Гликсамби

 Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.
 Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
 Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также побочные эффекты, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
 Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином.
 Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции¹,2; инфекции мочевыводящих путей¹,2, назофарингит³.
 Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность³; нечасто - ангионевротический отек⁴, крапивница⁴.
 Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)².
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание¹,2; нечасто - дизурия¹.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель³.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь⁴; часто - зуд¹.
 Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит³; неизвестно - изъязвление слизистой оболочки полости рта⁴.
 Сосудистые нарушения: нечасто - гиповолемия¹,2.
 ^{1Данные} получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.
 ^{2Дополнительная} информация приводится в подразделах, приведенных ниже.
 ^{3Данные} получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.
 ^{4Данные} получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
 Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
 Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
 Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
 Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.
 Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.
 Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

Побочные эффекты Linagliptin+Metformin.

 Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптин + метформин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной.
 Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптин + метформин (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований).
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность¹.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель¹.
 Со стороны ЖКТ: снижение аппетита², диарея², тошнота², рвота²; панкреатит².
 Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд².
 Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит¹.
 ^{1Побочные} эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.
 ^{2Побочные} эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.
 Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины.
 Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.
 Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином.
 Гипогликемия. Частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.
 Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших монотерапию метформином.
 Со стороны нервной системы. Нарушения вкусовых ощущений.
 Со стороны ЖКТ. Боль в животе.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит, изменение функциональных проб печени.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, крапивница.
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактоацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В₁₂. которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В₁₂. например к мегалобластной анемии.
 Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг в день) и инсулином.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
 Постмаркетинговый опыт применения.
 Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
 Со стороны кожи и и подкожных тканей. Сыпь.
 RxList.com.
 Опыт клинических испытаний.
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
 Линаглиптин/метформин. Безопасность сопутствующего применения линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) оценивали у 2816 пациентов с сахарным диабетом типа 2. получавших эти ЛС в течение ≥12 нед в ходе клинических испытаний.
 Проведены три плацебо-контролируемые исследования с комбинацией линаглиптин + метформин: два исследования продолжительностью 24 нед и одно исследование - 12 нед. В этих трех плацебо-контролируемых исследованиях из побочных явлений. возникавших с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин (N=875). и чаще. чем у получавших плацебо + метформин (N=539). отмечался назофарингит (5,7 против 4,3%).
 Ниже перечислены побочные явления. возникавшие с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин. и чаще. чем у получавших плацебо. в 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном. Указаны частота случаев (в скобках в процентах от числа участников) для групп: плацебо (N=72); линаглиптин (монотерапия, N=142); метформин (монотерапия, N=291) и комбинация линаглиптина с метформином (N=286).
 Назофарингит - 1 (1,4%); 8 (5,6%); 8 (2,7%) и 18 (6,3%).
 Диарея - 2 (2,8%); 5 (3,5%); 11 (3,8%) и 18 (6,3%).
 Другими побочными реакциями. отмеченными в клинических исследованиях при лечении комбинацией линаглиптин + метформин. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек или гиперчувствительность со стороны бронхов). кашель. снижение аппетита. тошнота. рвота. зуд и панкреатит.
 Линаглиптин. Побочные реакции отмечавшиеся у ≥2% пациентов. получавших линаглиптин в дозе 5 мг. и наблюдавшиеся чаще. чем в группе плацебо. включали назофарингит (7 против 6,1%). диарею (3,3 против 3%) и кашель (2,1 против 1,4%).
 Другие побочные реакции и их частота для линаглиптина в дозе 5 мг при применении в комбинации со специфическими противодиабетическими средствами против плацебо:
 - инфекция мочевыводящих путей (3,1 против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4 против 0%) при добавлении линаглиптина к терапии производными сульфонилмочевины;
 - гиперлипидемия (2,7 против 0,8%) и уменьшение массы тела (2,3 против 0,8%) при добавлении линаглиптина к терпии пиоглитазоном;
 - запор (2,1 против 1%) при добавлении линаглиптина к базальной инсулинотерапии.
 При монотерапии линаглиптином в клинических исследованиях наблюдались также такие побочные реакции. как гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локализованное шелушение кожи или гиперчувствительность со стороны бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит отмечался в 15,2 случаев на 10000 пациенто-лет при монотерапии линаглиптином по сравнению с 3,7 случаев на 10000 пациенто-лет в исследованиях с участием контрольных групп (плацебо и активный контроль. производное сульфонилмочевины). Кроме того отмечены 3 дополнительных случая панкреатита после применения последней дозы линаглиптина.
 Метформин. Чаще всего в начале лечения метформином возникают такие побочные реакции. как диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в абдоминальной области и головная боль. Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина в₁₂. которое в очень редких случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина в₁₂ (например мегалобластная анемия. см «Меры предосторожности»).
 Гипогликемия.
 Линаглиптин/метформин. В 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном гипогликемия отмечалась у 4 (1,4%) из 286 участников. получавших линаглиптин + метформин. 6 (2,1%) из 291 участника. получавших метформин и 1 (1,4%) из 72 участников. получавших плацебо. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной гипогликемия была отмечена у 181 (22,9%) из 792 пациентов по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов. получавших плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Все отмеченные случаи гипогликемии были отнесены к побочным реакциям. Сопутствующее измерение уровня глюкозы не было необходимым, или у некоторых пациентов этот уровень был нормальным. Таким образом, не представляется возможным точно определить, являются ли эти случаи следствием истинной гипогликемии.
 Линаглиптин. В исследовании с участием пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнения к терапии инсулином в стабильной дозе в течение 52 нед (N=1261). не выявлено значительных различий в частоте отмеченных случаев гипогликемии. определенных как симптоматическая гипогликемия или асимптоматический эпизод с выявленным путем самоконтроля уровнем глюкозы в крови ≤70 мг/дл. между группами участников. получавших линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%).
 Почечная недостаточность.
 Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнительного средства к проводящейся противодиабетической терапии свыше 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный уровень СКФ <30 мл/мин). В первые 12 нед исследования фоновая противодиабетическая терапия поддерживалась без изменений и включала инсулин, производное сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В дальнейшем в исследовании допускалось изменение дозы ЛС фоновой противодиабетической терапии. В целом, частота случаев побочных реакций, включая серьезную гипогликемию, была схожей с отмеченной в других испытаниях с применением линаглиптина. Случаи гипогликемии наблюдались чаще (линаглиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) из-за увеличения числа случаев асимптоматической гипогликемии. главным образом в первые 12 нед стабильной фоновой противодиабетической терапии. У 10 пациентов, получавших линаглиптин (15%), и 11 пациентов, получавших плацебо (17%), отмечен по крайней мере 1 эпизод симптоматической гипогликемии (сопровождающийся уровнем глюкозы в капиллярной крови ≤54 мг/дл). В этот же период времени у 3 пациентов (4,4%). получавших линаглиптин и 3 пациентов (4,6%). получавших плацебо. отмечены случаи тяжелой гипогликемии. определенные как случаи. требующие посторонней помощи для получения дополнительных углеводов. глюкагона или других реанимационных действий. Случаи, которые рассматривались как угрожающие жизни или требующие госпитализации, отмечены у 2 (2,9%) пациентов, получавших линаглиптин, и 1 (1,5%) - плацебо.
 Функция почек, оцененная измерением средней расчетной СКФ и сl креатинина, не изменялась на протяжении свыше 52 нед лечения в сравнении с плацебо.
 Изменение показателей лабораторных тестов.
 Изменения в лабораторных тестах были схожими у у пациентов, получавших линаглиптин + метформин и плацебо + метформин. Не выявлены изменения, возникавшие более часто в группе линаглиптин + метформин и с частотой ≥1% по сравнению с группой плацебо. Не наблюдались клинически значимые изменения витальных характеристик у пациентов, получавших линаглиптин.
 Опыт постмаркетинговых наблюдений.
 После получения разрешения на медицинское применение линаглиптина идентифицированы следующие побочные реакции:
 - острый панкреатит, включая летальный ( см «Меры предосторожности»);
 - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи ( см «Меры предосторожности»);
 - сыпь;
 - изъязвления в полости рта, стоматит.
 Так как сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с применением линаглиптина.

Побочные эффекты Linagliptin+Empagliflozin.

 Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.
 Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
 Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). выделяются также побочные эффекты. частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
 Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином.
 Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции¹,2; инфекции мочевыводящих путей¹,2, назофарингит³.
 Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность³; нечасто - ангионевротический отек⁴, крапивница⁴.
 Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)².
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание¹,2; нечасто - дизурия¹.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель³.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь⁴; часто - зуд¹.
 Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит³; неизвестно - изъязвление слизистой оболочки полости рта⁴.
 Сосудистые нарушения: нечасто - гиповолемия¹,2.
 ^{1Данные} получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.
 ^{2Дополнительная} информация приводится в подразделах, приведенных ниже.
 ^{3Данные} получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.
 ^{4Данные} получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
 Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
 Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии. а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов. принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии. а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов. принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины. а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
 Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях. где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
 Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
 Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз. вульвовагинит. баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%. в дозе 25 мг: 3,9%). чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.
 Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы. как поллакиурия. полиурия. никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%. в дозе 25 мг: 3,3%). чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.
 Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

Побочные эффекты Linagliptin.

 Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина в дозе 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4%), чем в группе получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5%).
 При монотерапии линаглиптином.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 При применении линаглиптина с метформином.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны обмена веществ и питания. Гипертриглицеридемия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 При применении линаглиптина с пиоглитазоном.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 Прочие. Увеличение массы тела.
 При применении линаглиптина с инсулином.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны обмена веществ и питания. Гипогликемия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофариигит.
 При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном.
 Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
 Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
 Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
 Прочие. Увеличение массы тела.
 Постмаркетинговый опыт применения.
 Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
 Со стороны ЖКТ. Изъязвление слизистой оболочки полости рта.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь.
 RxList.com.
 Клинические испытания.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Безопасность применения линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день у пациентов с сахарным диабетом типа 2 была исследована в 14 плацебо-контролируемых исследованиях. 1 исследовании с активным контролем и 1 исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В 14 плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 3625 пациентов были рандомизированы для применения линаглиптина в дозе 5 мг ежедневно и 2176 - плацебо. Среднее время применения пациентами линаглиптина в ходе исследований было 29,6 нед, а максимальный период наблюдения - 78 нед.
 Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день изучалось в качестве монотерапии в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 18 и 24 нед и еще в 5 дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью ≤18 нед. Применение линаглиптина в сочетании с другими гипогликемическими ЛС исследовано в 6 плацебо-контролируемых испытаниях: 2 - с метформином (длительность лечения 12 и 24 нед). 1 - с производными сульфонилмочевины (длительность лечения 18 нед). 1 - с метформином и призводными сульфонилмочевины (длительность лечения 24 нед). 1 - с пиоглитазоном (длительность лечения 24 нед). 1 - с инсулином (первичная конечная точка - в течение 24 нед).
 Из объединенного массива данных 14 плацебо-контролируемых клинических испытаний ниже представлены побочные реакции (соответствующее число пациентов и частота встречаемости - в скобках). которые наблюдались у ≥2% пациентов. принимавших линаглиптин (n=3625. моно- и комбинированная терапия) и развивались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо (n=2176). Общая частота встречаемости нежелательных явлений у пациентов, принимавших линаглиптин, была сходной с таковой у группы плацебо.
 Назофарингит: 254 (7%) и 132 (6,1%).
 Диарея: 119 (3,3%) и 65 (3%).
 Кашель: 76 (2,1%) и 30 (1,4).
 Частота встречаемости других побочных реакций при применении линаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с другими гипогликемическими ЛС по сравнению с плацебо (линаглиптин или плацебо были использованы в качестве дополнительного средства): линаглиптин + производные сульфонилмочевины - инфекции мочевыводящих путей (3,1. 0%) и гипертриглицеридемия (2,4. 0%). линаглиптин + пиоглитазон - гиперлипидемия (2,7. 0,8%) и увеличение массы тела (2,3. 0,8%). линаглиптин + инсулин (базисная терапия) - запор (2,1 против 1%).
 В 104-недельном контролируемом исследовании. где сравнивалось лечение комбинациями линаглиптин + метформин и глимепирид + метформин. побочные реакциии наблюдались у ≥5% пациентов. получавших линаглиптин (n=776). и чаще. чем у пациентов. принимавших глимепирид (n=775): боли в спине (9,1. 8,4%). артралгия (8,1. 6,1%). инфекции верхних дыхательных путей (8. 7,6%). головная боль (6,4. 5,2%). кашель (6,1. 4,9%). боли в конечностях (5,3. 3,9%).
 Другими побочными реакциями. наблюдавшимися в клинических исследованиях при терапии линаглиптином. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локальное шелушение кожи. бронхиальная гиперреактивность) и миалгия. При выполнении программы клинических испытаний панкреатит был выявлен в 15,2 случая на 10000 пациентов. получавших в течении года терапию линаглиптином. в сравнении с 3,7 случая на 10000 пациентов во время приема в течение года плацебо и активного препарата сравнения - производного сульфонилмочевины. Три дополнительных случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина (окончание терапии).
 Гипогликемия.
 В плацебо-контролируемых исследованиях у 199 (6,6%) из 2994 пациентов, получавших лечение линаглиптином в дозе 5 мг, наблюдалась гипогликемия по сравнению с 56 (3,6%) из 1546 пациентов группы плацебо. Частота гипогликемии была аналогична у группы плацебо, когда линаглиптин применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином или пиоглитазоном. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у 181 (22,9%) из 792 пациентов наблюдалась гипогликемия в сравнении с 39 (14,8%) из 263 пациентов. принимавшими плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. Гипогликемия как побочная реакция учитывалась на основании всех сообщений о развитии гипогликемии. Измерение уровня глюкозы одновременно не требовалось, или уровень глюкозы в крови был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
 В исследовании пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнительной терапии при применении стабильной дозы инсулина в течение 52 нед (n=1261). никаких существенных различий в частоте сообщений о случаях гипогликемии. определявшихся как при наличии специфических симптомов. так и бессимптомных эпизодов с самостоятельным измерением уровня глюкозы в крови с концентрацией ≤70 мг/дл. между принимавшими линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%). отмечено не было. За тот же период времени случаи тяжелой гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 11 (1,7%) из принимавших линаглиптин больных и у 7 (1,1%) пациентов группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 3 (0,5%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (0,2%) из группы плацебо.
 Применение при почечной недостаточности.
 Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнения к ранее применявшейся противодиабетической терапии в течение 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). В течение первых 12 нед исследования фоновая (стандартная) противодиабетическая терапия оставалась неизменной и включала инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В течение оставшейся части испытания разрешалась коррекция доз ЛС, включенных в гипогликемическую фоновую терапию.
 В целом, частота встречаемости побочных эффектов, в тч тяжелой гипогликемии, была аналогична частотам из других испытаний применения линаглиптина. Наблюдаемая частота гипогликемии была выше (линалиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) в связи с увеличением случаев бессимптомной гипогликемии. особенно в течение первых 12 нед. когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась неизменной. У 10 пациентов (15%). принимавших линаглиптин. и у 11 пациентов (17%) из группы плацебо наблюдалось по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной симптоматической гипогликемии (содержание глюкозы в крови из пальца ≤54 мг/дл). За тот же период времени тяжелые приступы гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 3 (4,4%) больных. принимавших линаглиптин. и 3 (4,6%) пациентов из группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 2 (2,9%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (1,5%) пациента из группы плацебо.
 Функция почек, оцениваемая по средним значениям СКФ и клиренсу креатинина, не изменялась у пациентов, принимавших линаглиптин, по сравнению с пациентами группы плацебо в течении всего времени исследования - >52 нед.
 Лабораторные исследования.
 Изменения данных лабораторных исследований были сходными у пациентов, принимавших линаглиптин в дозе 5 мг, и пациентов группы плацебо. Изменения лабораторных показателей. которые наблюдались у пациентов. принимавших линаглиптин. и на ≥1% больше. чем в группе плацебо. включали в себя повышение концентрации мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо. 2,7% в группе. принимавшей линаглиптин).
 Клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших лечение линаглиптином, не наблюдалось.
 Постмаркетинговый опыт применения.
 Побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения линаглиптина, приводятся далее. Поскольку данные об этих реакциях добровольно поступают от населения неопределенной численности. не всегда можно достоверно оценить частоту их возникновения и установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
 Острый панкреатит. в тч с летальным исходом. реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. эксфолиативные поражения кожи. сыпь. изъязвления полости рта. стоматит ( см «Меры предосторожности»).

Побочные эффекты Empagliflozin.

 Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина ( см Описание отдельных нежелательных реакций).
 Нежелательные реакции. наблюдавшиеся у пациентов. получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях. представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). выделяются также нежелательные реакции. частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции; инфекции мочевыводящих путей.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - зуд.
 Сосудистые нарушения. Нечасто - гиповолемия.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.
 Oписание отдельных нежелательных реакций.
 Гипогликемия. Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов. принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии. а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше. чем при применении плацебо в той же комбинации.
 Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства). Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов. принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии. а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше. чем при применении плацебо в той же комбинации.
 Учащенное мочеиспускание. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы. как поллакиурия. полиурия. никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 3,5%. в дозе 25 мг - 3,3%). чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.
 Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
 Генитальные инфекции. Частота развития таких нежелательных явлений. как вагинальный кандидоз. вульвовагинит. баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 4%. в дозе 25 мг - 3,9%). чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.
 Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД. ортостатической артериальной гипотензией. дегидратацией. обмороком) была сходной в случae применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 0,6%. в дозе 25 мг - 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
 RxList.com.
 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований с целью оценки эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг.
 Приведенные сведения являются совокупностью данных четырех 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и 18-недельного плацебо-контролируемого исследования с инсулином. Эмпаглифлозин применяли в качестве монотерапии в одном иссследовании и в качестве дополнительной терапии в четырех испытаниях.
 Эти данные отражают экспозицию эмпаглифлозина у 1976 больных со средней продолжительностью воздействия около 23 нед. Пациенты получали плацебо (N=995), эмпаглифлозин 10 мг (N=999) или эмпаглифлозин 25 мг (N=977) один раз в день. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, и 3% были старше 75 лет. Более половины (55%) популяции были мужского пола; 46% - европеоиды, 50% - азиаты и 3% - представители негроидной расы. Исходно 57% популяции страдали диабетом более 5 лет и имели средний уровень 1cHbA_1c 8%. Установленные микрососудистые осложнения сахарного диабета в начале исследования включали диабетическую нефропатию (7%), ретинопатию (8%) или нейропатию (16%). Исходно функция почек была в норме или слегка нарушена у 91% пациентов, и умеренные нарушения наблюдались у 9% пациентов (среднее значение СКФ - 86,8 мл/мин/1,73 м²).
 Представлены общие неблагоприятные реакции (за исключением гипогликемии), связанные с использованием эмпаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали в исходном состоянии, наблюдались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо, и у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 или 25 мг.
 Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг.
 Инфекции мочевыводящих путей¹: 7,6%; 9,3%; 7,6%.
 Генитальные грибковые инфекции у женщин²: 1,5%; 5,4%; 6,4%.
 Инфекции верхних дыхательных путей³: 3,8%; 3,1%; 4%.
 Учащенное мочеиспускание: 1%; 3,4%; 3,2%.
 Дислипидемия: 3,4%; 3,9%; 2,9%.
 Артралгия: 2,2%; 2,4%; 2,3%.
 Генитальные грибковые инфекции у мужчин⁴: 0,4%; 3,1%; 1,6%.
 Тошнота: 1,4%; 2,3%; 1,1%.
 ¹ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит.
 ² Генитальные грибковые инфекции у женщин включают следующие: вульвовагинальную грибковую инфекцию. вагинальную инфекцию. вульвит. кандидозный вульвовагинит. генитальную инфекцию. генитальный кандидоз. генитальную грибковую инфекцию. инфекцию мочеполового тракта. вульвовагинит. цервицит. грибковую мочеполовую инфекцию. бактериальный вагинит. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых женского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), эмпаглифлозин 10 мг (N=443), эмпаглифлозин 25 мг (N=420).
 ³ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): полиурию, поллакиурию и никтурию.
 ⁴ Генитальные грибковые инфекции у мужчин включают: баланопостит. баланит. грибковую генитальную инфекцию. инфекцию мочеполового тракта. кандидозный баланит. абсцесс мошонки. инфекции мужского полового члена. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых мужского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), эмпаглифлозин 10 мг (N=556), эмпаглифлозин 25 мг (N=557).
 Жажда (в тч полидипсия) была отмечена у 0; 1,7 и 1,5% пациентов в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
 Снижение ОЦК. Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к сокращению внутрисосудистого объема и побочным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. неблагоприятные реакции. связанные со снижением ОЦК (например снижение АД (амбулаторно). снижение сАД. дегидратация. гипотензия. гиповолемия. ортостатическая гипотензия и обморок) были зарегистрированы у 0,3. 0,5 и 0,3% пациентов. получавших плацебо. эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно. Эмпаглифлозин может увеличивать риск гипотензии у пациентов с повышенным риском сокращения объема.
 Учащенное мочеиспускание. По совокупным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. такие неблагоприятные реакции. как учащенное мочеиспускание (например полиурия. поллакиурия и никтурия) встречались чаще при приеме эмпаглифлозина. чем в группе плацебо. В частности, никтурия отмечалась у 0,4; 0,3 и 0,8% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно.
 Нарушение функции почек. Использование эмпаглифлозина было ассоциировано с повышением креатинина сыворотки крови и снижением СКФ. У пациентов с исходно умеренным нарушением функции почек имелись бóльшие средние изменения показателей ( см «Меры предосторожности»).
 Генитальные грибковые инфекции. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. случаи генитальных грибковых инфекций (например вагинальная грибковая инфекция. вагинальная инфекция. генитальная грибковая инфекция. вульвовагинальный кандидоз и вульвит) были чаще у пациентов. получавших эмпаглифлозин. по сравнению с плацебо. и наблюдались у 0,9. 4,1 и 3,7% пациентов. рандомизированных в группы плацебо. эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Выбыли из исследования в связи с развитием генитальной инфекции 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 либо 25 мг.
 Половые грибковые инфекции чаще отмечались у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола.
 Фимоз выявляли чаще у пациентов мужского пола, получавших эмпаглифлозин 10 мг (менее 0,1%) и эмпаглифлозин 25 мг (0,1%), чем в группе плацебо (0%).
 Инфекции мочевыводящих путей. В соответствии с совокупными данными пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. частота инфекций мочевыводящих путей (например инфекции мочевыводящих путей. бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов. получавших эмпаглифлозин. по сравнению с плацебо. У пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе инфекции мочевыводящих путей развивались чаще. Частота прекращения лечения из-за инфекций мочевыводящих путей составила 0,1; 0,2 и 0,1% при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
 Инфекции мочевыводящих путей чаще возникали у женщин. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациенток женского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг составила 16,6%; 18,4% и 17% соответственно. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов мужского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг, составила 3,2; 3,6 и 4,1% соответственно.
 Лабораторные тесты.
 Увеличение ЛПНП-холестерина. Дозозависимое увеличение ЛПНП-холестерина наблюдалось у больных, получавших эмпаглифлозин. Уровень ЛПНП-холестерина был увеличен у 2,3; 4,6 и 6,5% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно ( см «Меры предосторожности»). Диапазон средних исходных уровней холестерина-ЛПНП был от 90,3 до 90,6 мг/дл во всех группах лечения.
 Увеличение гематокрита. По данным четырех плацебо-контролируемых исследований. средний показатель гематокрита снизился у 1,3% пациентов в группе плацебо и увеличился у 2,8% пациентов. получавших эмпаглифлозин 10 мг. и 2,8% пациентов. получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения 0,6; 2,7 и 3,5% пациентов с первоначальным показателем гематокрита в пределах референсного диапазона имели значения выше ВГН при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно.
 Постмаркетинговый опыт.
 Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования эмпаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
 Кетоацидоз ( см «Меры предосторожности»).
 Уросепсис и пиелонефрит ( см «Меры предосторожности»).

Побочные эффекты Metformin.

 Данные клинических исследований.
 В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
 Таблица 9.
 Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.

Побочная реакция	Метформин (n=141), %	Плацебо (n=145), %
Диарея	53	12
Тошнота/рвота	26	8
Метеоризм	12	6
Астения	9	6
Диспепсия	7	4
Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе	6	5
Головная боль	6	5

 Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
 Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
 В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в₁₂ в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
 Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
 В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
 Таблица 10.
 Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.

Побочная реакция	Метформин (n=781), %	Плацебо (n=195),%
Диарея	10	3
Тошнота/рвота	7	2

 Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
 Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
 Пострегистрационные данные.
 В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
 Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.