Диметилфумарат

Побочные эффекты Dimethyl fumarate.

 У пациентов. получавших лечение диметилфумаратом. наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные реакции (НР). как приливы крови и НP со стороны ЖКТ (в тч диарея. тошнота. боль в животе. боль в верхней части живота). Приливы крови и НР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были приливы крови (3%) и НР со стороны ЖКТ (4%).
 НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - гастроэнтерит.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, лимфопения.
 Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
 Со стороны нервной системы. Часто - ощущение жжения.
 Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. боль в верхних отделах живота. боль в животе. часто - рвота. диспепсия. гастрит. желудочно-кишечное расстройство.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, эритема.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - ощущение жара.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ.
 Дополнительная информация.
 Приливы крови.
 Приливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов. получавших диметилфумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения приливов, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.
 НР со стороны ЖКТ.
 У пациентов. получающих фумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. частота НР со стороны ЖКТ была выше (например диарея (14% по сравнению с 10%). тошнота (12% по сравнению с 9%). боль в верхних отделах живота (10% по сравнению с 6%). боль в животе (9% по сравнению с 4%). рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НР со стороны ЖКТ, в тч гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.
 Активность печеночных трансаминаз.
 В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышала ВГН данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности AЛT и АСТ в 3 и более раз относительно ВГН отмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительно ВГН не наблюдалось. Повышение активности печеночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.
 НР со стороны почек и мочевыводящих путей.
 Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо. у пациентов. получавших диметилфумарат. СКФ повышалась. в тч у пациентов. у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.
 НР со стороны крови и лимфатической системы.
 У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5·10⁹/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2·10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5·10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58%, в тч и тяжелых - 2 и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в тч серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8·10⁹/л или <0,5·10⁹/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
 Другие изменения лабораторных показателей.
 В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
 Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов. принимавших диметилфумарат или плацебо. соответственно в среднем на 25 и 15% от исходного значения через 2 года лечения. а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.