальциемия. гипокалиемия. гипонатриемия. гипотиреоз. нечасто - обезвоживание. временное повышение щелочной фосфатазы. повышение билирубина (включая желтуху). гипертиреоз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы и нарушения психики: часто - депрессия, дисгевзия; нечасто - шум в ушах, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия1.
Со стороны почек и мочеполовой системы. Часто - почечная недостаточность, протеинурия; редко - нефротический синдром.
Со стороны репродуктивных функций. Часто - эректильная дисфункция, нечасто - гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - ринорея. нечасто - явления. похожие на интерстициальное заболевание легких (включая сообщения о пневмоните. лучевом пневмоните. остром респираторном расстройстве. интерстициальной пневмонии. пульмоните и воспалении легких).
Кроме того, во время клинических испытаний сорафениба не наблюдались следующие значимые с медицинской точки зрения побочные реакции: транзиторная ишемическая атака, аритмия и тромбоэмболия. Причинно-следственная связь этих побочных реакций с сорафенибом не установлена.
1 Побочные реакции могут иметь опасный для жизни или смертельный исход.
2 Сообщалось у 1,9% пациентов, получавших сорафениб (n=2276).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования сорафениба после регистрации этого ДВ. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Реакции гиперчувствительности. Ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нарушения, похожие на интерстициальное заболевание легких (которое может иметь опасный для жизни или смертельный исход).