|
|
Другие названия и синонимы
Natalizumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Natalizumabum ( Natalizumabi).
Используется в лечении
Код CAS
189261-10-7.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии - связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.
Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (PC) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, сS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при PC.
Данные доклинического изучения безопасности.
Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.
В большинстве исследований in vivo >in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.
В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.
При исследовании методом Эймса или тесте на хромосомные аберрации мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro >in vitro не выявлено признаков цитотоксичности.
В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияние натализумаба на репродуктивную способность самцов.
Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах сynomolgus. Эти исследования не показали тератогенные эффекты или влияние на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияние на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян сynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека, и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.
У некоторых самок обезьян сynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.
Натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии - связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.
Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (PC) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, сS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при PC.
Данные доклинического изучения безопасности.
Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.
В большинстве исследований in vivo >in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.
В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.
При исследовании методом Эймса или тесте на хромосомные аберрации мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro >in vitro не выявлено признаков цитотоксичности.
В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияние натализумаба на репродуктивную способность самцов.
Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах сynomolgus. Эти исследования не показали тератогенные эффекты или влияние на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияние на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян сynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека, и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.
У некоторых самок обезьян сynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.
Фармакокинетика
Средняя сывороточная maxCmax натализумаба после повторного в/в введения в дозе 300 мг больным PC была (110±52) мкг/мл. Средняя ssCss натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения ssCss составляло приблизительно 36 нед.
Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных PC, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получал фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло (13,1±5) мл/ч со средним ± SD 1/2T1/2 (16±4) дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение натализумаба влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43% изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34%. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.
Фармакокинетика натализумаба у детей с PC или больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.
Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови проводились с участием 12 пациентов с PC. Результаты выведения натализумаба после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8-дневным интервалом) составляли примерно 70-80%. Это сопоставимо с 40% выявленных в предыдущем исследовании после отмены натализумаба за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.
Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных PC, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получал фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло (13,1±5) мл/ч со средним ± SD 1/2T1/2 (16±4) дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение натализумаба влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43% изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34%. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.
Фармакокинетика натализумаба у детей с PC или больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.
Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови проводились с участием 12 пациентов с PC. Результаты выведения натализумаба после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8-дневным интервалом) составляли примерно 70-80%. Это сопоставимо с 40% выявленных в предыдущем исследовании после отмены натализумаба за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.
Показания к применению
|
|
- пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа может быть определена как пациенты, не поддающиеся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или не менее одного очага. видимого при применении контрастных средств для МРТ. содержащих гадолиний. Под «пациентами без ответа на проводимую терапию» следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом. либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года;
- пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом ( перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на МРТ головного мозга. накапливающих контрастные средства для МРТ. содержащих гадолиний. либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).
Противопоказания
Гиперчувствительность к натализумабу. прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами. в тч иммунодефицитные состояния (например больные. получающие или получавшие иммунодепрессанты. такие как митоксантрон или циклофосфамид. см «Меры предосторожности»). одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата. злокачественные новообразования. за исключением базальноклеточного рака кожи. дети и подростки.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема натализумаба, терапию следует прекратить.
Натализумаб выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие натализумаб, должны прекратить кормление грудью.
Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема натализумаба, терапию следует прекратить.
Натализумаб выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие натализумаб, должны прекратить кормление грудью.
Побочные эффекты
Во время плацебо-контролируемого исследования у 1617 больных PC. получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135). нежелательные явления. приведшие к досрочному прекращению участия. наблюдались у 5,8% больных. получавших натализумаб (и 4,8%. получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из MedDRA >MedDRA, в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: часто (>1/100, <1/10); редко (>1/1000, <1/100). В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте.
Инфекции и инвазии. Часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Часто - крапивница; редко - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - рвота, тошнота.
Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани. Часто - боль в суставах.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - озноб, лихорадка, утомляемость.
Реакции на инфузию.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования у больных PC, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных PC, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб ( см Реакции гиперчувствительности).
Реакции гиперчувствительности.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования, у больных PC, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%.
Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих натализумаб. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.
Иммуногенность.
Во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных PC. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность натализумаба и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и приливы крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности. либо при возникновении реакции на инфузию следует сделать еще один анализ через 6 нед после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.
Инфекции, включая прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), и инфекции, обусловленные условно-патогенными микроорганизмами.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования, у больных PC частота инфекций была приблизительно 1,5 случая на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной сryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в тч смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе. получавшей натализумаб. отмечена немного бóльшая частота развития или возникновения герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса). чем в группе. получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.
Бóльшая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом, и при соответствующем лечении наступало выздоровление.
Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных PC с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер.
Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших натализумаб в виде монотерапии.
Реакции со стороны печени.
За период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности печеночных ферментов и гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования.
На протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.
Влияние на лабораторные показатели.
Лечение натализумабом сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии натализумабом отмечено небольшое снижение концентрации Hb (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1·106/л). Обычно в течение 16 нед после последней дозы натализумаба все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.
Инфекции и инвазии. Часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Часто - крапивница; редко - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - рвота, тошнота.
Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани. Часто - боль в суставах.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - озноб, лихорадка, утомляемость.
Реакции на инфузию.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования у больных PC, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных PC, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб ( см Реакции гиперчувствительности).
Реакции гиперчувствительности.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования, у больных PC, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%.
Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих натализумаб. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.
Иммуногенность.
Во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных PC. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность натализумаба и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и приливы крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности. либо при возникновении реакции на инфузию следует сделать еще один анализ через 6 нед после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.
Инфекции, включая прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), и инфекции, обусловленные условно-патогенными микроорганизмами.
По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования, у больных PC частота инфекций была приблизительно 1,5 случая на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной сryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в тч смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе. получавшей натализумаб. отмечена немного бóльшая частота развития или возникновения герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса). чем в группе. получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.
Бóльшая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом, и при соответствующем лечении наступало выздоровление.
Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных PC с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер.
Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших натализумаб в виде монотерапии.
Реакции со стороны печени.
За период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности печеночных ферментов и гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования.
На протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.
Влияние на лабораторные показатели.
Лечение натализумабом сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии натализумабом отмечено небольшое снижение концентрации Hb (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1·106/л). Обычно в течение 16 нед после последней дозы натализумаба все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.
Взаимодействие
|
|
У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития ПМЛ. Назначать натализумаб больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы. Перед назначением натализумаба лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам III фазы клинических исследований у больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом ГКС не сопровождалось учащением случаев развития инфекций. Таким образом, кратковременную терапию ГКС можно проводить параллельно с терапией натализумабом.
Несовместимость.
Не следует смешивать натализумаб в виде раствора для инфузий с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии 300 мг один раз в 4 нед. Терапия натализумабом должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.
Меры предосторожности применения
ПМЛ.
Применение натализумаба может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно-патогенным ДНК-полиомавирусом Джона Каннингема (JC-вирус), может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении натализумабом. Пациенты, а также лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы относительно ранних признаков и симптомов ПМЛ.
Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с высоким риском развития ПМЛ:
- наличие антител к JC-вирусу;
- длительное лечение, особенно более 2 лет. В силу ограниченного опыта применения натализумаба в течение более 6 лет риск развития ПМЛ у таких пациентов в настоящее время невозможно оценить;
- применение иммуносупрессоров до лечения натализумабом.
В зависимости от наличия антител к JC-вирусу, определяется уровень риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение натализумабом. У пациентов с наличием антител к JC-вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ. При отсутствии антител к JC-вирусу риск развития ПМЛ значительно ниже.
Пациенты имеют значительный риск развития ПМЛ, если присутствуют все три фактора риска: наличие антител к JC-вирусу, продолжительность терапии более 2 лет, а также применение иммуносупрессоров до начала лечения.
Риск и преимущество продолжения лечения натализумабом должны быть тщательно пересмотрены у пациентов, имеющих все перечисленные факторы риска.
В связи с этим исследование на антитела следует проводить в начале лечения натализумабом или у пациентов, уже получающих натализумаб, с неизвестным статусом антител к JC-вирусу.
Для определения риска развития ПМЛ в разных подгруппах пациентов, необходимо обратиться к врачу за рекомендациями по лечению.
Определение антител к JC-вирусу не должно использоваться для диагностики ПМЛ.
Определение антител к JC-вирусу не должно проводиться в то время или по крайней мере в течение 2 нед после проведения плазмафереза, после данной процедуры антитела удалены из сыворотки крови.
По истечении 2 лет от начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема натализумаба.
Начинать терапию натализумабом следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 мес до начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год. Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ, или ухудшения существующих.
При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.
Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и при их наличии определить, типичны ли они для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК JC-вируса и повторное неврологическое обследование.
Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.
Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например симптомы когнитивных или психических нарушений). Следует посоветовать пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.
При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию натализумабом. У больных с ПМЛ на фоне иммуносупрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.
ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ).
Практически у всех пациентов, получавших лечение натализумабом, с развитием ПМЛ и последующей отменой натализумаба, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез. ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.
Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших натализумаб, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.
Прочие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами.
Описаны и другие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами при применении натализумаба, в основном при болезни Крона, иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, описаны также у больных PC, получавших монотерапию натализумабом.
При назначении натализумаба необходимо помнить о возможности развития инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию, вызванную условно-патогенными микроорганизмами, следует приостановить терапию натализумабом до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.
При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию натализумабом.
Обучающие руководства.
Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии натализумабом с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Необходимо проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении натализумаба.
Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно в первые месяцы.
Гиперчувствительность.
Натализумаб может вызывать реакции гиперчувствительности, в тч серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузии, а также при повторном введении натализумаба после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузии). Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии.
Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.
При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение натализумаба и немедленно начать лечебные мероприятия.
Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию натализумабом.
Сопутствующие или предыдущее лечение иммуносупрессорами.
Безопасность и эффективность натализумаба в сочетании с другими иммуносупрессорами или противоопухолевыми ЛС пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих ЛС может повысить риск инфекции, в тч обусловленной условно-патогенными микроорганизмами, и следовательно, противопоказан.
У больных, получавших иммуносупрессоры, повышен риск развития ПМЛ. Назначать натализумаб больным, ранее получавшим иммуносупрессоры, следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением натализумаба лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам III фазы клинических исследований у больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом ГКС не сопровождалось учащением случаев развития инфекций. Таким образом, кратковременную терапию ГКС можно проводить параллельно с терапией натализумабом.
Иммуногенность.
Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 нед; если результат остается положительным через 6 нед, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность натализумаба и повышает вероятность развития реакций гиперчувствительности.
Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса натализумаба повышается риск развития реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела и, если результат подтверждающего исследования через 6 нед остается положительным, возобновлять терапию не следует.
Реакции со стороны печени.
За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии натализумабом. У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии натализумабом. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию натализумабом.
Отмена терапии натализумабом.
Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что натализумаб сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 нед после введения последней дозы. При назначении других ЛС в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких ЛС, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения натализумаба и иммуносупрессоров больным PC нет. Применение этих ЛС вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту. Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период «вымывания». По данным клинических исследований, кратковременные курсы ГКС для лечения рецидивов PC не повышают риск развития инфекций.
Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба, вероятность его влияния на данные способности незначительна.
Применение натализумаба может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно-патогенным ДНК-полиомавирусом Джона Каннингема (JC-вирус), может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении натализумабом. Пациенты, а также лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы относительно ранних признаков и симптомов ПМЛ.
Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с высоким риском развития ПМЛ:
- наличие антител к JC-вирусу;
- длительное лечение, особенно более 2 лет. В силу ограниченного опыта применения натализумаба в течение более 6 лет риск развития ПМЛ у таких пациентов в настоящее время невозможно оценить;
- применение иммуносупрессоров до лечения натализумабом.
В зависимости от наличия антител к JC-вирусу, определяется уровень риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение натализумабом. У пациентов с наличием антител к JC-вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ. При отсутствии антител к JC-вирусу риск развития ПМЛ значительно ниже.
Пациенты имеют значительный риск развития ПМЛ, если присутствуют все три фактора риска: наличие антител к JC-вирусу, продолжительность терапии более 2 лет, а также применение иммуносупрессоров до начала лечения.
Риск и преимущество продолжения лечения натализумабом должны быть тщательно пересмотрены у пациентов, имеющих все перечисленные факторы риска.
В связи с этим исследование на антитела следует проводить в начале лечения натализумабом или у пациентов, уже получающих натализумаб, с неизвестным статусом антител к JC-вирусу.
Для определения риска развития ПМЛ в разных подгруппах пациентов, необходимо обратиться к врачу за рекомендациями по лечению.
Определение антител к JC-вирусу не должно использоваться для диагностики ПМЛ.
Определение антител к JC-вирусу не должно проводиться в то время или по крайней мере в течение 2 нед после проведения плазмафереза, после данной процедуры антитела удалены из сыворотки крови.
По истечении 2 лет от начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема натализумаба.
Начинать терапию натализумабом следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 мес до начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год. Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ, или ухудшения существующих.
При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.
Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и при их наличии определить, типичны ли они для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК JC-вируса и повторное неврологическое обследование.
Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.
Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например симптомы когнитивных или психических нарушений). Следует посоветовать пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.
При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию натализумабом. У больных с ПМЛ на фоне иммуносупрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.
ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ).
Практически у всех пациентов, получавших лечение натализумабом, с развитием ПМЛ и последующей отменой натализумаба, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез. ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.
Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших натализумаб, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.
Прочие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами.
Описаны и другие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами при применении натализумаба, в основном при болезни Крона, иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, описаны также у больных PC, получавших монотерапию натализумабом.
При назначении натализумаба необходимо помнить о возможности развития инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию, вызванную условно-патогенными микроорганизмами, следует приостановить терапию натализумабом до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.
При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию натализумабом.
Обучающие руководства.
Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии натализумабом с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Необходимо проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении натализумаба.
Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно в первые месяцы.
Гиперчувствительность.
Натализумаб может вызывать реакции гиперчувствительности, в тч серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузии, а также при повторном введении натализумаба после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузии). Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии.
Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.
При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение натализумаба и немедленно начать лечебные мероприятия.
Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию натализумабом.
Сопутствующие или предыдущее лечение иммуносупрессорами.
Безопасность и эффективность натализумаба в сочетании с другими иммуносупрессорами или противоопухолевыми ЛС пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих ЛС может повысить риск инфекции, в тч обусловленной условно-патогенными микроорганизмами, и следовательно, противопоказан.
У больных, получавших иммуносупрессоры, повышен риск развития ПМЛ. Назначать натализумаб больным, ранее получавшим иммуносупрессоры, следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением натализумаба лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам III фазы клинических исследований у больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом ГКС не сопровождалось учащением случаев развития инфекций. Таким образом, кратковременную терапию ГКС можно проводить параллельно с терапией натализумабом.
Иммуногенность.
Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 нед; если результат остается положительным через 6 нед, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность натализумаба и повышает вероятность развития реакций гиперчувствительности.
Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса натализумаба повышается риск развития реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела и, если результат подтверждающего исследования через 6 нед остается положительным, возобновлять терапию не следует.
Реакции со стороны печени.
За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии натализумабом. У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии натализумабом. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию натализумабом.
Отмена терапии натализумабом.
Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что натализумаб сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 нед после введения последней дозы. При назначении других ЛС в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких ЛС, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения натализумаба и иммуносупрессоров больным PC нет. Применение этих ЛС вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту. Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период «вымывания». По данным клинических исследований, кратковременные курсы ГКС для лечения рецидивов PC не повышают риск развития инфекций.
Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба, вероятность его влияния на данные способности незначительна.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 58000₽ Тизабри (8 фирм)