Ленвима

 Сводная информация по безопасности.
 Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавших ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.
 ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом).
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с ДРЩЖ и ПКР в исследовании 205 (≥30% случаев) включали диарею (80,6%) артериальную гипертензию (70,1%)*, утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,7%), снижение массы тела (52,6%)*, рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), протеинурию (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, головную боль (35,8%)*, дисфонию (35,6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемию (30,6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивались в начале лечения ленватинибом ( см «Особые указания» и «Побочные действия»; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
 Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11,3%), тромбоэмболии артерий (3,9%)*, сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7%)*, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, PRES/синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, RPLS (0,2%)*, и печеночная недостаточность (0,2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
 Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и полной отмене препарата - в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
 В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене - в 18 (29,0%) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (у 5% пациентов и более) в группе ленватиниб + эверолимус, являлись диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).
 ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом).
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥30% случаев) включали диарею (61,8%), артериальную гипертензию (51,5%), утомляемость (47,1%), гипотиреоз (45,1%), снижение аппетита (42,1%), тошноту (39,6%), стоматит (36,6%), протеинурию (33,0%), дисфонию (32,8%) и артралгию (32,4%).
 Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (≥5% случаев) включали артериальную гипертензию (26,2 %), повышение уровня липазы в крови (12,9%), диарею (9,5%), протеинурию (8,0%), повышение уровня амилазы в крови (7,6%), снижение массы тела (7,2%) и утомляемость (5,2%).
 Из 497 пациентов нежелательные реакции приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86,3 и 33,4% пациентов соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23,7% пациентов, а двух препаратов - у 12,9% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1% случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов, были диарея (2,0%), протеинурия (1,8%), сыпь (1,4%), инфаркт миокарда (1,4%) и острый инфаркт миокарда (1,0%). Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (≥1% случаев), были протеинурия (1,8%), инфаркт миокарда (1,4%) и диарея (1,0%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
 Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов из-за нежелательной реакции произошло у 80,1% пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75,3%, а прием двух препаратов - у 38,6% пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68,4% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25,6%), артериальная гипертензия (16,1%), протеинурия (13,7%), утомляемость (13,1%), снижение аппетита (10,9%), синдром ЛПЭ (10,7%), тошнота (9,7%), астения (6,6%), стоматит (6,2%), повышение уровня липазы в крови (5,6%) и рвота (5,6%).
 ГЦР.
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥30% случаев) включали артериальную гипертензию (44,0%), диарею (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%).
 Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4%), внутримозговое кровоизлияние (0,6%), тромбоэмболии артерий (2,0%), включая инфаркт миокарда (0,8%), церебральный инфаркт (0,4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7% при лечении ленватинибом), чем при других типах опухолей (1,4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.
 Среди 496 пациентов с ГЦР нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3% случаев и полной его отмене - в 20,2% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (у 5% пациентов и более), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.
 РЭ (ленватиниб в сочетании с пембролизумабом).
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥20% случаев) включали артериальную гипертензию (63,0%), диарею (57,0%), гипотиреоз (56,0%), тошноту (51,0%), снижение аппетита (47,0%), рвоту (39,0%) утомляемость (38%), снижение массы тела (35%), артралгию (33,0%), протеинурию (29%), запор (27%), головную боль (27%), инфекцию мочевыводящих путей (27%), дисфонию (25%), боли в животе (23%), астению (23%), синдром ЛПЭ (23%), стоматит (23%) и гипомагниемию (20%).
 Наиболее частыми (≥5% случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) нежелательными реакциями были артериальная гипертензия (37,2%), снижение веса (9,1%), диарея (8,1%), повышение уровня липазы в крови (7,7%), снижение аппетита (6,4%), астения (6,0%), утомляемость (6,0%), гипокалиемия (5,7%), гипонатриемия (5,3%) и протеинурия (5,1%). Отмена ленватиниба из-за нежелательных реакций произошла у 30,6% пациентов, двух препаратов - у 15,3% пациентов.
 Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1,9%), диарея (1,3%), астения (1,3%), снижение аппетита (1,3%), протеинурия (1,3%) и снижение массы тела (1,1%).
 Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
 Прерывание приема ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 63,2% пациентов, двух препаратов - у 34,3% пациентов.
 Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12,6%), диарея (11,5%), протеинурия (7,2%), рвота (7,0%), утомляемость (5,7%), снижение аппетита (5,7%), тошнота (4,9%), повышение уровня АЛТ (3,4%), астения (3,2%), снижение массы тела (2,8%), инфекция мочевыводящих путей (2,6%), повышение уровня АСТ (2,5%), боль в животе (2,5%), повышение уровня липазы в крови (2,3%), головная боль (2,1%), артралгия (1,9%), гипотиреоз (1,9%), стоматит (1,9%), обезвоживание (1,7%), повышение креатинина в крови (1,7%), повышение уровня амилазы (1,5%), гипертермия (1,5%), повышение билирубина в крови (1,3%), периферические отеки (1,3%), холецистит (1,1%) и пневмония (1,1%).
 Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема двух препаратов, были диарея (4,7%), повышение уровня АЛТ (2,1%), утомляемость (1,9%), астения (1,7%), повышение уровня АСТ (1,7%), рвота (1,7%), повышение уровня липазы (1,7%), инфекция мочевыводящих путей (1,5%), снижение массы тела (1,3%), артериальная гипертензия (1,3%), тошнота (1,3%), холецистит (1,1%) и повышение креатинина в крови (1,1%). Снижение дозы ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 67,0% пациентов.
 Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16,2%), диарея (12,5%), синдром ЛПЭ (9,1%), утомляемость (8,7%), протеинурия (7,7%), снижение аппетита (6,6%), тошнота (5,5%), астения (5,1%), снижение массы тела (5,1%), артралгия (4,3%), стоматит (3,4%), рвота (3,4%), снижение количества тромбоцитов (2,5%), боль в животе (1,5%), повышение уровня АЛТ (1, %), тромбоцитопения (1,5%), повышение липазы (1,3%) и головная боль (1,1%).
 Табличное резюме нежелательных реакций.
 В таблице 3 приведены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР), и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.
 Нежелательные реакции, имеющие место при применении ленватиниба, эверолимуса или пембролизумаба в монотерапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными препаратами в комбинации, даже если о них не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией.
 Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100); редко (≥1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
 В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.
 Таблица 3.
 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом.

Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA)	Монотерапия (ДРЩЖ и ГЦР)/комбинация с эверолимусом (ПКР)	Комбинация с пембролизумабом (ПКР и РЭ)
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекция мочевыводящих путей
Нечасто	Перианальный абсцесс
Со стороны крови и лимфатической системы
	Тромбоцитопенияа Лейкопенияа Нейтропенияа
Часто	Лимфопенияа
	Инфаркт селезенки
Эндокринные нарушения
	Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови2
Нарушения метаболизма и питания
	Гипокальциемия Гиперхолестеринемияb,2 Гипокалиемия Снижение аппетита Снижение массы тела	Гипомагниемияb
Часто	Обезвоживание	Гипокальциемия2
Психические нарушения
	Бессонница
Со стороны нервной системы
	Головокружение Головная боль Дисгевзия
Часто	Острое нарушение мозгового кровообращения1
	Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Транзиторная ишемическая атака
Со стороны сердца
Часто	Инфаркт миокардаc,1 Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса
Со стороны сосудов
	Кровотечениеd,4,2 Артериальная гипертензияс,2 Артериальная гипотензия	Кровотечениеd,1,2
Часто
Частота неизвестна	Аневризмы и расслоение артерий
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
	Дисфония
Часто	Тромбоэмболия легочной артерии1
	Пневмоторакс
Со стороны ЖКТ
	Диарея Боль в животеf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта	Рвота Запор Повышение активности липазы Повышение активности амилазы
Часто	Фистула прямой кишки Метеоризм	Панкреатитi
Со стороны печени и желчевыводящих путей
	Повышение концентрации билирубина в кровиJ,2 ГипоальбуминемияJ,2 Повышение активности аспартатаминотрансферазы2 Повышение активности аланинаминотрансферазы2	Повышение активности щелочной фосфатазы
Часто	Печеночная недостаточностьk,1,2 Печеночная энцефалопатияl,1,2 Нарушение функции печени Повышение активности гамма- глутамилтрансферазы Холецистит
	Повреждение клеток печени/гепатитm
Со стороны кожи и подкожных тканей
	Синдром ЛПЭ Ладонная эритема Сыпь Алопеция	Сыпь
Часто	Гиперкератоз
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль
	Остеонекроз челюсти
Со стороны почек и мочевыводящих путей
	Протеинурия2	Повышение концентрации креатинина в крови
Часто	Эпизоды почечной недостаточностиn,1,2 Нарушение функции почек2 Повышение концентрации мочевины в крови
	Нефротический синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения
	Утомляемость Астения Периферический отек
Часто	Чувство дискомфорта
	Нарушение заживления ран	Негастроинтестинальная фистулаo

 ^{1Включая} случаи с летальным исходом.
 ² Описание отдельных нежелательных реакций при ДРЩЖ, ПКР и ГЦР.
 Следующие термины были объединены:
 ^{аТромбоцитопения} включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.
 ^{bГипомагниемия} включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.
 ^{сИнфаркт} миокарда включает острый инфаркт миокарда.
 ^{dКровотечение} включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт.
 ^{eАртериальная} гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.
 ^fБоль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.
 ^{gВоспаление} полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.
 ^hБоль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт в области языка.
 ^{iПанкреатит} включает острый панкреатит.
 ^{jПовышение} концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.
 ^{кПеченочная} недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.
 ^{1Печеночная} энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.
 ^{mПовреждение} клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.
 ^{nЭпизоды} почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.
 ^{oНегастроинтестинальная} фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
 Артериальная гипертензия.
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы, получавших ленватиниб, составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13,0% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение АД, повышение диастолического АД и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30,9% пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5% пациентов (14,6% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3,6% пациентов) или снижения дозы препарата (3,4% пациентов). У одного (0,2%) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.
 ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 сLEAR артериальная гипертензия была зарегистрирована у 56,3% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 42,6% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. Реакции степени 3 или выше наблюдались у 28,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб по сравнению с 19,4% в группе сунитиниба. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб, составила 0,7 месяца. Модификации дозы ленватиниба произошли у 16,8% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание лечения у 9,1%, снижение дозы у 11,9% и отмена лечения у 0,9%).
 В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб + эверолимус составила 4,9 и 6,9 нед соответственно.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 65% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб и у 5,4% пациентов в группе терапии по выбору врача. Реакции степени тяжести 3 или выше наблюдались у 38,4% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб по сравнению с 2,3% пациентов в группе терапии по выбору врача. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб составила 15 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 27,3% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание лечения у 12,8%, снижение дозы у 17,7% и отмена лечения у 2,0%).
 Протеинурия ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недели. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов с ГЦР протеинурия была зарегистрирована у 26,3% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12,2% пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9% пациентов (1,7% в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6,1 недели. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6,9% пациентов) или снижения дозы препарата (2,5% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,6% пациентов.
 ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30,6% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 6,1 и 20,1 нед соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8% пациентов.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) протеинурия была зарегистрирована у 29,6% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 5,4% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 34,5 дня. Модификации дозы ленватиниба произошли у 14,3% пациентов (прерывание лечения у 7,6%, снижение дозы у 7,9% и отмена лечения у 1,2%).
 Нарушение функции почек или почечная недостаточность ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у 5,0% пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1,9% нарушение функции почек (включая 3,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8% пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8% случаев 3-й степени тяжести и выше).
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов с ГЦР у 7,1% пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб.
 ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8,1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2% нарушение функции почек (включая 9,7% случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2,0% пациентов (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести).
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) у 18,2% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек (включая 4,2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 86,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 6,2% пациентов (прерывание лечения у 4,7%, снижение дозы у 1,7% и отмена лечения у 1,2%).
 Сердечная дисфункция.
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 6,5% пациентов, получавших ленватиниб (включая 1,5% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3% пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT осердечной дисфункции (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалось у 0,6% пациентов в группе ленватиниба (включая 0,4% случаев 3-й степени тяжести и выше).
 ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 4,8% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижения фракции выброса/сердечной недостаточности любой либо выше 3-й степени тяжести у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составляла 15,7 и 32,8 недели соответственно.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о сердечной дисфункции у 1,0% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 112,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 0,5% пациентов (прерывание лечения у 0,2%, снижение дозы у 0,2% и отмена лечения у 0,2%).
 PRES/PRLS ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба и ни одного случая в группе плацебо.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба.
 Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0,3%) PRES (включая 0,2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.
 ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18,4 недель терапии. В группе ленватиниб + эверолимус и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.
 Гепатотоксическое действие ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов в группе ленватиниба и 1,5% пациентов в группе плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7,7% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо) и АСТ (6,9% пациентов в группе ленватиниба и 1,5% пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составляла 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозы ленватиниба - у 2,7% пациентов и полной отмене препарата - у 0,4% пациентов.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9%), повышение активности АСТ (13,7%), повышение активности АЛТ (11,1%), гипоальбуминемию (9,2%), печеночную энцефалопатию (8,0%), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8%) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7%). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недели.
 Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1% пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2% пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8,4% пациентов (в тч 5,5% были 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3,6%) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0,8%) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12,2% пациентов, к снижению дозы - у 7,4% пациентов и полной отмене препарата - у 5,5% пациентов.
 ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 сLEAR наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, были повышение активности ферментов печени, включая повышение активности АЛТ (11,9%), АСТ (11,1%) и билирубина в крови (4,0%). Подобные события произошли в группе, получавшей сунитиниб, с частотой 10,3, 10,9 и 4,4% соответственно. Медиана времени до появления реакций со стороны печени составляла 3,0 месяца (любой степени тяжести) в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и 0,7 месяца в группе, получавшей сунитиниб. Реакции 3-й степени тяжести со стороны печени наблюдались у 9,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, и у 5,3% пациентов, получавших сунитиниб. Реакции со стороны печени привели к прерыванию приема и снижению дозы ленватиниба у 8,5 и 4,3% пациентов соответственно, и к полной отмене ленватиниба у 1,1% пациентов. В ходе клинического исследования 205 наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ - в 9,7% случаев, АСТ - в 4,8% случаев, щелочной фосфатазы - в 4,8% случаев и билирубина - в 3,2% случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составляла 6,7 и 14,2 недели соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания лечения или снижения дозы препаратов в 1,6 и 1,6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2% пациентов.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о гепатотоксичности у 33,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 12,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 56,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 11,3% пациентов (прерывание лечения 7,9%, снижение дозы у 3,0% и отмена лечения у 3,2%).
 Тромбоэмболии артерий ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4% пациентов из группы ленватиниба и у 2,3% пациентов из группы плацебо.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3% пациентов, получавших ленватиниб.
 Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5%) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.
 ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 сLEAR у 5,4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий (из которых 3,7% имели степень тяжести ≥3) по сравнению с 2,1% пациентов в группе, получавшей сунитиниб (из которых 0,6 % имели степень тяжести ≥3). Случаев с летальным исходом не выявлено. Наиболее частыми случаями тромбоэмболии артерий в группе ленватиниб + пембролизумаб были острый инфаркт миокарда (1,7%) и инфаркт миокарда (1,7%). Один случай инфаркта миокарда (0,3%) произошел в группе, получавшей сунитиниб. Медиана времени до начала тромбоэмболии артерий составила 10,4 месяца в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб.
 В ходе клинического исследования 205 случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Время до возникновения составило 69,6 недели. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0% пациентов (включая 4,0% случаев 3-й степени тяжести и выше).
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий у 3,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 2,2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 59,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 2,2% пациентов (прерывание лечения у 0,2% и отмена лечения у 2,0%).
 Кровотечения ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов в группе ленватиниба (из которых 1,9% имели степень тяжести ≥3) и у 18,3% пациентов в группе плацебо (из которых 3,1% имели степень тяжести ≥3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовое кровотечение (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечение из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечение из прямой кишки (1,5%), гематому (1,1%), геморроидальное кровотечение (1,1%), кровотечение из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). При корректировке для учета 4-кратного превышения продолжительности воздействия в группе препарата ЛЕНВИМА по сравнению с группой плацебо следующие реакции на препарат ЛЕНВИМА встречались реже, чем на плацебо: кровохарканье (0,05 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА против 0,21 эпизода/пациенто-год на плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА против 0,09 эпизодов/пациенто-год на плацебо).
 Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составляла 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных реакций, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных реакций, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозы (0,4 и 0%).
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24,6% пациентов в группе ленватиниба в сравнении с 16,0% в группе сорафениба. 5,0% случаев в группе ленватиниба были 3-й степени тяжести и выше в сравнении с 4,6% случаев в группе сорафениба. Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4% пациентов, 4-й степени тяжести - у 0,2% пациентов и 7 пациентов (1,5%) имели нежелательные реакции 5-й степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3,2%, снижению дозы - у 0,8% и полной отмене препарата - у 1,7% пациентов.
 ПКР. В ходе клинического исследования 205 кровотечения были зарегистрированы у 38,7% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0%, включали носовое кровотечение (22,6%), гематурию (4,8%), гематому (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ленватиниб + эверолимус составляла 10,2 и 7,6 недели соответственно.
 Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе комбинации ленватиниб + эверолимус и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о случаях кровотечений у 24,4% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 3,0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 65,0 дней. Модификации дозы произошли у 4,4% пациентов (прерывание лечения у 2,2%, снижение дозы у 1,2% и отмена лечения у 1,7%).
 Гипокальциемия ( см «Особые указания», Удлинение интервала QT).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составила 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижении дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 % и у 1,1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1,1% пациентов (включая 0,4% 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0,2%) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.
 ПКР. В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 28,3 и 45,9 недели соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или их отмене.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1,0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 148,0 дней. Модификации дозы произошли у 0,2% пациентов (прерывание лечения).
 Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация.
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9% пациентов из группы ленватиниба и у 0,8% пациентов из группы плацебо.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9% пациентов из группы ленватиниба.
 ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус и ни у одного из пациентов в группе монотерапии ленватинибом или эверолимусом.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 2,5% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (все 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 117,0 дней. Модификации дозы произошли у 1,0% пациентов (отмена лечения).
 Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных ( см «Особые указания»).
 При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, помимо от желудка или кишечника, при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).
 Удлинение интервала QT.
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8,8% пациентов из группы ленватиниба и у 1,5% пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2% в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6,9% пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2,4%.
 ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) случаи удлинения интервала QT зафиксированы у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5% случаев 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 115,5 дня. Модификации дозы произошли у 0,7% пациентов (прерывание лечения у 0,2% и снижение дозы у 0,5%).
 Повышение уровня ТТГ в крови ( см «Особые указания» Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 мед./л или менее у 88% пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14% случаев в группе плацебо.
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89,6% пациентов. Повышение уровня ТТГ выше верхнего предела нормы наблюдалось после начала терапии у 69,6% пациентов, принимавших ленватиниб.
 ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 сLEAR гипотиреоз развился у 47,2% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 26,5% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. В целом большинство случаев гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, было 1-й или 2-й степени тяжести. Гипотиреоз 3-й степени тяжести был зарегистрирован у 1,4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с отсутствием в группе, получавшей сунитиниб. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на этапе включения в исследование повышение уровня ТТГ наблюдалось у 85,0% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с 65,6% пациентов, получавших сунитиниб. У пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, случаи гипотиреоза привели к модификации дозы ленватиниба (снижение или прерывание приема) у 2,6% пациентов и к отмене ленватиниба у 1 пациента.
 В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб + эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5% случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб + эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1,2% пациентов. Медиана времени до начала реакции составляла 77,9 дня. Модификации дозы произошли у 3,4% пациентов (прерывание лечения у 2,7%, снижение дозы у 0,7% и отмена лечения у 0,2%).
 Диарея ( см «Особые указания»).
 ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи диареи зафиксированы у 67,4% пациентов из группы ленватиниба (включая 9,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8% пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).
 ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38,7% пациентов из группы ленватиниба.
 ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80,6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус (включая 21,0% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого проявления диареи любой либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ленватиниб + эверолимус составляла 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея являлась наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.
 РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) диарея была зарегистрирована у 54,2% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 7,6% случаев 3-й степени тяжести и выше).
 Другие особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста.
 ДРЩЖ. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.
 ГЦР. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в два раза чаще у пациентов в возрасте ≥75 лет (17,2%), чем у пациентов младше 75 лет (7,1%). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.
 ПКР. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую (≥10% разница) частоту развития протеинурии, чем пациенты в возрасте <65 лет.
 Пол.
 ДРЩЖ. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ), тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.
 ГЦР. У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.
 ПКР. Частота возникновения диареи у мужчин была выше (разница ≥10%), чем у женщин.
 Расовая принадлежность.
 ДРЩЖ. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.
 ГЦР. В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели бóльшую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.
 ПКР. Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥10% разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.
 Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование.
 ДРЩЖ. У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея и рвота).
 ПКР. Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 ДРЩЖ. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.
 ГЦР. Пациенты с исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20% пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 ДРЩЖ. У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.
 ГЦР. У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.
 Пациенты с массой тела менее 60 кг.
 ДРЩЖ. Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.
 Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
 Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза: РФ, 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).
 Тел. (495) 698-45-38; (499) 578-02-30.
 E-mail. Pharm@roszdravnadzor.ru.

Побочные эффекты Lenvatinib.

 Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности у 1108 пациентов. получавших ленватиниб в рамках клинических исследований. включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду. и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями.
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30% случаев). включали артериальную гипертензию. диарею. снижение аппетита. снижение массы тела. повышенную утомляемость. тошноту. протеинурию. стоматит. рвоту. дисфонию. головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения. за исключением диареи. которая возникала на протяжении всего периода лечения. а также потери массы тела. которая нарастала с течением времени.
 Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата - в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями. которые являлись причиной снижения дозы. являлись артериальная гипертензия. протеинурия. диарея. повышенная утомляемость. синдром ЛПЭ. уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции. которые приводили к отмене ленватиниба. включали протеинурию. астению. артериальную гипертензию. инсульт. диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
 Ниже приведены побочные реакции (по классификации MedDRA), выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - перинеальный абсцесс.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто - лимфопения (включая снижения числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезенки.
 Со стороны эндокринной системы. Часто - повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита. снижение массы тела. гипокальциемия. гипокалиемия. часто - обезвоживание. гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови). гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови).
 Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. головокружение. дисгевзия. часто - инсульт. нечасто - монопарез. преходящее нарушение мозгового кровообращения. синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
 Со стороны сердца: часто - удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹.
 Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия (включая гипертонический криз. повышение дАД и кровяного давления). артериальная гипотензия. кровотечение (включая носовое кровотечение. кровохаркание. гематурию. кровоподтек. гематохезию. кровоточивость десен. петехии. легочное. ректальное кровотечение. присутствие крови в моче. гематому. вагинальное. конъюнктивальное. геморроидальное кровотечение. кровоизлияние во внутричерепную опухоль. гортанное кровотечение. экхимоз. повышение склонности к образованию кровоподтеков. кровотечение после проведения медицинских манипуляций. пурпуру. кожное кровоизлияние. разрыв аневризмы. артериальное кровотечение. глазное кровоизлияние. желудочное. гастродуоденальное. желудочно-кишечное кровотечение. рвоту с кровью. геморрагический инсульт. мелену. метроррагию. кровотечение из ногтевого ложа. плевральное. постменопаузное кровотечение. геморрагический проктит. гематому почки. кровотечение из селезенки. кровотечение у основания ногтей. субарахноидальное кровоизлияние. кровотечение из трахеи. кровотечение из тканей опухоли)¹. часто - тромбоэмболия легочной артерии¹.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - дисфония, кашель.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. воспаление полости рта (включая афтозный стоматит. стоматит. глоссит. изъязвление полости рта. воспаление слизистых оболочек). боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости. боль в нижнем отделе живота. боль в верхнем отделе живота. болезненность живота при пальпации. дискомфорт в эпигастральной области). рвота. тошнота. боль в полости рта (включая глоссодинию. боль в орофарингеальной области). запор. диспепсия. сухость слизистой оболочки полости рта. часто - фистула прямой кишки. метеоризм.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности АСТ. АЛТ. ЩФ. ГГТ. гипоальбуминемия. нарушение функции печени. повышение концентрации билирубина в крови. нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени. стеатоз печени. холестатическое поражение печени).
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия. часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность. почечную недостаточность. острую почечную недостаточность. некроз почечных канальцев)¹. нарушение функции почек. повышение концентрации креатинина в крови. повышение концентрации мочевины в крови.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто - чувство дискомфорта.
 ^{1Включая} случаи с летальным исходом.
 Описание отдельных нежелательных реакций ( см также «Меры предосторожности»).
 Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Время до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляло 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия явилась причиной полной отмены ленватиниба.
 Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Среднее время до возникновения протеинурии составляло 6,7 нед.
 Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.
 Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо). повышение активности ферментов печени - АЛТ (7,7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов. получавших ленватиниб. и у 0,8% пациентов. получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2,7% пациентов и к полной отмене лечения - у 0,4% пациентов.
 В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду. и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.
 Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений. частота которых в группе ленватиниба была на >0,75% выше. чем в группе плацебо. включали: носовые кровотечения (11,9%). гематурию (6,5%). ушибы (4,6%). кровотечения из десен (2,3%). гематохезию (2,3%). кровотечения из прямой кишки (1,5%). гематомы (1,1%). геморроидальные кровотечения (1,1%). кровотечения из гортани (1,1%). петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Время до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляло 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%). нежелательных явлений. потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%). а также нежелательных явлений. приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%).
 В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду. и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести. включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение. геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).
 Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения. не приводя к необходимости приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
 Особые группы пациентов.
 Возраст. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.
 Пол. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести). протеинурии и ЛПЭ. а у пациентов мужского - частоты снижения фракции выброса. а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.
 Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы. пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков. повышенной утомляемости. ЛПЭ. протеинурии. тромбоцитопении. а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. снижения аппетита. повышенной утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.
 Артериальная гипертензия в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. протеинурии. диареи и дегидратации. а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации. артериальной гипотензии. тромбоэмболии легочной артерии и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе. диарея и рвота).
 Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ. а также астенического синдрома. повышенной утомляемости и гипокальциемии. в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.
 Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления. как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести. протеинурия. повышенная утомляемость. стоматит. периферические отеки. тромбоцитопения. дегидратация. удлинение интервала QT. гипотиреоз. гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.
 Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Медицинским работникам следует сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в инструкции по медицинскому применению.
 RxList.com.
 Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
 - гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
 - сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»);
 - случаи артериальной тромбоэмболии ( см «Меры предосторожности»);
 - гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
 - протеинурия ( см «Меры предосторожности»);
 - повреждение и нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
 - перфорация ЖКТ и образование фистул ( см «Меры предосторожности»);
 - удлинение интервала QT ( см «Меры предосторожности»);
 - гипокальциемия ( см «Меры предосторожности»);
 - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии ( см «Меры предосторожности»);
 - геморрагические нарушения ( см «Меры предосторожности»);
 - ослабление супрессии ТТГ ( см «Меры предосторожности»).
 Результаты клинических испытаний.
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
 Для оценки риска развития серьезных побочных реакций использованы данные по безопасности 1108 пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. которые применяли ленватиниб в виде монотерапии в ходе множественных клинических исследований ( см «Меры предосторожности»). Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон 21-89 лет), диапазон доз - 0,2-32 мг, средняя экспозиция во всей популяции - 5,5 мес.
 Данные по безопасности. описанные ниже. получены в ходе исследования 1. в котором пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. рефрактерным к радиоактивному йоду. были рандомизированы (2:1) по группам получавших ленватиниб (N=261) или плацебо (N=131). Время лечения составило 16,1 мес в группе получавших ленватиниб и 3,9 мес в группе плацебо. Средний возраст пациентов. получавших ленватиниб в исследовании 1. составил 64 года. 52% - женщины. 80% принадлежали к европеоидной расе. 18% - к азиатам и 2% - к негроидам. 4% пациентов идентифицировали себя как выходцы из Испании или Латинской Америки.
 Наиболее часто (с частотой ≥30%) в исследовании 1 у пациентов. получавших ленватиниб. наблюдались такие побочные реакции (в порядке убывания частоты). как гипертензия. повышенная утомляемость. диарея. артралгия/миалгия. понижение аппетита. уменьшение массы тела. тошнота. стоматит. головная боль. рвота. протеинурия. синдром ЛПЭ. абдоминальная боль и дисфония. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (с частотой ≥2%) были пневмония (4%), гипертензия (3%) и дегидратация (3%).
 У 68% пациентов. получавших ленватиниб. и у 5% пациентов. получавших плацебо. побочные реакции вызвали необходимость уменьшения дозы. 18% пациентов в первой группе и 5% в группе плацебо прекратили лечение по причине побочных реакций. Чаще всего (≥10% случаев) необходимость снижения дозы ленватиниба была вызвана гипертензией (13%). протеинурией (11%). понижением аппетита (10%) и диареей (10%). к отмене лечения ленватинибом чаще всего (≥1% случаев) приводили гипертензия (1%) и астения (1%).
 Ниже перечислены побочные реакции. наблюдавшиеся в исследовании 1 с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. получавших ленватиниб (24 мг. N=261). чем у пациентов. получавших плацебо (N=131). Данные приведены в процентах с межгрупповым различием ≥5% для побочных реакций всех степеней тяжести и ≥2% - для побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести (в скобках).
 Сосудистые нарушения: гипертензия¹ 73% (44%) и 16% (4%); гипотензия 9% (2%) и 2% (0%).
 Со стороны ЖКТ: диарея 67% (9%) и 17% (0%). тошнота 47% (2%) и 25% (1%). стоматит² 41% (5%) и 8% (0%). рвота 36% (2%) и 15% (0%). абдоминальная боль³ 31% 92%) и 11% (1%). запор 29% (0,4%) и 15% (1%). боль во рту⁴ 25% (1%) и 2% (0%). сухость рта 17% (0,4%) и 8% (0%). диспепсия 13% (0,4%) и 4% (0%).
 Общие нарушения и состояния в месте применения: повышенная утомляемость⁵ 67% (11%) и 35% (4%), периферический отек 21% (0,4%) и 8% (0%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия/миалгия⁶ 62% (5%) и 28% (3%).
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение массы тела 51% (13%) и 15% (1%), понижение аппетита 54% (7%) и 18% (1%), дегидратация 9% (2%) и 2% (1%).
 Со стороны нервной системы: головная боль 38% (3%) и 11% (1%), дисгевзия 18% (0%) и 3% (0%), головокружение 15% (0,4%) и 9% (0%).
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия 34% (11%) и 3% (0%).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: ЛПЭ 32% (3%) и 1% (0%), сыпь⁷ 21% (0,4%) и 3% (0%), алопеция 12% (0%) и 5% (0%), гиперкератоз 7% (0%) и 2% (0%).
 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония 31% (1%) и 5% (0%), кашель 24% (0%) и 18% (0%), носовое кровотечение 12% (0%) и 1% (0%).
 Со стороны психики: бессонница 12% (0%) и 3% (0%).
 Инфекции и инвазии: стоматологические инфекции и инфекции полости рта⁸ 10% (1%) и 1% (0%), инфекция мочевых путей 11% (1%) и 5% (0%).
 Сердечные нарушения: удлинение интервала QT на ЭКГ 9% (2%) и 2% (0%).
 ¹ Включает гипертензию, гипертонический криз, увеличение дАД и кровяного давления.
 ² Включает стоматит, в тч афтозный, глоссит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки.
 ³ Включает дискомфорт в брюшной полости, абдоминальную боль, в тч в нижней и верхней части брюшной полости, болезненность при пальпации, дискомфорт в эпигастрии и желудочно-кишечную боль.
 ⁴ Включает боль во рту, глоссодинию и орофарингеальную боль.
 ⁵ Включает астению, повышенную утомляемость и недомогание.
 ⁶ Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях, артралгию и миалгию.
 ⁷ Включает сыпь, в тч макулярную, макулопапулярную, генерализованную.
 ⁸ Включает гингивит. инфекцию полости рта. паротит. перикоронит. периодонтит. сиаладенит. абсцесс и инфекцию зуба.
 Клинически значимой побочной реакцией. возникавшей чаще в группе пациентов. получавших ленватиниб. по сравнению с получавшими плацебо. но с частотой <5% была легочная эмболия (3%. включая летальные случаи. против 2% соответственно).
 Отклонения лабораторных показателей с различием в группе получавших ленватиниб (N=258) и в группе плацебо (N=131) ≥2% по частоте числа случаев с 3-4-й степенью тяжести были следующими: увеличение уровня креатинина - 3 и 0%. увеличение уровня АЛТ - 4 и 0%. увеличение уровня АСТ - 5 и 0%. гипокальциемия - 9 и 2%. гипокалиемия - 6 и 1%. увеличение уровня липаз - 4 и 1%. увеличение числа тромбоцитов - 2 и 0%.
 Кроме того. следующие отклонения лабораторных показателей (всех степеней тяжести) наблюдались у более чем 5% пациентов. получавших ленватиниб. и с частотой в 2 раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо: гипоальбуминемия. увеличение уровня ЩФ. гипомагниемия. гипогликемия. гипербилирубинемия. гиперкальциемия. гиперхолестеринемия. повышение уровня сывороточной амилазы и гиперкалиемия.

Побочные эффекты Phenylephrine.

 Системные эффекты.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): повышение или понижение АД. боль в области сердца. учащенное сердцебиение. тахикардия. сердечные аритмии. в тч желудочковые. артериальная гипертензия. рефлекторная брадикардия. окклюзия коронарных артерий. эмболия легочной артерии. инфаркт миокарда (в отдельных случаях при использовании 10% раствора глазных капель у пожилых людей. имевших заболевания сердечно-сосудистой системы).
 Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль. головокружение. возбуждение. беспокойство. раздражительность. слабость. нарушение сна. тремор. парестезии. капли глазные - увеличение внутриглазного давления. реактивный миоз (на следующий день после применения. в это время повторные инстилляции ЛС могут давать менее выраженный мидриаз. чем накануне. эффект чаще проявляется у пожилых пациентов).
 Прочие. Тошнота или рвота. угнетение дыхания. олигурия. ацидоз. бледность кожи. потливость.
 Местные реакции. Раствор для инъекций - локальная ишемия кожи в месте инъекции. некроз и образование струпа при попадании в ткани или п/к инъекции. капли глазные - ощущение жжения (в начале применения). затуманенность зрения. раздражение. ощущение дискомфорта. слезотечение. назальные лекарственные формы: жжение. пощипывание или покалывание в носу.