|
|
Другие названия и синонимы
Ocrelizumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Ocrelizumabum ( Ocrelizumabi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Иммуномодулирующее.
Характеристика вещества
Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Окрелизумаб селективно воздействует на В-клетки, экспрессирующие сD20.
CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. сD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.
Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (PC), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих сD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих сD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.
Фармакодинамические эффекты.
К 14-му дню терапии окрелизумабом наблюдалось быстрое истощение пула сD19+ В-клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчета количества В-клеток используется именно сD19, окрелизумаб препятствует распознаванию сD20 при проведении анализа.
В периодах между введениями окрелизумаба наблюдалось восстановление пула В-клеток (до исходного значения или выше НГН), как минимум однажды, приблизительно у 5% пациентов.
Степень и длительность истощения пула В-клеток в исследованиях при первично-прогрессирующем и рецидивирующих формах РС были сходными. По результатам наиболее длительного периода наблюдения, с момента последней инфузии окрелизумаба (исследование II фазы, n=51) медиана периода восстановления пула В-клеток (возвращение к НГН или исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 нед (27-175). У 90% пациентов пул В-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии.
Клинические исследования при рецидивирующих формах РС.
Профиль эффективности и безопасности окрелизумаба оценивали у пациентов с рецидивирующими формами РС (согласно диагностическим критериям МакДональда 2010) в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с идентичным дизайном, двойной имитацией и использованием активного препарата сравнения (интерферон бета-1а). Окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 24 нед по сравнению с терапией интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг п/к 3 раза в неделю значимо снижал среднегодовую частоту рецидивов (показатели среднегодовой частоты рецидивов составили 0,155-0,156 и 0,29-0,292 соответственно), а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 нед после начала терапии (9,8 и 15,2% соответственно).
Клинические исследования при первично-прогрессирующем РС.
Профиль эффективности и безопасности окрелизумаба оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования при участии пациентов с первично-прогрессирующим PC. Результаты данного исследования показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 мес значимо замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы в сравнении с плацебо.
Иммуногенность.
У пациентов с РС, участвующих в исследованиях, проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (ATT) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 мес в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших окрелизумаб, положительный результат анализа на ATT отмечался у 12 пациентов (~1%), у двух из них отмечался положительный результат анализа на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения ATT на профиль безопасности и эффективности терапии не представляется возможным из-за низкой частоты встречаемости ATT к окрелизумабу.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности использованных методов анализа. Кроме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут влиять несколько факторов, включая обращение с образцом, время забора образцов, взаимодействие, прием сопутствующих ЛС и основное заболевание. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к окрелизумабу и частоты встречаемости антител к другим ЛС может быть некорректным.
Влияние на фертильность.
Окрелизумаб не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и эстральный цикл самок яванских макак.
Механизм действия.
Окрелизумаб селективно воздействует на В-клетки, экспрессирующие сD20.
CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. сD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.
Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (PC), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих сD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих сD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.
Фармакодинамические эффекты.
К 14-му дню терапии окрелизумабом наблюдалось быстрое истощение пула сD19+ В-клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчета количества В-клеток используется именно сD19, окрелизумаб препятствует распознаванию сD20 при проведении анализа.
В периодах между введениями окрелизумаба наблюдалось восстановление пула В-клеток (до исходного значения или выше НГН), как минимум однажды, приблизительно у 5% пациентов.
Степень и длительность истощения пула В-клеток в исследованиях при первично-прогрессирующем и рецидивирующих формах РС были сходными. По результатам наиболее длительного периода наблюдения, с момента последней инфузии окрелизумаба (исследование II фазы, n=51) медиана периода восстановления пула В-клеток (возвращение к НГН или исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 нед (27-175). У 90% пациентов пул В-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии.
Клинические исследования при рецидивирующих формах РС.
Профиль эффективности и безопасности окрелизумаба оценивали у пациентов с рецидивирующими формами РС (согласно диагностическим критериям МакДональда 2010) в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с идентичным дизайном, двойной имитацией и использованием активного препарата сравнения (интерферон бета-1а). Окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 24 нед по сравнению с терапией интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг п/к 3 раза в неделю значимо снижал среднегодовую частоту рецидивов (показатели среднегодовой частоты рецидивов составили 0,155-0,156 и 0,29-0,292 соответственно), а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 нед после начала терапии (9,8 и 15,2% соответственно).
Клинические исследования при первично-прогрессирующем РС.
Профиль эффективности и безопасности окрелизумаба оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования при участии пациентов с первично-прогрессирующим PC. Результаты данного исследования показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 мес значимо замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы в сравнении с плацебо.
Иммуногенность.
У пациентов с РС, участвующих в исследованиях, проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (ATT) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 мес в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших окрелизумаб, положительный результат анализа на ATT отмечался у 12 пациентов (~1%), у двух из них отмечался положительный результат анализа на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения ATT на профиль безопасности и эффективности терапии не представляется возможным из-за низкой частоты встречаемости ATT к окрелизумабу.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности использованных методов анализа. Кроме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут влиять несколько факторов, включая обращение с образцом, время забора образцов, взаимодействие, прием сопутствующих ЛС и основное заболевание. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к окрелизумабу и частоты встречаемости антител к другим ЛС может быть некорректным.
Влияние на фертильность.
Окрелизумаб не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и эстральный цикл самок яванских макак.
Фармакокинетика
Пациенты с рецидивирующими формами РС получали окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 мес. Первую дозу вводили в виде двух отдельных в/в инфузий: 300 мг, затем через 2 нед еще 300 мг, а последующие - в виде однократной в/в инфузии.
Пациенты с первично-прогрессирующим РС получали окрелизумаб в дозе 600 мг. Первую и все последующие дозы вводили в виде двух отдельных в/в инфузий: 300 мг , затем через 2 недели еще 300 мг.
Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при PC описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgGl. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном (300 мг, затем через 2 нед еще 300 мг) и однократном (600 мг) введении. Значение AUCt после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг·сут/мл. Средняя сmах составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах РС (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем РС (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).
Всасывание.
Окрелизумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.
Распределение.
Рассчитанное значение центрального dVd составило 2,78 л. Рассчитанные значения периферического dVd и межкамерного клиренса составили 2,68 л и 0,294 л/сут соответственно.
Метаболизм.
Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение.
Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0,17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0,0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при 1/2T1/2 в 33 нед. Терминальный 1/2T1/2 составил 26 дней.
Особые группы пациентов.
Дети. Исследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте <18 лет не проводилось.
Пожилой возраст. Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте >65 лет не проводилось.
Нарушение функции почек. Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина >45 мл/мин) были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Пациенты с первично-прогрессирующим РС получали окрелизумаб в дозе 600 мг. Первую и все последующие дозы вводили в виде двух отдельных в/в инфузий: 300 мг , затем через 2 недели еще 300 мг.
Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при PC описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgGl. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном (300 мг, затем через 2 нед еще 300 мг) и однократном (600 мг) введении. Значение AUCt после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг·сут/мл. Средняя сmах составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах РС (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем РС (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).
Всасывание.
Окрелизумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.
Распределение.
Рассчитанное значение центрального dVd составило 2,78 л. Рассчитанные значения периферического dVd и межкамерного клиренса составили 2,68 л и 0,294 л/сут соответственно.
Метаболизм.
Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение.
Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0,17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0,0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при 1/2T1/2 в 33 нед. Терминальный 1/2T1/2 составил 26 дней.
Особые группы пациентов.
Дети. Исследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте <18 лет не проводилось.
Пожилой возраст. Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте >65 лет не проводилось.
Нарушение функции почек. Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина >45 мл/мин) были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к окрелизумабу в анамнезе. активный гепатит В. беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения окрелизумаба у детей и подростков <18 лет не изучались). жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе.
Ограничения к использованию
Застойная сердечная недостаточность (классы III и IV по классификации NYHA); иммунизация живыми и живыми ослабленными вакцинами; возраст старше 65 лет; нарушение функции почек средней и тяжелой степени (эффективность и безопасность применения не изучались).
При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.
При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.
При беременности и кормлении грудью
Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения окрелизумабом и в течение 6 мес после последней инфузии.
Окрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, относится к Ig подтипа G1.
Не следует применять окрелизумаб во время беременности. Данные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.
У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к сD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфоцитопения. Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб в ходе беременности. Изменение числа В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследованиях. Длительность потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей неизвестна ( см «Меры предосторожности»). Безопасность применения окрелизумаба в ходе родов и родоразрешения не установлена.
Неизвестно, выводится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Окрелизумаб проникает в молоко животных. Не рекомендуется грудное вскармливание во время применения окрелизумаба, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.
Окрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, относится к Ig подтипа G1.
Не следует применять окрелизумаб во время беременности. Данные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.
У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к сD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфоцитопения. Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб в ходе беременности. Изменение числа В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследованиях. Длительность потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей неизвестна ( см «Меры предосторожности»). Безопасность применения окрелизумаба в ходе родов и родоразрешения не установлена.
Неизвестно, выводится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Окрелизумаб проникает в молоко животных. Не рекомендуется грудное вскармливание во время применения окрелизумаба, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.
Побочные эффекты
Ниже представлены объединенные данные о нежелательных реакциях у пациентов с рецидивирующими формами и первично-прогрессирующим PC. которые наблюдались в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне применения окрелизумаба по сравнению с препаратом сравнения или плацебо (интерферон бета-1а в исследованиях при рецидивирующих формах РС или плацебо при первично-прогрессирующем РС). Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции и инфекции дыхательных путей.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) и очень редко (<1/10000). включая единичные случаи. Нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции. Наблюдались следующие симптомы. связанные с инфузионными реакциями: зуд. сыпь. крапивница. эритема. приливы. понижение АД. повышение температуры тела. повышенная утомляемость. головная боль. головокружение. раздражение горла. боль в ротоглотке. одышка. отек глотки или гортани. тошнота. тахикардия. В контролируемых клинических исследованиях случаев фатальных инфузионных реакций не было.
В клинических исследованиях при рецидивирующих формах РС инфузионные реакции были самыми частыми нежелательными явлениями на фоне терапии окрелизумабом в дозе 600 мг. Общая частота инфузионных реакций составила 34,3 и 9,9% на фоне применения окрелизумаба и интерферона бета-1а соответственно. Частота инфузионных реакций была максимальной во время первой инфузии первой дозы окрелизумаба (27,5%) и снижалась со временем до <10% во время введения четвертой дозы. Большинство инфузионных реакций в обеих группах лечения были легкой или умеренной степени ( см «Меры предосторожности»).
В клиническом исследовании при первично-прогрессирующем РС частота инфузионных реакций была максимальной во время первой инфузии первой дозы (27,4%) и снижалась при введении последующих доз до <10% во время введения четвертой дозы. У большинства пациентов инфузионные реакции чаще развивались во время первой инфузии каждой дозы по сравнению со второй. Большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени ( см «Меры предосторожности»).
Инфекции. Увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с пациентами в контрольных группах, не наблюдалось. Частота серьезных инфекций у пациентов с рецидивирующими формами РС на фоне терапии окрелизумабом была ниже. чем при лечении интерфероном бета-1а. а у пациентов с первично-прогрессирующим РС - сходной с таковой в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях инфекции дыхательных путей и герпетические инфекции преимущественно легкой и умеренной степени чаще наблюдались на фоне терапии окрелизумабом, чем в контрольных группах.
Инфекции дыхательных путей. Инфекции дыхательных путей возникали чаще у пациентов, получавших терапию окрелизумабом, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а или плацебо, и были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести. В большинстве случаев наблюдались инфекции верхних дыхательных путей (включая назофарингит) и бронхит.
Герпес. Частота герпетической инфекции у пациентов с рецидивирующими формами РС была выше на фоне терапии окрелизумабом по сравнению с терапией интерфероном бета-1а: опоясывающий лишай (Herpes zoster) 2,1 и 1%. простой герпес 0,7 и 0,1%. герпес ротовой полости 3 и 2,2%. генитальный герпес 0,1 и 0% и герпес-вирусная инфекция 0,1 и 0% соответственно. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, и пациенты выздоравливали после стандартного лечения. Случаев диссеминированного герпеса не наблюдалось.
В клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим РС герпес слизистой оболочки полости рта возникал с частотой 2,7 и 0,8% на фоне лечения окрелизумабом и в группе плацебо соответственно.
Данные о случаях серьезных инфекций в клинических исследованиях аутоиммунных заболеваний, не относящихся к PC.
Имеются данные клинических исследований окрелизумаба в комбинации с иммуносупрессивной терапией (длительный прием ГКС. синтетических и биологических модифицирующих болезнь антиревматических ЛС. микофенолата мофетил. циклофосфамида. азатиоприна) при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. Согласно результатам исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом. наблюдался дисбаланс серьезных инфекций в группе терапии окрелизумабом и иммуносупрессантами. в частности атипичной пневмонии и пневмонии. вызванной Pneumocystis jirovecii. пневмонии. вызванной вирусом ветряной оспы. туберкулеза и гистоплазмоза. В редких случаях указанные выше инфекционные осложнения имели летальный исход. Серьезные инфекции наблюдались чаще при применении окрелизумаба в дозе 1000 мг вместе с иммуносупрессантами по сравнению с применением его в дозе 400 мг или применением иммуносупрессантов в комбинации с плацебо.
К факторам риска развития серьезных инфекций относились наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия иммуносупрессантами/ГКС, а также принадлежность пациента к азиатскому региону.
Лабораторные показатели.
Иммуноглобулины. Во время применения окрелизумаба отмечалось снижение общей концентрации Ig, в основном за счет снижения уровня IgM. При этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось.
До начала лечения окрелизумабом в рамках клинического исследования исходные концентрации IgG, IgA и IgM были меньше НГН у 0,5; 1,5 и 0,1% пациентов с рецидивирующими формами РС соответственно. Через 96 нед после начала лечения концентрации IgG, IgA и IgM были ниже НГН у 1,5; 2,4 и 16,5% пациентов соответственно.
В плацебо-контролируемом исследовании при первично-прогрессирующем РС доля пациентов в группе терапии окрелизумабом с исходным уровнем IgG, IgA и IgM меньше НГН составляла 0; 0,2 и 0,2% соответственно. После терапии окрелизумабом доля пациентов с уровнем IgG, IgA и IgM меньше НГН на 120-й нед составляла 1,1; 0,5 и 15,5% соответственно.
Нейтрофилы. У пациентов с рецидивирующими формами РС, получавших окрелизумаб, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось реже (14,7%) по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а (40,9%). У пациентов с первично-прогрессирующим РС, получавших окрелизумаб, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось несколько чаще (12,9%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10%).
В большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии окрелизумабом было транзиторным, отмечалось однажды в ходе терапии, более не повторялось и имело 1-ю или 2-ю степень тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) и очень редко (<1/10000). включая единичные случаи. Нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп | Синусит. бронхит. герпес слизситой оболочки полости рта. инфекции дыхательных путей. вирусная инфекция. опоясывающий лишай (Herpes zoster). гастроэнтерит |
| Со стороны органа зрения | Конъюнктивит | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель, катаральные явления | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Воспаление подкожно-жировой клетчатки | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Инфузионные реакции |
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции. Наблюдались следующие симптомы. связанные с инфузионными реакциями: зуд. сыпь. крапивница. эритема. приливы. понижение АД. повышение температуры тела. повышенная утомляемость. головная боль. головокружение. раздражение горла. боль в ротоглотке. одышка. отек глотки или гортани. тошнота. тахикардия. В контролируемых клинических исследованиях случаев фатальных инфузионных реакций не было.
В клинических исследованиях при рецидивирующих формах РС инфузионные реакции были самыми частыми нежелательными явлениями на фоне терапии окрелизумабом в дозе 600 мг. Общая частота инфузионных реакций составила 34,3 и 9,9% на фоне применения окрелизумаба и интерферона бета-1а соответственно. Частота инфузионных реакций была максимальной во время первой инфузии первой дозы окрелизумаба (27,5%) и снижалась со временем до <10% во время введения четвертой дозы. Большинство инфузионных реакций в обеих группах лечения были легкой или умеренной степени ( см «Меры предосторожности»).
В клиническом исследовании при первично-прогрессирующем РС частота инфузионных реакций была максимальной во время первой инфузии первой дозы (27,4%) и снижалась при введении последующих доз до <10% во время введения четвертой дозы. У большинства пациентов инфузионные реакции чаще развивались во время первой инфузии каждой дозы по сравнению со второй. Большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени ( см «Меры предосторожности»).
Инфекции. Увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с пациентами в контрольных группах, не наблюдалось. Частота серьезных инфекций у пациентов с рецидивирующими формами РС на фоне терапии окрелизумабом была ниже. чем при лечении интерфероном бета-1а. а у пациентов с первично-прогрессирующим РС - сходной с таковой в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях инфекции дыхательных путей и герпетические инфекции преимущественно легкой и умеренной степени чаще наблюдались на фоне терапии окрелизумабом, чем в контрольных группах.
Инфекции дыхательных путей. Инфекции дыхательных путей возникали чаще у пациентов, получавших терапию окрелизумабом, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а или плацебо, и были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести. В большинстве случаев наблюдались инфекции верхних дыхательных путей (включая назофарингит) и бронхит.
Герпес. Частота герпетической инфекции у пациентов с рецидивирующими формами РС была выше на фоне терапии окрелизумабом по сравнению с терапией интерфероном бета-1а: опоясывающий лишай (Herpes zoster) 2,1 и 1%. простой герпес 0,7 и 0,1%. герпес ротовой полости 3 и 2,2%. генитальный герпес 0,1 и 0% и герпес-вирусная инфекция 0,1 и 0% соответственно. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, и пациенты выздоравливали после стандартного лечения. Случаев диссеминированного герпеса не наблюдалось.
В клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим РС герпес слизистой оболочки полости рта возникал с частотой 2,7 и 0,8% на фоне лечения окрелизумабом и в группе плацебо соответственно.
Данные о случаях серьезных инфекций в клинических исследованиях аутоиммунных заболеваний, не относящихся к PC.
Имеются данные клинических исследований окрелизумаба в комбинации с иммуносупрессивной терапией (длительный прием ГКС. синтетических и биологических модифицирующих болезнь антиревматических ЛС. микофенолата мофетил. циклофосфамида. азатиоприна) при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. Согласно результатам исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом. наблюдался дисбаланс серьезных инфекций в группе терапии окрелизумабом и иммуносупрессантами. в частности атипичной пневмонии и пневмонии. вызванной Pneumocystis jirovecii. пневмонии. вызванной вирусом ветряной оспы. туберкулеза и гистоплазмоза. В редких случаях указанные выше инфекционные осложнения имели летальный исход. Серьезные инфекции наблюдались чаще при применении окрелизумаба в дозе 1000 мг вместе с иммуносупрессантами по сравнению с применением его в дозе 400 мг или применением иммуносупрессантов в комбинации с плацебо.
К факторам риска развития серьезных инфекций относились наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия иммуносупрессантами/ГКС, а также принадлежность пациента к азиатскому региону.
Лабораторные показатели.
Иммуноглобулины. Во время применения окрелизумаба отмечалось снижение общей концентрации Ig, в основном за счет снижения уровня IgM. При этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось.
До начала лечения окрелизумабом в рамках клинического исследования исходные концентрации IgG, IgA и IgM были меньше НГН у 0,5; 1,5 и 0,1% пациентов с рецидивирующими формами РС соответственно. Через 96 нед после начала лечения концентрации IgG, IgA и IgM были ниже НГН у 1,5; 2,4 и 16,5% пациентов соответственно.
В плацебо-контролируемом исследовании при первично-прогрессирующем РС доля пациентов в группе терапии окрелизумабом с исходным уровнем IgG, IgA и IgM меньше НГН составляла 0; 0,2 и 0,2% соответственно. После терапии окрелизумабом доля пациентов с уровнем IgG, IgA и IgM меньше НГН на 120-й нед составляла 1,1; 0,5 и 15,5% соответственно.
Нейтрофилы. У пациентов с рецидивирующими формами РС, получавших окрелизумаб, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось реже (14,7%) по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а (40,9%). У пациентов с первично-прогрессирующим РС, получавших окрелизумаб, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось несколько чаще (12,9%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10%).
В большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии окрелизумабом было транзиторным, отмечалось однажды в ходе терапии, более не повторялось и имело 1-ю или 2-ю степень тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.
Взаимодействие
|
|
Отдельных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось, поскольку взаимодействий, связанных с активностью изоферментов цитохрома Р450 и других метаболизирующих ферментов или транспортеров, не ожидается.
Передозировка
Опыт превышения рекомендованной дозы окрелизумаба ограничен. Максимальная изученная доза составляла 2000 мг в виде двух в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 нед, при этом наблюдавшиеся нежелательные реакции соответствовали установленному профилю безопасности.
Лечение. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы окрелизумаба необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Лечение. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы окрелизумаба необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, 600 мг каждые 6 мес.
Меры предосторожности применения
Введение окрелизумаба проводится при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи в случае возникновения тяжелых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции.
Инфузионные реакции.
Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто они отмечались во время первого введения. Инфузионные реакции также могут развиться в течение 24 ч после инфузии.
Симптомами инфузионной реакции могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионной реакции как минимум в течение 1 ч после завершения инфузии. Пациент должен быть предупрежден о том, что развитие инфузионной реакции возможно в течение 24 ч после инфузии.
На фоне терапии окрелизумабом возможно развитие реакции гиперчувствительности (острая аллергическая реакция). Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE).
Контроль инфузионных реакций. При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузия должна быть немедленно прекращена. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя. После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.
Во время инфузии окрелизумаба возможно понижение АД, что может относиться к симптомам инфузионной реакции. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными ЛС в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в анамнезе применение окрелизумаба не изучалось.
Реакции гиперчувствительности.
В ходе контролируемых клинических исследований окрелизумаба не сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности.
Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий усугубляются ранее наблюдавшиеся симптомы или возникают новые тяжелые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к окрелизумабу противопоказана терапия данным ЛС ( см «Противопоказания»).
Инфекции.
У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), и обычно проявляется у пациентов с иммунодефицитом. Как правило, развитие ПМЛ приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В ходе клинических исследований окрелизумаба случаев ПМЛ выявлено не было, тем не менее JC-ассоциированная ПМЛ наблюдалась у пациентов, получавших терапию другими антителами к сD20, а также другими ЛС для лечения PC. Развитие JC-ассоциированной ПМЛ было связано с такими факторами риска, как иммунодефицит и множественная терапия иммунодепрессантами.
При подозрении на ПМЛ следует приостановить применение окрелизумаба и провести необходимую диагностическую оценку. При этом признаки ПМЛ могут выявляться в ходе МРТ еще до начала проявления клинических симптомов. Характерные симптомы ПМЛ многообразны, могут ухудшаться на протяжении от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя прогрессирующую слабость с одной стороны тела или «неуклюжесть» конечностей, нарушение зрения, перемены в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Данные признаки и симптомы могут быть сходны с проявлениями рецидива PC. При подтверждении диагноза ПМЛ необходимо полностью прекратить лечение.
Реактивация гепатита В. У пациентов с PC, получавших окрелизумаб, не сообщалось о случаях реактивации гепатита В. У пациентов, получавших лечение антителами к сD20, сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу.
Перед назначением окрелизумаба всем пациентам следует пройти скрининг на ВГВ в соответствии с локальными руководствами. Окрелизумаб не следует применять пациентам с активным ВГВ (активная инфекция должна быть подтверждена положительными результатами определения поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита В (НВсАb).
Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В (отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат на НВсАb), а также носителям ВГВ (положительный результат на HBsAg) необходима консультация гепатолога перед назначением окрелизумаба. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Лечение иммунодепрессантами.
Назначать окрелизумаб после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапию после применения окрелизумаба следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов. При назначении окрелизумаба следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других болезньмодифицирующих препаратов (БМП) для лечения PC, нет данных исследований окрелизумаба в комбинации с другими БМП для лечения PC.
Вакцинация.
Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась.
Во время терапии, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется.
Количество пациентов с положительными титрами антител к S.pneumoniae, возбудителям эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы после терапии окрелизумабом в течение 2 лет было в целом сходно с таковым на исходном уровне.
В ходе исследования у пациентов с рецидивирующими формами РС, получавших окрелизумаб, отмечался пониженный гуморальный иммунный ответ к столбнячному анатоксину, 23-валентному пневмококковому полисахариду, KLH-неоантигену (keyhole limpet hemocyanin, KLН) и сезонной вакцине против гриппа. Тем не менее у пациентов, получающих окрелизумаб, рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа. Перед назначением окрелизумаба необходимо изучить статус иммунизации пациента. В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить по меньшей мере за 6 нед до начала лечения окрелизумабом.
Из-за потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб во время беременности, вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами рекомендуется отложить до восстановления пула В-клеток; перед проведением вакцинации новорожденных и детей рекомендуется измерять уровень сD19+ В-клеток.
Все вакцинации, за исключением применения живых и живых ослабленных вакцин, рекомендуется проводить согласно национальному графику иммунизации. Измерение титра антител после вакцинации позволяет проверить способность пациента развить защитный иммунный ответ, эффективность вакцинации может быть снижена.
Малигнизация.
При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации. В ходе контролируемых клинических исследований малигнизация, включая развитие рака молочной железы, наблюдалась чаще у пациентов, получавших окрелизумаб, чем у пациентов, получающих интерферон бета-1а или плацебо (рак молочной железы диагностирован у 6/781 пациенток и 0/668 пациенток соответственно). Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние окрелизумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Инфузионные реакции.
Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто они отмечались во время первого введения. Инфузионные реакции также могут развиться в течение 24 ч после инфузии.
Симптомами инфузионной реакции могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионной реакции как минимум в течение 1 ч после завершения инфузии. Пациент должен быть предупрежден о том, что развитие инфузионной реакции возможно в течение 24 ч после инфузии.
На фоне терапии окрелизумабом возможно развитие реакции гиперчувствительности (острая аллергическая реакция). Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE).
Контроль инфузионных реакций. При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузия должна быть немедленно прекращена. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя. После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.
Во время инфузии окрелизумаба возможно понижение АД, что может относиться к симптомам инфузионной реакции. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными ЛС в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в анамнезе применение окрелизумаба не изучалось.
Реакции гиперчувствительности.
В ходе контролируемых клинических исследований окрелизумаба не сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности.
Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий усугубляются ранее наблюдавшиеся симптомы или возникают новые тяжелые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к окрелизумабу противопоказана терапия данным ЛС ( см «Противопоказания»).
Инфекции.
У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), и обычно проявляется у пациентов с иммунодефицитом. Как правило, развитие ПМЛ приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В ходе клинических исследований окрелизумаба случаев ПМЛ выявлено не было, тем не менее JC-ассоциированная ПМЛ наблюдалась у пациентов, получавших терапию другими антителами к сD20, а также другими ЛС для лечения PC. Развитие JC-ассоциированной ПМЛ было связано с такими факторами риска, как иммунодефицит и множественная терапия иммунодепрессантами.
При подозрении на ПМЛ следует приостановить применение окрелизумаба и провести необходимую диагностическую оценку. При этом признаки ПМЛ могут выявляться в ходе МРТ еще до начала проявления клинических симптомов. Характерные симптомы ПМЛ многообразны, могут ухудшаться на протяжении от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя прогрессирующую слабость с одной стороны тела или «неуклюжесть» конечностей, нарушение зрения, перемены в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Данные признаки и симптомы могут быть сходны с проявлениями рецидива PC. При подтверждении диагноза ПМЛ необходимо полностью прекратить лечение.
Реактивация гепатита В. У пациентов с PC, получавших окрелизумаб, не сообщалось о случаях реактивации гепатита В. У пациентов, получавших лечение антителами к сD20, сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу.
Перед назначением окрелизумаба всем пациентам следует пройти скрининг на ВГВ в соответствии с локальными руководствами. Окрелизумаб не следует применять пациентам с активным ВГВ (активная инфекция должна быть подтверждена положительными результатами определения поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита В (НВсАb).
Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В (отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат на НВсАb), а также носителям ВГВ (положительный результат на HBsAg) необходима консультация гепатолога перед назначением окрелизумаба. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Лечение иммунодепрессантами.
Назначать окрелизумаб после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапию после применения окрелизумаба следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов. При назначении окрелизумаба следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других болезньмодифицирующих препаратов (БМП) для лечения PC, нет данных исследований окрелизумаба в комбинации с другими БМП для лечения PC.
Вакцинация.
Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась.
Во время терапии, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется.
Количество пациентов с положительными титрами антител к S.pneumoniae, возбудителям эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы после терапии окрелизумабом в течение 2 лет было в целом сходно с таковым на исходном уровне.
В ходе исследования у пациентов с рецидивирующими формами РС, получавших окрелизумаб, отмечался пониженный гуморальный иммунный ответ к столбнячному анатоксину, 23-валентному пневмококковому полисахариду, KLH-неоантигену (keyhole limpet hemocyanin, KLН) и сезонной вакцине против гриппа. Тем не менее у пациентов, получающих окрелизумаб, рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа. Перед назначением окрелизумаба необходимо изучить статус иммунизации пациента. В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить по меньшей мере за 6 нед до начала лечения окрелизумабом.
Из-за потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб во время беременности, вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами рекомендуется отложить до восстановления пула В-клеток; перед проведением вакцинации новорожденных и детей рекомендуется измерять уровень сD19+ В-клеток.
Все вакцинации, за исключением применения живых и живых ослабленных вакцин, рекомендуется проводить согласно национальному графику иммунизации. Измерение титра антител после вакцинации позволяет проверить способность пациента развить защитный иммунный ответ, эффективность вакцинации может быть снижена.
Малигнизация.
При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации. В ходе контролируемых клинических исследований малигнизация, включая развитие рака молочной железы, наблюдалась чаще у пациентов, получавших окрелизумаб, чем у пациентов, получающих интерферон бета-1а или плацебо (рак молочной железы диагностирован у 6/781 пациенток и 0/668 пациенток соответственно). Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние окрелизумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- — Окревус