|
|
Другие названия и синонимы
Dimethyl fumarate.Фармакологическая группа
Латинское название
Dimethylii fumaratum ( Dimethylii fumaratis).
Химическое название
C6H8O4.
Используется в лечении
Код CAS
624-49-7.
Характеристика вещества
Диметиловый эфир фумаровой кислоты: бесцветные кристаллы с молярной массой 144,13 г/моль.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).
Влияние на иммунную систему.
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30% от исходного значения с последующей его стабилизацией.
Влияние на ССС.
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.
Клиническая эффективность.
Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, сONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизацни (РШОИ) - 2. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов МРТ отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.
В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%, р<0,0001), а количество Gd+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р<0,0001).
Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших ЛС сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст - 37 лет; длительность заболевания - 6 лет; сумма баллов по РШОИ - 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации.
Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 - в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0,0001) и 0,286 - в группе пациентов, получавших ГА. Доля пациентов с рецидивами заболевания составила 0,291 в группе диметилфумарата, 0,41 - в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 - в группе ГА. Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74%, р<0,0001) и 0,7.
Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).
Влияние на иммунную систему.
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30% от исходного значения с последующей его стабилизацией.
Влияние на ССС.
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.
Клиническая эффективность.
Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, сONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизацни (РШОИ) - 2. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов МРТ отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.
В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%, р<0,0001), а количество Gd+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р<0,0001).
Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших ЛС сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст - 37 лет; длительность заболевания - 6 лет; сумма баллов по РШОИ - 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации.
Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 - в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0,0001) и 0,286 - в группе пациентов, получавших ГА. Доля пациентов с рецидивами заболевания составила 0,291 в группе диметилфумарата, 0,41 - в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 - в группе ГА. Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74%, р<0,0001) и 0,7.
Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.
Фармакокинетика
Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит - монометилфумарат - который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита - монометилфумарата.
Всасывание.
Тmax монометилфумарата составляет 2-2,5 Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана Сmax составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) - 8,02 мг·ч/л. В целом, Сmax и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках трехразового приема в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы Сmax составляет 12% по сравнению с этим показателем при приеме диметилфумарата 2 раза в сутки - 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трехкратном приеме).
Применение диметилфумарата во время приема пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее прием во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороны ЖКТ ( см «Побочные действия»).
Распределение.
Кажущийся dVd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.
Метаболизм.
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.
Выведение.
Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путем элиминации и составляет 15,5 и 0,9% введенной дозы соответственно.
Т1/2 монометилфумарата - короткий (»1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.
Линейность.
Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приеме.
Особые группы пациентов.
Масса тела. Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.
Пол и возраст. Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.
Дети. Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.
Печеночная недостаточность. В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.
Результаты доклинической оценки безопасности.
Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.
Мутагенность.
Результаты стандартной серии тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo >in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.
Канцерогенность.
Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы - до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.
Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).
Токсикология.
Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.
После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.
У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.
В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес - плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.
Репродуктивная токсичность.
Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.
Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.
Всасывание.
Тmax монометилфумарата составляет 2-2,5 Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана Сmax составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) - 8,02 мг·ч/л. В целом, Сmax и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках трехразового приема в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы Сmax составляет 12% по сравнению с этим показателем при приеме диметилфумарата 2 раза в сутки - 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трехкратном приеме).
Применение диметилфумарата во время приема пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее прием во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороны ЖКТ ( см «Побочные действия»).
Распределение.
Кажущийся dVd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.
Метаболизм.
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.
Выведение.
Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путем элиминации и составляет 15,5 и 0,9% введенной дозы соответственно.
Т1/2 монометилфумарата - короткий (»1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.
Линейность.
Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приеме.
Особые группы пациентов.
Масса тела. Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.
Пол и возраст. Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.
Дети. Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.
Печеночная недостаточность. В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.
Результаты доклинической оценки безопасности.
Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.
Мутагенность.
Результаты стандартной серии тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo >in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.
Канцерогенность.
Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы - до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.
Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).
Токсикология.
Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.
После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.
У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.
В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес - плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.
Репродуктивная токсичность.
Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.
Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).
Ограничения к использованию
Исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0,5·109/л); тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинииа <30 мл/мин/1,73 м2 - отсутствие клинических данных); тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью - отсутствие клинических данных); одновременное применение противоопухолевых и иммуносупрессивных ЛС; заболевания ЖКТ в стадии выраженного обострения; беременность; период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными).
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.
Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне его применения.
Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.
Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне его применения.
Побочные эффекты
У пациентов. получавших лечение диметилфумаратом. наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные реакции (НР). как приливы крови и НP со стороны ЖКТ (в тч диарея. тошнота. боль в животе. боль в верхней части живота). Приливы крови и НР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были приливы крови (3%) и НР со стороны ЖКТ (4%).
НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - ощущение жжения.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. боль в верхних отделах живота. боль в животе. часто - рвота. диспепсия. гастрит. желудочно-кишечное расстройство.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, эритема.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ.
Дополнительная информация.
Приливы крови.
Приливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов. получавших диметилфумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения приливов, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.
НР со стороны ЖКТ.
У пациентов. получающих фумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. частота НР со стороны ЖКТ была выше (например диарея (14% по сравнению с 10%). тошнота (12% по сравнению с 9%). боль в верхних отделах живота (10% по сравнению с 6%). боль в животе (9% по сравнению с 4%). рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НР со стороны ЖКТ, в тч гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.
Активность печеночных трансаминаз.
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышала ВГН данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности AЛT и АСТ в 3 и более раз относительно ВГН отмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительно ВГН не наблюдалось. Повышение активности печеночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.
НР со стороны почек и мочевыводящих путей.
Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо. у пациентов. получавших диметилфумарат. СКФ повышалась. в тч у пациентов. у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.
НР со стороны крови и лимфатической системы.
У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5·109/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2·109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58%, в тч и тяжелых - 2 и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в тч серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8·109/л или <0,5·109/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Другие изменения лабораторных показателей.
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов. принимавших диметилфумарат или плацебо. соответственно в среднем на 25 и 15% от исходного значения через 2 года лечения. а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.
НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - ощущение жжения.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. боль в верхних отделах живота. боль в животе. часто - рвота. диспепсия. гастрит. желудочно-кишечное расстройство.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, эритема.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ.
Дополнительная информация.
Приливы крови.
Приливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов. получавших диметилфумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения приливов, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.
НР со стороны ЖКТ.
У пациентов. получающих фумарат. по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. частота НР со стороны ЖКТ была выше (например диарея (14% по сравнению с 10%). тошнота (12% по сравнению с 9%). боль в верхних отделах живота (10% по сравнению с 6%). боль в животе (9% по сравнению с 4%). рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НР со стороны ЖКТ, в тч гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.
Активность печеночных трансаминаз.
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышала ВГН данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности AЛT и АСТ в 3 и более раз относительно ВГН отмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительно ВГН не наблюдалось. Повышение активности печеночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.
НР со стороны почек и мочевыводящих путей.
Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо. у пациентов. получавших диметилфумарат. СКФ повышалась. в тч у пациентов. у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.
НР со стороны крови и лимфатической системы.
У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5·109/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2·109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58%, в тч и тяжелых - 2 и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в тч серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8·109/л или <0,5·109/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Другие изменения лабораторных показателей.
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов. принимавших диметилфумарат или плацебо. соответственно в среднем на 25 и 15% от исходного значения через 2 года лечения. а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.
Взаимодействие
|
|
Применение вакцин в период лечения диметилфумаратом не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения диметилфумарата отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и системного применения).
Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro >in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-gp и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.
Установлено, что интерферон бета-1а для в/м введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияние на фармакокинетический профиль диметилфумарата.
Прием в течение 4 дней 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 мин до приема диметилфумарата не оказывал влияние на его фармакокинетический профиль, но приводил к снижению частоты и тяжести приливов крови у здоровых добровольцев. Тем не менее длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения приливов крови не рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.
Одновременное применение диметилфумарата с ЛС, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, НПВС или литийсодержащие ЛС), может повышать риск НP со стороны почек и мочевыводящих путей (например вызывать протеинурию) ( см «Побочные действия»).
Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НP. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об.%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты НP со стороны ЖКТ.
Результаты исследований in vitro >in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo >in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.
Передозировка
О случаях передозировки диметилфумарата не сообщалось.
Способ применения и дозы
Внутрь. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.
Меры предосторожности применения
Лабораторные показатели.
Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.
В клинических исследованиях у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно, до нормализации показателя.
Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес, в зависимости от клинических показаний.
Тяжелые нарушения функций почек и печени.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Приливы крови.
В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.
По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы приливов характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.
Инфекции.
Частота инфекционных заболеваний, в тч тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно 60 или 58% и 2 или 2%. Не наблюдалось повышение частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8·109/л или менее 0,5·109/л. У пациентов, получающих диметилфумарат, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30% от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0,5·109/л отмечено у <1% пациентов в группе плацебо и у 6% пациентов в группе диметилфумарата.
В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.
При умеренной лимфопении в течение 6 мес рассматривают отношение польза/риск.
При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять диметилфумарат до его излечения.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Случаи развития ПМЛ были отмечены в ходе лечения диметилфумаратом на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжелой степени. ПМЛ - оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих терапию диметилфумаратом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.
Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.
При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию диметилфумаратом и провести необходимое обследование.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.
Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.
В клинических исследованиях у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно, до нормализации показателя.
Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес, в зависимости от клинических показаний.
Тяжелые нарушения функций почек и печени.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Приливы крови.
В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.
По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы приливов характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.
Инфекции.
Частота инфекционных заболеваний, в тч тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно 60 или 58% и 2 или 2%. Не наблюдалось повышение частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8·109/л или менее 0,5·109/л. У пациентов, получающих диметилфумарат, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30% от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0,5·109/л отмечено у <1% пациентов в группе плацебо и у 6% пациентов в группе диметилфумарата.
В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.
При умеренной лимфопении в течение 6 мес рассматривают отношение польза/риск.
При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять диметилфумарат до его излечения.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Случаи развития ПМЛ были отмечены в ходе лечения диметилфумаратом на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжелой степени. ПМЛ - оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих терапию диметилфумаратом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.
Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.
При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию диметилфумаратом и провести необходимое обследование.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 42871₽ Флутерио (ПСК Фарма ООО )
- 69000₽ Текфидера (4 фирмы)
- — Диметилфумарат (ДЕКО компания )
- — Диметилфумарат-ТЛ (2 фирмы)
- — ЭУМИЛЕО (Исследовательский Институт Химического Разнообразия ООО (ООО «ИИХР») )