|
|
Другие названия и синонимы
Glyxambi.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A10BD19 Линаглиптин и эмпаглифлозин.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.
Характеристика вещества
Линаглиптин - негигроскопичное или слегка гигроскопичное твердое вещество от белого до желтоватого цвета. Очень слабо растворим в воде (0,9 мг/мл), растворим в метаноле (около 60 мг/мл), умеренно растворим в этаноле (около 10 мг/мл), очень слабо растворим в изопропаноле (<1<мг/мл) и ацетоне (около 1 мг/мл). Молекулярная масса 472,54.
Эмпаглифлозин - порошок от белого до желтоватого цвета, негигроскопичен. Очень слабо растворим в воде, трудно растворим в метаноле, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, растворим в 50% растворе ацетонитрил/вода, практически нерастворим в толуоле. Молекулярная масса - 450,91.
Эмпаглифлозин - порошок от белого до желтоватого цвета, негигроскопичен. Очень слабо растворим в воде, трудно растворим в метаноле, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, растворим в 50% растворе ацетонитрил/вода, практически нерастворим в толуоле. Молекулярная масса - 450,91.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин.
Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия ЛС, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета типа 2 (СД2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических ЛС с другими механизмами действия, в тч ингибиторов ДПП-4. Длительное применение комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.
Эмпаглифлозин.
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа с величиной IС50, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа (SGLT-1), которые расположены соответственно в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови как после однократного приема эмпаглифлозина внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.
Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.
Линаглиптин.
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - ГПП-1 и ГИП. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro >in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.
Данные клинических исследований.
В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД2 было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к статистически значимому снижению гликозилированного Hb (HbAlc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.
В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин, с недостаточным гликемическим контролем было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.
Также в клинических исследованиях было показано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 или 25 мг) + метформин.
Фармакокинетика.
Комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин биоэквивалентна отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.
Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 выявлено не было.
Эмпаглифлозин.
Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, maxCmax в плазме крови достигалась через 1,5 Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь плазменная ssCss эмпаглифлозина достигалась на пятый день (при приеме один раз в день).
Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение. ssVss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [14С]-эмпаглифлозина пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого ЛС составляла примерно 36,8%, с белками плазмы связывалось 86,2%.
Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение. 1/2T1/2 эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [14С]-эмпаглифлозина выводилось примерно 95,6% меченого ЛС (через кишечник 41,2% и почками 54,4 %). Через кишечник бóльшая часть меченого эмпаглифлозина выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого ЛС.
Линаглиптин.
Всасывание. После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, maxCmax линаглиптина в плазме достигалась через 1,5 После перорального приема линаглиптина плазменная ssCss достигалась на третий день (при приеме один раз в день). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период ssCss было примерно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляла примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение. dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составлял примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм. Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого [14С]-линаглиптина в дозе 10 мг почками выводится только 5% меченого ЛС. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.
Выведение. Концентрация линаглиптина в плазме снижается по крайней мере двухфазно, с длительным терминальным 1/2T1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный 1/2T1/2 с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12.
Через 4 дня после перорального применения меченного [14С]-линаглиптина у здоровых добровольцев выводится примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%). Почечный клиренс при плазменной ssCss составляет примерно 70 мл/мин.
Применение у особых групп пациентов.
Пациентам с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м2 коррекция дозы не требуется. Пациентам с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 применять комбинацию эмпаглифлозин + линаглиптин не рекомендуется.
У пациентов с нарушениями функции печени изменение дозы комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин не требуется.
ИМТ, пол, раса и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.
Комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин.
Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия ЛС, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета типа 2 (СД2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических ЛС с другими механизмами действия, в тч ингибиторов ДПП-4. Длительное применение комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.
Эмпаглифлозин.
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа с величиной IС50, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа (SGLT-1), которые расположены соответственно в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови как после однократного приема эмпаглифлозина внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.
Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.
Линаглиптин.
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - ГПП-1 и ГИП. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro >in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.
Данные клинических исследований.
В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД2 было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к статистически значимому снижению гликозилированного Hb (HbAlc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.
В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин, с недостаточным гликемическим контролем было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.
Также в клинических исследованиях было показано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 или 25 мг) + метформин.
Фармакокинетика.
Комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин биоэквивалентна отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.
Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 выявлено не было.
Эмпаглифлозин.
Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, maxCmax в плазме крови достигалась через 1,5 Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь плазменная ssCss эмпаглифлозина достигалась на пятый день (при приеме один раз в день).
Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение. ssVss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [14С]-эмпаглифлозина пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого ЛС составляла примерно 36,8%, с белками плазмы связывалось 86,2%.
Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение. 1/2T1/2 эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [14С]-эмпаглифлозина выводилось примерно 95,6% меченого ЛС (через кишечник 41,2% и почками 54,4 %). Через кишечник бóльшая часть меченого эмпаглифлозина выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого ЛС.
Линаглиптин.
Всасывание. После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, maxCmax линаглиптина в плазме достигалась через 1,5 После перорального приема линаглиптина плазменная ssCss достигалась на третий день (при приеме один раз в день). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период ssCss было примерно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляла примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение. dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составлял примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм. Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого [14С]-линаглиптина в дозе 10 мг почками выводится только 5% меченого ЛС. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.
Выведение. Концентрация линаглиптина в плазме снижается по крайней мере двухфазно, с длительным терминальным 1/2T1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный 1/2T1/2 с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12.
Через 4 дня после перорального применения меченного [14С]-линаглиптина у здоровых добровольцев выводится примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%). Почечный клиренс при плазменной ssCss составляет примерно 70 мл/мин.
Применение у особых групп пациентов.
Пациентам с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м2 коррекция дозы не требуется. Пациентам с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 применять комбинацию эмпаглифлозин + линаглиптин не рекомендуется.
У пациентов с нарушениями функции печени изменение дозы комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин не требуется.
ИМТ, пол, раса и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность. Сахарный диабет типа 1. Диабетический кетоацидоз. Почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст старше 85 лет. Детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).
Ограничения к использованию
Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных ЛС со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; возраст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.
При беременности и кормлении грудью
Данные об использовании эмпаглифлозина и линаглиптина при беременности ограничены. Результаты доклинических исследований не указывают на наличие отрицательных влияний на течение беременности. Применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.
Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.
Побочные эффекты
Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.
Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также побочные эффекты, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1,2; инфекции мочевыводящих путей1,2, назофарингит3.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность3; нечасто - ангионевротический отек4, крапивница4.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание1,2; нечасто - дизурия1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель3.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь4; часто - зуд1.
Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит3; неизвестно - изъязвление слизистой оболочки полости рта4.
Сосудистые нарушения: нечасто - гиповолемия1,2.
1Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.
2Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.
3Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.
4Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.
Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.
Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также побочные эффекты, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1,2; инфекции мочевыводящих путей1,2, назофарингит3.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность3; нечасто - ангионевротический отек4, крапивница4.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание1,2; нечасто - дизурия1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель3.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь4; часто - зуд1.
Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит3; неизвестно - изъязвление слизистой оболочки полости рта4.
Сосудистые нарушения: нечасто - гиповолемия1,2.
1Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.
2Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.
3Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.
4Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.
Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.
Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
Взаимодействие
|
|
Исследований лекарственных взаимодействий комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин с другими ЛС не проводилось, однако такие исследования были проведены с отдельными активными компонентами комбинации.
При одновременном применении эмпаглифлозина или линаглиптина с другими часто применяемыми ЛС клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов у здоровых добровольцев.
Совместное применение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина у здоровых добровольцев.
На основании результатов фармакокинетических исследований в случае совместного применения с часто применяемыми ЛС и изменение дозы комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин не требуется, кроме указанных ниже случаев.
Инсулин и производные сульфонилмочевины. Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии. Поэтому в случае применения комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин совместно с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих ЛС.
Диуретики. Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидов и петлевых диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.
Ингибиторы и индукторы УДФ-ГТ. Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью УДФ-ГТ; однако клинически значимое влияние ингибиторов УДФ-ГТ на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается.
Влияние индукторов УДФ-ГТ на фармакокинетику эмпаглифлозина не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами УДФ-ГТ не рекомендуется, при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.
Индукторы P-gp или изоферменты сYP3A4. Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами сYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти ЛС применяются в течение длительного времени. Совместное применение с другими активными индукторами P-gp или сYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.
Передозировка
Симптомы. Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина. Достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу). Переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг эмпаглифлозина, нет.
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие максимальную суточную дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг линаглиптина, нет.
Лечение. В случае передозировки целесообразно применять поддерживающую терапию, например удаление неабсорбировавшегося ЛС из ЖКТ, а также мониторировать состояние пациента и принимать необходимые лечебные меры.
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие максимальную суточную дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг линаглиптина, нет.
Лечение. В случае передозировки целесообразно применять поддерживающую терапию, например удаление неабсорбировавшегося ЛС из ЖКТ, а также мониторировать состояние пациента и принимать необходимые лечебные меры.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в день, в любое время суток. Дозу подбирают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина + 10 мг эмпаглифлозина.
Меры предосторожности применения
Комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом типа 1 и для лечения диабетического кетоацидоза.
При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).
Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.
Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.
К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов ( данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, пациенты с кетоацидозом в анамнезе или пациенты с низкой секреторной активностью бета-клеток. У таких пациентов комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин должна применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов.
Гипогликемия. В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялся в комбинации с другими ЛС, не вызывающими гипогликемию (например метформин, производные тиазолидиндионов), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.
При совместном применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.
Панкреатит. У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием должен быть прекращен.
Мониторирование функции почек. Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин и периодически во время лечения (как минимум 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью (стойкая СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2) прием не рекомендуется.
Применение у пациентов с риском развития гиповолемии. Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные ЛС (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема ЛС.
Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше - при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приема комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.
Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов старше 85 лет противопоказано.
Лабораторный анализ мочи. Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клинических исследований по влиянию комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин (особенно в сочетании с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.
При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).
Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.
Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.
К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов ( данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, пациенты с кетоацидозом в анамнезе или пациенты с низкой секреторной активностью бета-клеток. У таких пациентов комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин должна применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов.
Гипогликемия. В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялся в комбинации с другими ЛС, не вызывающими гипогликемию (например метформин, производные тиазолидиндионов), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.
При совместном применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.
Панкреатит. У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием должен быть прекращен.
Мониторирование функции почек. Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин и периодически во время лечения (как минимум 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью (стойкая СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2) прием не рекомендуется.
Применение у пациентов с риском развития гиповолемии. Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные ЛС (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема ЛС.
Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше - при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приема комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.
Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов старше 85 лет противопоказано.
Лабораторный анализ мочи. Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клинических исследований по влиянию комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин (особенно в сочетании с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Linagliptin+Metformin.
Гиперчувствительность. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. диабетическая прекома. почечная недостаточность или нарушения функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин). острые состояния. протекающие с риском развития нарушения функции почек - дегидратация (при диарее. рвоте). тяжелые инфекционные заболевания. шок. клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний. которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. острый инфаркт миокарда). печеночная недостаточность. нарушение функции печени. острая алкогольная интоксикация. хронический алкоголизм. возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности). беременность и период грудного вскармливания (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности). обширные хирургические операции и травмы. когда показано проведение инсулинотерапии. применение в течение <48 ч до и 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). лактоацидоз (в тч в анамнезе). соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).Противопоказания Linagliptin+Empagliflozin.
Повышенная чувствительность. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1,73 м2. беременность и период грудного вскармливания. возраст старше 85 лет. детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).Противопоказания Linagliptin.
Гиперчувствительность к линаглиптину; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.Противопоказания Empagliflozin.
Повышенная чувствительность. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы. непереносимость лактозы. глюкозо-галактозная мальабсорбция). почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин на 1,73 м2. беременность и период грудного вскармливания. возраст старше 85 лет. применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности). детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Linagliptin+Metformin.
Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптин + метформин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной.Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптин + метформин (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель1.
Со стороны ЖКТ: снижение аппетита2, диарея2, тошнота2, рвота2; панкреатит2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд2.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит1.
1Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.
2Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.
Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины.
Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.
Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином.
Гипогликемия. Частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших монотерапию метформином.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкусовых ощущений.
Со стороны ЖКТ. Боль в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит, изменение функциональных проб печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, крапивница.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактоацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В12. которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В12. например к мегалобластной анемии.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг в день) и инсулином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
Постмаркетинговый опыт применения.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожи и и подкожных тканей. Сыпь.
RxList.com.
Опыт клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Линаглиптин/метформин. Безопасность сопутствующего применения линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) оценивали у 2816 пациентов с сахарным диабетом типа 2. получавших эти ЛС в течение ≥12 нед в ходе клинических испытаний.
Проведены три плацебо-контролируемые исследования с комбинацией линаглиптин + метформин: два исследования продолжительностью 24 нед и одно исследование - 12 нед. В этих трех плацебо-контролируемых исследованиях из побочных явлений. возникавших с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин (N=875). и чаще. чем у получавших плацебо + метформин (N=539). отмечался назофарингит (5,7 против 4,3%).
Ниже перечислены побочные явления. возникавшие с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин. и чаще. чем у получавших плацебо. в 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном. Указаны частота случаев (в скобках в процентах от числа участников) для групп: плацебо (N=72); линаглиптин (монотерапия, N=142); метформин (монотерапия, N=291) и комбинация линаглиптина с метформином (N=286).
Назофарингит - 1 (1,4%); 8 (5,6%); 8 (2,7%) и 18 (6,3%).
Диарея - 2 (2,8%); 5 (3,5%); 11 (3,8%) и 18 (6,3%).
Другими побочными реакциями. отмеченными в клинических исследованиях при лечении комбинацией линаглиптин + метформин. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек или гиперчувствительность со стороны бронхов). кашель. снижение аппетита. тошнота. рвота. зуд и панкреатит.
Линаглиптин. Побочные реакции отмечавшиеся у ≥2% пациентов. получавших линаглиптин в дозе 5 мг. и наблюдавшиеся чаще. чем в группе плацебо. включали назофарингит (7 против 6,1%). диарею (3,3 против 3%) и кашель (2,1 против 1,4%).
Другие побочные реакции и их частота для линаглиптина в дозе 5 мг при применении в комбинации со специфическими противодиабетическими средствами против плацебо:
- инфекция мочевыводящих путей (3,1 против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4 против 0%) при добавлении линаглиптина к терапии производными сульфонилмочевины;
- гиперлипидемия (2,7 против 0,8%) и уменьшение массы тела (2,3 против 0,8%) при добавлении линаглиптина к терпии пиоглитазоном;
- запор (2,1 против 1%) при добавлении линаглиптина к базальной инсулинотерапии.
При монотерапии линаглиптином в клинических исследованиях наблюдались также такие побочные реакции. как гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локализованное шелушение кожи или гиперчувствительность со стороны бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит отмечался в 15,2 случаев на 10000 пациенто-лет при монотерапии линаглиптином по сравнению с 3,7 случаев на 10000 пациенто-лет в исследованиях с участием контрольных групп (плацебо и активный контроль. производное сульфонилмочевины). Кроме того отмечены 3 дополнительных случая панкреатита после применения последней дозы линаглиптина.
Метформин. Чаще всего в начале лечения метформином возникают такие побочные реакции. как диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в абдоминальной области и головная боль. Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина в12. которое в очень редких случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина в12 (например мегалобластная анемия. см «Меры предосторожности»).
Гипогликемия.
Линаглиптин/метформин. В 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном гипогликемия отмечалась у 4 (1,4%) из 286 участников. получавших линаглиптин + метформин. 6 (2,1%) из 291 участника. получавших метформин и 1 (1,4%) из 72 участников. получавших плацебо. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной гипогликемия была отмечена у 181 (22,9%) из 792 пациентов по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов. получавших плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Все отмеченные случаи гипогликемии были отнесены к побочным реакциям. Сопутствующее измерение уровня глюкозы не было необходимым, или у некоторых пациентов этот уровень был нормальным. Таким образом, не представляется возможным точно определить, являются ли эти случаи следствием истинной гипогликемии.
Линаглиптин. В исследовании с участием пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнения к терапии инсулином в стабильной дозе в течение 52 нед (N=1261). не выявлено значительных различий в частоте отмеченных случаев гипогликемии. определенных как симптоматическая гипогликемия или асимптоматический эпизод с выявленным путем самоконтроля уровнем глюкозы в крови ≤70 мг/дл. между группами участников. получавших линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%).
Почечная недостаточность.
Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнительного средства к проводящейся противодиабетической терапии свыше 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный уровень СКФ <30 мл/мин). В первые 12 нед исследования фоновая противодиабетическая терапия поддерживалась без изменений и включала инсулин, производное сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В дальнейшем в исследовании допускалось изменение дозы ЛС фоновой противодиабетической терапии. В целом, частота случаев побочных реакций, включая серьезную гипогликемию, была схожей с отмеченной в других испытаниях с применением линаглиптина. Случаи гипогликемии наблюдались чаще (линаглиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) из-за увеличения числа случаев асимптоматической гипогликемии. главным образом в первые 12 нед стабильной фоновой противодиабетической терапии. У 10 пациентов, получавших линаглиптин (15%), и 11 пациентов, получавших плацебо (17%), отмечен по крайней мере 1 эпизод симптоматической гипогликемии (сопровождающийся уровнем глюкозы в капиллярной крови ≤54 мг/дл). В этот же период времени у 3 пациентов (4,4%). получавших линаглиптин и 3 пациентов (4,6%). получавших плацебо. отмечены случаи тяжелой гипогликемии. определенные как случаи. требующие посторонней помощи для получения дополнительных углеводов. глюкагона или других реанимационных действий. Случаи, которые рассматривались как угрожающие жизни или требующие госпитализации, отмечены у 2 (2,9%) пациентов, получавших линаглиптин, и 1 (1,5%) - плацебо.
Функция почек, оцененная измерением средней расчетной СКФ и сl креатинина, не изменялась на протяжении свыше 52 нед лечения в сравнении с плацебо.
Изменение показателей лабораторных тестов.
Изменения в лабораторных тестах были схожими у у пациентов, получавших линаглиптин + метформин и плацебо + метформин. Не выявлены изменения, возникавшие более часто в группе линаглиптин + метформин и с частотой ≥1% по сравнению с группой плацебо. Не наблюдались клинически значимые изменения витальных характеристик у пациентов, получавших линаглиптин.
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
После получения разрешения на медицинское применение линаглиптина идентифицированы следующие побочные реакции:
- острый панкреатит, включая летальный ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи ( см «Меры предосторожности»);
- сыпь;
- изъязвления в полости рта, стоматит.
Так как сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с применением линаглиптина.
Побочные эффекты Linagliptin+Empagliflozin.
Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). выделяются также побочные эффекты. частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1,2; инфекции мочевыводящих путей1,2, назофарингит3.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность3; нечасто - ангионевротический отек4, крапивница4.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание1,2; нечасто - дизурия1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель3.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь4; часто - зуд1.
Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит3; неизвестно - изъязвление слизистой оболочки полости рта4.
Сосудистые нарушения: нечасто - гиповолемия1,2.
1Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.
2Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.
3Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.
4Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.
Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии. а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов. принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии. а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов. принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины. а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.
Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях. где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.
Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз. вульвовагинит. баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%. в дозе 25 мг: 3,9%). чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.
Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы. как поллакиурия. полиурия. никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%. в дозе 25 мг: 3,3%). чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.
Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными. полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина. и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
Побочные эффекты Linagliptin.
Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина в дозе 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4%), чем в группе получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5%).При монотерапии линаглиптином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипертриглицеридемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с пиоглитазоном.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Прочие. Увеличение массы тела.
При применении линаглиптина с инсулином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипогликемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофариигит.
При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Прочие. Увеличение массы тела.
Постмаркетинговый опыт применения.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны ЖКТ. Изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь.
RxList.com.
Клинические испытания.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Безопасность применения линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день у пациентов с сахарным диабетом типа 2 была исследована в 14 плацебо-контролируемых исследованиях. 1 исследовании с активным контролем и 1 исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В 14 плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 3625 пациентов были рандомизированы для применения линаглиптина в дозе 5 мг ежедневно и 2176 - плацебо. Среднее время применения пациентами линаглиптина в ходе исследований было 29,6 нед, а максимальный период наблюдения - 78 нед.
Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день изучалось в качестве монотерапии в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 18 и 24 нед и еще в 5 дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью ≤18 нед. Применение линаглиптина в сочетании с другими гипогликемическими ЛС исследовано в 6 плацебо-контролируемых испытаниях: 2 - с метформином (длительность лечения 12 и 24 нед). 1 - с производными сульфонилмочевины (длительность лечения 18 нед). 1 - с метформином и призводными сульфонилмочевины (длительность лечения 24 нед). 1 - с пиоглитазоном (длительность лечения 24 нед). 1 - с инсулином (первичная конечная точка - в течение 24 нед).
Из объединенного массива данных 14 плацебо-контролируемых клинических испытаний ниже представлены побочные реакции (соответствующее число пациентов и частота встречаемости - в скобках). которые наблюдались у ≥2% пациентов. принимавших линаглиптин (n=3625. моно- и комбинированная терапия) и развивались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо (n=2176). Общая частота встречаемости нежелательных явлений у пациентов, принимавших линаглиптин, была сходной с таковой у группы плацебо.
Назофарингит: 254 (7%) и 132 (6,1%).
Диарея: 119 (3,3%) и 65 (3%).
Кашель: 76 (2,1%) и 30 (1,4).
Частота встречаемости других побочных реакций при применении линаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с другими гипогликемическими ЛС по сравнению с плацебо (линаглиптин или плацебо были использованы в качестве дополнительного средства): линаглиптин + производные сульфонилмочевины - инфекции мочевыводящих путей (3,1. 0%) и гипертриглицеридемия (2,4. 0%). линаглиптин + пиоглитазон - гиперлипидемия (2,7. 0,8%) и увеличение массы тела (2,3. 0,8%). линаглиптин + инсулин (базисная терапия) - запор (2,1 против 1%).
В 104-недельном контролируемом исследовании. где сравнивалось лечение комбинациями линаглиптин + метформин и глимепирид + метформин. побочные реакциии наблюдались у ≥5% пациентов. получавших линаглиптин (n=776). и чаще. чем у пациентов. принимавших глимепирид (n=775): боли в спине (9,1. 8,4%). артралгия (8,1. 6,1%). инфекции верхних дыхательных путей (8. 7,6%). головная боль (6,4. 5,2%). кашель (6,1. 4,9%). боли в конечностях (5,3. 3,9%).
Другими побочными реакциями. наблюдавшимися в клинических исследованиях при терапии линаглиптином. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локальное шелушение кожи. бронхиальная гиперреактивность) и миалгия. При выполнении программы клинических испытаний панкреатит был выявлен в 15,2 случая на 10000 пациентов. получавших в течении года терапию линаглиптином. в сравнении с 3,7 случая на 10000 пациентов во время приема в течение года плацебо и активного препарата сравнения - производного сульфонилмочевины. Три дополнительных случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина (окончание терапии).
Гипогликемия.
В плацебо-контролируемых исследованиях у 199 (6,6%) из 2994 пациентов, получавших лечение линаглиптином в дозе 5 мг, наблюдалась гипогликемия по сравнению с 56 (3,6%) из 1546 пациентов группы плацебо. Частота гипогликемии была аналогична у группы плацебо, когда линаглиптин применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином или пиоглитазоном. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у 181 (22,9%) из 792 пациентов наблюдалась гипогликемия в сравнении с 39 (14,8%) из 263 пациентов. принимавшими плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. Гипогликемия как побочная реакция учитывалась на основании всех сообщений о развитии гипогликемии. Измерение уровня глюкозы одновременно не требовалось, или уровень глюкозы в крови был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
В исследовании пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнительной терапии при применении стабильной дозы инсулина в течение 52 нед (n=1261). никаких существенных различий в частоте сообщений о случаях гипогликемии. определявшихся как при наличии специфических симптомов. так и бессимптомных эпизодов с самостоятельным измерением уровня глюкозы в крови с концентрацией ≤70 мг/дл. между принимавшими линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%). отмечено не было. За тот же период времени случаи тяжелой гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 11 (1,7%) из принимавших линаглиптин больных и у 7 (1,1%) пациентов группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 3 (0,5%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (0,2%) из группы плацебо.
Применение при почечной недостаточности.
Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнения к ранее применявшейся противодиабетической терапии в течение 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). В течение первых 12 нед исследования фоновая (стандартная) противодиабетическая терапия оставалась неизменной и включала инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В течение оставшейся части испытания разрешалась коррекция доз ЛС, включенных в гипогликемическую фоновую терапию.
В целом, частота встречаемости побочных эффектов, в тч тяжелой гипогликемии, была аналогична частотам из других испытаний применения линаглиптина. Наблюдаемая частота гипогликемии была выше (линалиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) в связи с увеличением случаев бессимптомной гипогликемии. особенно в течение первых 12 нед. когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась неизменной. У 10 пациентов (15%). принимавших линаглиптин. и у 11 пациентов (17%) из группы плацебо наблюдалось по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной симптоматической гипогликемии (содержание глюкозы в крови из пальца ≤54 мг/дл). За тот же период времени тяжелые приступы гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 3 (4,4%) больных. принимавших линаглиптин. и 3 (4,6%) пациентов из группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 2 (2,9%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (1,5%) пациента из группы плацебо.
Функция почек, оцениваемая по средним значениям СКФ и клиренсу креатинина, не изменялась у пациентов, принимавших линаглиптин, по сравнению с пациентами группы плацебо в течении всего времени исследования - >52 нед.
Лабораторные исследования.
Изменения данных лабораторных исследований были сходными у пациентов, принимавших линаглиптин в дозе 5 мг, и пациентов группы плацебо. Изменения лабораторных показателей. которые наблюдались у пациентов. принимавших линаглиптин. и на ≥1% больше. чем в группе плацебо. включали в себя повышение концентрации мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо. 2,7% в группе. принимавшей линаглиптин).
Клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших лечение линаглиптином, не наблюдалось.
Постмаркетинговый опыт применения.
Побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения линаглиптина, приводятся далее. Поскольку данные об этих реакциях добровольно поступают от населения неопределенной численности. не всегда можно достоверно оценить частоту их возникновения и установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
Острый панкреатит. в тч с летальным исходом. реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. эксфолиативные поражения кожи. сыпь. изъязвления полости рта. стоматит ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Empagliflozin.
Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина ( см Описание отдельных нежелательных реакций).Нежелательные реакции. наблюдавшиеся у пациентов. получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях. представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). выделяются также нежелательные реакции. частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции; инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - зуд.
Сосудистые нарушения. Нечасто - гиповолемия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.
Oписание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия. Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов. принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии. а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше. чем при применении плацебо в той же комбинации.
Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства). Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов. принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии. а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше. чем при применении плацебо в той же комбинации.
Учащенное мочеиспускание. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы. как поллакиурия. полиурия. никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 3,5%. в дозе 25 мг - 3,3%). чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.
Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Генитальные инфекции. Частота развития таких нежелательных явлений. как вагинальный кандидоз. вульвовагинит. баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 4%. в дозе 25 мг - 3,9%). чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.
Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД. ортостатической артериальной гипотензией. дегидратацией. обмороком) была сходной в случae применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг - 0,6%. в дозе 25 мг - 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований с целью оценки эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг.
Приведенные сведения являются совокупностью данных четырех 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и 18-недельного плацебо-контролируемого исследования с инсулином. Эмпаглифлозин применяли в качестве монотерапии в одном иссследовании и в качестве дополнительной терапии в четырех испытаниях.
Эти данные отражают экспозицию эмпаглифлозина у 1976 больных со средней продолжительностью воздействия около 23 нед. Пациенты получали плацебо (N=995), эмпаглифлозин 10 мг (N=999) или эмпаглифлозин 25 мг (N=977) один раз в день. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, и 3% были старше 75 лет. Более половины (55%) популяции были мужского пола; 46% - европеоиды, 50% - азиаты и 3% - представители негроидной расы. Исходно 57% популяции страдали диабетом более 5 лет и имели средний уровень 1cHbA1c 8%. Установленные микрососудистые осложнения сахарного диабета в начале исследования включали диабетическую нефропатию (7%), ретинопатию (8%) или нейропатию (16%). Исходно функция почек была в норме или слегка нарушена у 91% пациентов, и умеренные нарушения наблюдались у 9% пациентов (среднее значение СКФ - 86,8 мл/мин/1,73 м2).
Представлены общие неблагоприятные реакции (за исключением гипогликемии), связанные с использованием эмпаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали в исходном состоянии, наблюдались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо, и у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 или 25 мг.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг.
Инфекции мочевыводящих путей1: 7,6%; 9,3%; 7,6%.
Генитальные грибковые инфекции у женщин2: 1,5%; 5,4%; 6,4%.
Инфекции верхних дыхательных путей3: 3,8%; 3,1%; 4%.
Учащенное мочеиспускание: 1%; 3,4%; 3,2%.
Дислипидемия: 3,4%; 3,9%; 2,9%.
Артралгия: 2,2%; 2,4%; 2,3%.
Генитальные грибковые инфекции у мужчин4: 0,4%; 3,1%; 1,6%.
Тошнота: 1,4%; 2,3%; 1,1%.
1 Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит.
2 Генитальные грибковые инфекции у женщин включают следующие: вульвовагинальную грибковую инфекцию. вагинальную инфекцию. вульвит. кандидозный вульвовагинит. генитальную инфекцию. генитальный кандидоз. генитальную грибковую инфекцию. инфекцию мочеполового тракта. вульвовагинит. цервицит. грибковую мочеполовую инфекцию. бактериальный вагинит. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых женского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), эмпаглифлозин 10 мг (N=443), эмпаглифлозин 25 мг (N=420).
3 Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): полиурию, поллакиурию и никтурию.
4 Генитальные грибковые инфекции у мужчин включают: баланопостит. баланит. грибковую генитальную инфекцию. инфекцию мочеполового тракта. кандидозный баланит. абсцесс мошонки. инфекции мужского полового члена. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых мужского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), эмпаглифлозин 10 мг (N=556), эмпаглифлозин 25 мг (N=557).
Жажда (в тч полидипсия) была отмечена у 0; 1,7 и 1,5% пациентов в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
Снижение ОЦК. Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к сокращению внутрисосудистого объема и побочным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. неблагоприятные реакции. связанные со снижением ОЦК (например снижение АД (амбулаторно). снижение сАД. дегидратация. гипотензия. гиповолемия. ортостатическая гипотензия и обморок) были зарегистрированы у 0,3. 0,5 и 0,3% пациентов. получавших плацебо. эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно. Эмпаглифлозин может увеличивать риск гипотензии у пациентов с повышенным риском сокращения объема.
Учащенное мочеиспускание. По совокупным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. такие неблагоприятные реакции. как учащенное мочеиспускание (например полиурия. поллакиурия и никтурия) встречались чаще при приеме эмпаглифлозина. чем в группе плацебо. В частности, никтурия отмечалась у 0,4; 0,3 и 0,8% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно.
Нарушение функции почек. Использование эмпаглифлозина было ассоциировано с повышением креатинина сыворотки крови и снижением СКФ. У пациентов с исходно умеренным нарушением функции почек имелись бóльшие средние изменения показателей ( см «Меры предосторожности»).
Генитальные грибковые инфекции. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. случаи генитальных грибковых инфекций (например вагинальная грибковая инфекция. вагинальная инфекция. генитальная грибковая инфекция. вульвовагинальный кандидоз и вульвит) были чаще у пациентов. получавших эмпаглифлозин. по сравнению с плацебо. и наблюдались у 0,9. 4,1 и 3,7% пациентов. рандомизированных в группы плацебо. эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Выбыли из исследования в связи с развитием генитальной инфекции 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 либо 25 мг.
Половые грибковые инфекции чаще отмечались у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола.
Фимоз выявляли чаще у пациентов мужского пола, получавших эмпаглифлозин 10 мг (менее 0,1%) и эмпаглифлозин 25 мг (0,1%), чем в группе плацебо (0%).
Инфекции мочевыводящих путей. В соответствии с совокупными данными пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний. частота инфекций мочевыводящих путей (например инфекции мочевыводящих путей. бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов. получавших эмпаглифлозин. по сравнению с плацебо. У пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе инфекции мочевыводящих путей развивались чаще. Частота прекращения лечения из-за инфекций мочевыводящих путей составила 0,1; 0,2 и 0,1% при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
Инфекции мочевыводящих путей чаще возникали у женщин. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациенток женского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг составила 16,6%; 18,4% и 17% соответственно. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов мужского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг, составила 3,2; 3,6 и 4,1% соответственно.
Лабораторные тесты.
Увеличение ЛПНП-холестерина. Дозозависимое увеличение ЛПНП-холестерина наблюдалось у больных, получавших эмпаглифлозин. Уровень ЛПНП-холестерина был увеличен у 2,3; 4,6 и 6,5% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно ( см «Меры предосторожности»). Диапазон средних исходных уровней холестерина-ЛПНП был от 90,3 до 90,6 мг/дл во всех группах лечения.
Увеличение гематокрита. По данным четырех плацебо-контролируемых исследований. средний показатель гематокрита снизился у 1,3% пациентов в группе плацебо и увеличился у 2,8% пациентов. получавших эмпаглифлозин 10 мг. и 2,8% пациентов. получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения 0,6; 2,7 и 3,5% пациентов с первоначальным показателем гематокрита в пределах референсного диапазона имели значения выше ВГН при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно.
Постмаркетинговый опыт.
Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования эмпаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Кетоацидоз ( см «Меры предосторожности»).
Уросепсис и пиелонефрит ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.