Другие названия и синонимы
Trajenta.
Действующие вещества
- Линаглиптин (5 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 65% 673-783₽ Галвус [Вилдаглиптин]
- 65% 1725-1837₽ Онглиза [Саксаглиптин]
- 65% — Земигло [Гемиглиптин]
- 65% 88-189₽ НовоНорм [Репаглинид]
- Показать все
ATX код
A10BH05 Линаглиптин.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| линаглиптин | 5 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол - 130,9 мг; крахмал прежелатинизированный - 18 мг; крахмал кукурузный - 18 мг; коповидон - 5,4 мг; магния стеарат - 2,7 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry розовый (02F34337) (гипромеллоза 2910 - 2,5 мг, титана диоксид (Е171) - 1,25 мг, тальк - 0,875 мг, макрогол 6000 - 0,25 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,125 мг) - 5 мг |
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «D5» на другой стороне таблетки.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 7 табл. в блистере из алюминий/алюминиевой фольги. По 2, 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку. По 10 табл. в блистере. По 3 бл. помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 7 табл. в блистере из алюминий/алюминиевой фольги. По 2, 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку. По 10 табл. в блистере. По 3 бл. помещают в картонную пачку.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гипогликемическое.
Гипогликемическое.
Фармакодинамика
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности.
Препарат Тражента увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение HbA1c и уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН).
Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон), было доказано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,2%).
Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета типа 2 (с выраженной гипергликемией). В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA1c на 2 и 2,8% соответственно (исходное значение HbA1c составляло 9,9 и 9,8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения −0,8% (95% ДИ: от −1,1 до −0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0,0001).
Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозировках 10 и 25 мг), было доказано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1,16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло от 8,5% и выше).
Препарат Тражента увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение HbA1c и уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН).
Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон), было доказано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,2%).
Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета типа 2 (с выраженной гипергликемией). В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA1c на 2 и 2,8% соответственно (исходное значение HbA1c составляло 9,9 и 9,8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения −0,8% (95% ДИ: от −1,1 до −0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0,0001).
Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозировках 10 и 25 мг), было доказано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1,16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло от 8,5% и выше).
Фармакокинетика
Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, maxCmax линаглиптина в плазме крови достигалась через 1,5.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный 1/2T1/2 длительный, более 100 что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит.
Эффективный 1/2T1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.
Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.
Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-gp и изофермента сYP3A4. Ритонавир как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента сYP3A4 может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор P-gp и изофермента сYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.
Распределение. dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1,11 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.
Выведение. Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при сl креатинина примерно 70 мл/мин.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой почечной недостаточностью легкой степени (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней тяжести (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и maxCmax линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется.
ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.
Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет), так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.
Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.
Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афро-американцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов - афро-американцев с СД2.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный 1/2T1/2 длительный, более 100 что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит.
Эффективный 1/2T1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.
Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.
Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-gp и изофермента сYP3A4. Ритонавир как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента сYP3A4 может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор P-gp и изофермента сYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.
Распределение. dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1,11 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.
Выведение. Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при сl креатинина примерно 70 мл/мин.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой почечной недостаточностью легкой степени (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней тяжести (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и maxCmax линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется.
ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.
Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет), так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.
Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.
Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афро-американцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов - афро-американцев с СД2.
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2:
В качестве монотерапии - у взрослых пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений. При непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
В качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производным сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
В качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производным сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
В качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/или производным сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии. Физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
В качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и эмпаглифлозином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.
В качестве монотерапии - у взрослых пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений. При непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
В качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производным сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
В качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производным сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
В качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/или производным сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии. Физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
В качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и эмпаглифлозином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.
Противопоказания
Гиперчувствительность к линаглиптину и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
Сахарный диабет типа 1;
Диабетический кетоацидоз;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).
С осторожностью. Панкреатит в анамнезе; пациенты старше 80 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.
Сахарный диабет типа 1;
Диабетический кетоацидоз;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).
С осторожностью. Панкреатит в анамнезе; пациенты старше 80 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.
При беременности и кормлении грудью
Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.
Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.
Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 табл. 1 раз в сутки.
При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.
В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.
Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата.
При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.
Нарушения функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.
Пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких пациентов необходимо проводить с осторожностью.
Возраст до 18 лет. Для детей и подростков до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.
В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.
Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата.
При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.
Нарушения функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.
Пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких пациентов необходимо проводить с осторожностью.
Возраст до 18 лет. Для детей и подростков до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Побочные эффекты
Частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.
Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4%).
Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице (НР классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Таблица.
Классификация НР по типу и частоте встречаемости.
1На основании данных о превышении нормы липазы более чем в три раза, полученных в клинических исследованиях.
Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.
Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4%).
Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице (НР классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA >MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.
Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Таблица.
Классификация НР по типу и частоте встречаемости.
| Системно-органный класс | Частота встречаемости | НР |
| При монотерапии линаглиптином | ||
| Нарушeния со стороны иммунной системы | нечасто | гиперчувствительность |
| Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | кашель | |
| Нарушeния со стороны ЖКТ | частота неизвестна | панкреатит |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | назофарингит | |
| Лабораторные и инструментальные данные | часто | повышение активности липазы в плазме крови1 |
| редко | повышение амилазы в плазме крови | |
| При применении линаглиптина с метформином | ||
| часто | ||
| При применении линаглиптина с производным сульфонилмочевины | ||
| Нарушeния со стороны обмена веществ и питания | гипертриглицеридемия | |
| часто | ||
| При применении линаглиптина с пиоглитазоном | ||
| гиперлипидемия | ||
| часто | увеличение массы тела, повышение активности липазы в плазме крови1 | |
| При применении линаглиптина с инсулином | ||
| панкреатит, запор | ||
| часто | ||
| При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины | ||
| очень часто | гипогликемия | |
| часто | ||
| При применении линаглиптина с метформином и эмпаглифлозином | ||
| часто | ||
| Постмаркетинговый опыт применения | ||
| редко | ангионевротический отек, крапивница | |
| редко | изъязвление слизистой оболочки полости рта | |
| Нарушeния со стороны кожи и подкожных тканей | сыпь | |
| буллезный пемфигоид | ||
1На основании данных о превышении нормы липазы более чем в три раза, полученных в клинических исследованиях.
Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.
Взаимодействие
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro.
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента сYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты сYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом P-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный P-gp транспорт дигоксина.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo.
Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo >in vivo и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами сYP3A4, сYP2C9, сYP2C8, P-gp и транспортными молекулами органических катионов.
Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.
Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (многократный прием внутрь по 5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1,75 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и maxCmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном сYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором сYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизид и глимепирид), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием сYP2C9.
Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом сYP2C8 и сYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, пиоглитазона или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo >in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого сYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo >in vivo на сYP3A4.
Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-gp и изофермента сYP3A4, увеличивало значения AUC и maxCmax линаглиптина примерно в 2 и 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и сYP3A4 не ожидается и изменения дозы не требуется.
Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора P-gp и изофермента сYP3A4, приводило к снижению значений AUC и maxCmax линаглиптина соответственно на 39,6 и 43,8% и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo >in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P-gp.
Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом сYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать сYP2C9.
Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом сYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина сmax - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого сYP3A4. Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием сYP3A4, считается нецелесообразным.
Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента сYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты сYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом P-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный P-gp транспорт дигоксина.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo.
Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo >in vivo и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами сYP3A4, сYP2C9, сYP2C8, P-gp и транспортными молекулами органических катионов.
Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.
Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (многократный прием внутрь по 5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1,75 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и maxCmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном сYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором сYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизид и глимепирид), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием сYP2C9.
Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом сYP2C8 и сYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, пиоглитазона или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo >in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого сYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo >in vivo на сYP3A4.
Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-gp и изофермента сYP3A4, увеличивало значения AUC и maxCmax линаглиптина примерно в 2 и 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и сYP3A4 не ожидается и изменения дозы не требуется.
Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора P-gp и изофермента сYP3A4, приводило к снижению значений AUC и maxCmax линаглиптина соответственно на 39,6 и 43,8% и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo >in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P-gp.
Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом сYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать сYP2C9.
Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом сYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина сmax - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого сYP3A4. Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием сYP3A4, считается нецелесообразным.
Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.
Передозировка
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия. Например. Удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ. Осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия. Например. Удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ. Осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.
Особые указания
Препарат Тражента противопоказан пациентам с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гипогликемия.
Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.
Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина. Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA1c и ГПН.
Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.
Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет.
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации ГПН. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.
Кардиоваскулярный риск.
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (ОР 0,78; 95% ДИ: 0,55; 1,12).
Постмаркетинговый опыт применения.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Гипогликемия.
Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.
Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина. Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA1c и ГПН.
Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.
Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет.
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации ГПН. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.
Кардиоваскулярный риск.
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (ОР 0,78; 95% ДИ: 0,55; 1,12).
Постмаркетинговый опыт применения.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Linagliptin.
Гиперчувствительность к линаглиптину; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Linagliptin.
Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина в дозе 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4%), чем в группе получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5%).При монотерапии линаглиптином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипертриглицеридемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с пиоглитазоном.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Прочие. Увеличение массы тела.
При применении линаглиптина с инсулином.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипогликемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофариигит.
При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Прочие. Увеличение массы тела.
Постмаркетинговый опыт применения.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны ЖКТ. Изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь.
RxList.com.
Клинические испытания.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Безопасность применения линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день у пациентов с сахарным диабетом типа 2 была исследована в 14 плацебо-контролируемых исследованиях. 1 исследовании с активным контролем и 1 исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В 14 плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 3625 пациентов были рандомизированы для применения линаглиптина в дозе 5 мг ежедневно и 2176 - плацебо. Среднее время применения пациентами линаглиптина в ходе исследований было 29,6 нед, а максимальный период наблюдения - 78 нед.
Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день изучалось в качестве монотерапии в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 18 и 24 нед и еще в 5 дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью ≤18 нед. Применение линаглиптина в сочетании с другими гипогликемическими ЛС исследовано в 6 плацебо-контролируемых испытаниях: 2 - с метформином (длительность лечения 12 и 24 нед). 1 - с производными сульфонилмочевины (длительность лечения 18 нед). 1 - с метформином и призводными сульфонилмочевины (длительность лечения 24 нед). 1 - с пиоглитазоном (длительность лечения 24 нед). 1 - с инсулином (первичная конечная точка - в течение 24 нед).
Из объединенного массива данных 14 плацебо-контролируемых клинических испытаний ниже представлены побочные реакции (соответствующее число пациентов и частота встречаемости - в скобках). которые наблюдались у ≥2% пациентов. принимавших линаглиптин (n=3625. моно- и комбинированная терапия) и развивались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо (n=2176). Общая частота встречаемости нежелательных явлений у пациентов, принимавших линаглиптин, была сходной с таковой у группы плацебо.
Назофарингит: 254 (7%) и 132 (6,1%).
Диарея: 119 (3,3%) и 65 (3%).
Кашель: 76 (2,1%) и 30 (1,4).
Частота встречаемости других побочных реакций при применении линаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с другими гипогликемическими ЛС по сравнению с плацебо (линаглиптин или плацебо были использованы в качестве дополнительного средства): линаглиптин + производные сульфонилмочевины - инфекции мочевыводящих путей (3,1. 0%) и гипертриглицеридемия (2,4. 0%). линаглиптин + пиоглитазон - гиперлипидемия (2,7. 0,8%) и увеличение массы тела (2,3. 0,8%). линаглиптин + инсулин (базисная терапия) - запор (2,1 против 1%).
В 104-недельном контролируемом исследовании. где сравнивалось лечение комбинациями линаглиптин + метформин и глимепирид + метформин. побочные реакциии наблюдались у ≥5% пациентов. получавших линаглиптин (n=776). и чаще. чем у пациентов. принимавших глимепирид (n=775): боли в спине (9,1. 8,4%). артралгия (8,1. 6,1%). инфекции верхних дыхательных путей (8. 7,6%). головная боль (6,4. 5,2%). кашель (6,1. 4,9%). боли в конечностях (5,3. 3,9%).
Другими побочными реакциями. наблюдавшимися в клинических исследованиях при терапии линаглиптином. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локальное шелушение кожи. бронхиальная гиперреактивность) и миалгия. При выполнении программы клинических испытаний панкреатит был выявлен в 15,2 случая на 10000 пациентов. получавших в течении года терапию линаглиптином. в сравнении с 3,7 случая на 10000 пациентов во время приема в течение года плацебо и активного препарата сравнения - производного сульфонилмочевины. Три дополнительных случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина (окончание терапии).
Гипогликемия.
В плацебо-контролируемых исследованиях у 199 (6,6%) из 2994 пациентов, получавших лечение линаглиптином в дозе 5 мг, наблюдалась гипогликемия по сравнению с 56 (3,6%) из 1546 пациентов группы плацебо. Частота гипогликемии была аналогична у группы плацебо, когда линаглиптин применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином или пиоглитазоном. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у 181 (22,9%) из 792 пациентов наблюдалась гипогликемия в сравнении с 39 (14,8%) из 263 пациентов. принимавшими плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. Гипогликемия как побочная реакция учитывалась на основании всех сообщений о развитии гипогликемии. Измерение уровня глюкозы одновременно не требовалось, или уровень глюкозы в крови был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
В исследовании пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнительной терапии при применении стабильной дозы инсулина в течение 52 нед (n=1261). никаких существенных различий в частоте сообщений о случаях гипогликемии. определявшихся как при наличии специфических симптомов. так и бессимптомных эпизодов с самостоятельным измерением уровня глюкозы в крови с концентрацией ≤70 мг/дл. между принимавшими линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%). отмечено не было. За тот же период времени случаи тяжелой гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 11 (1,7%) из принимавших линаглиптин больных и у 7 (1,1%) пациентов группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 3 (0,5%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (0,2%) из группы плацебо.
Применение при почечной недостаточности.
Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнения к ранее применявшейся противодиабетической терапии в течение 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). В течение первых 12 нед исследования фоновая (стандартная) противодиабетическая терапия оставалась неизменной и включала инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В течение оставшейся части испытания разрешалась коррекция доз ЛС, включенных в гипогликемическую фоновую терапию.
В целом, частота встречаемости побочных эффектов, в тч тяжелой гипогликемии, была аналогична частотам из других испытаний применения линаглиптина. Наблюдаемая частота гипогликемии была выше (линалиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) в связи с увеличением случаев бессимптомной гипогликемии. особенно в течение первых 12 нед. когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась неизменной. У 10 пациентов (15%). принимавших линаглиптин. и у 11 пациентов (17%) из группы плацебо наблюдалось по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной симптоматической гипогликемии (содержание глюкозы в крови из пальца ≤54 мг/дл). За тот же период времени тяжелые приступы гипогликемии. определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов. глюкагона и проведения других реанимационных действий. были зарегистрированы у 3 (4,4%) больных. принимавших линаглиптин. и 3 (4,6%) пациентов из группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 2 (2,9%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (1,5%) пациента из группы плацебо.
Функция почек, оцениваемая по средним значениям СКФ и клиренсу креатинина, не изменялась у пациентов, принимавших линаглиптин, по сравнению с пациентами группы плацебо в течении всего времени исследования - >52 нед.
Лабораторные исследования.
Изменения данных лабораторных исследований были сходными у пациентов, принимавших линаглиптин в дозе 5 мг, и пациентов группы плацебо. Изменения лабораторных показателей. которые наблюдались у пациентов. принимавших линаглиптин. и на ≥1% больше. чем в группе плацебо. включали в себя повышение концентрации мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо. 2,7% в группе. принимавшей линаглиптин).
Клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших лечение линаглиптином, не наблюдалось.
Постмаркетинговый опыт применения.
Побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения линаглиптина, приводятся далее. Поскольку данные об этих реакциях добровольно поступают от населения неопределенной численности. не всегда можно достоверно оценить частоту их возникновения и установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
Острый панкреатит. в тч с летальным исходом. реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. эксфолиативные поражения кожи. сыпь. изъязвления полости рта. стоматит ( см «Меры предосторожности»).