|
|
Другие названия и синонимы
Tromborel.Действующие вещества
- Клопидогрел (98.00 мг:75 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
B01AC04 Клопидогрел.
Используется в лечении
- I77.1 Сужение артерий
- I74 Эмболия и тромбоз артерий
- I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненная
- I73.8 Другие уточненные болезни периферических сосудов
- I70 Атеросклероз
- I63 Инфаркт мозга
- I49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма
- I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
- I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
- I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
- I21 Острый инфаркт миокарда
- I20.0 Нестабильная стенокардия
- Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, на изломе видны два слоя; ядро - светло-желтого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.
По 10 и 14 таблеток в Ал/Ал блистер.
По 1, 2, 3 и 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 1, 2, 4 и 6 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, на изломе видны два слоя; ядро - светло-желтого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.
По 10 и 14 таблеток в Ал/Ал блистер.
По 1, 2, 3 и 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 1, 2, 4 и 6 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество:
Клопидогрела гидросульфат - 98,00 мг, в пересчете на клопидогрел - 75 мг;
Вспомогательные вещества:
Маннитол - 35,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 90,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 40,00 мг, кальция стеарат - 2,00 мг;
Оболочка:
Винкоут коричневый (гипромеллоза - 6,60 мг, триацетин - 1,56 мг, этилцеллюлоза - 1,875 мг, титана диоксид - 4,125 мг, тальк -.
0,645 мг, оксид железа красный - 0,195 мг) - 15,00 мг.
Активное вещество:
Клопидогрела гидросульфат - 98,00 мг, в пересчете на клопидогрел - 75 мг;
Вспомогательные вещества:
Маннитол - 35,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 90,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 40,00 мг, кальция стеарат - 2,00 мг;
Оболочка:
Винкоут коричневый (гипромеллоза - 6,60 мг, триацетин - 1,56 мг, этилцеллюлоза - 1,875 мг, титана диоксид - 4,125 мг, тальк -.
0,645 мг, оксид железа красный - 0,195 мг) - 15,00 мг.
Фармакокинетика
Всасывание.
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизменного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50%.
Распределение.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo.
Клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома P450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2‑оксо‑клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2‑оксо‑клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro.
Этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента сYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro.
Исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax.
Активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4‑х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. maxCmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14C‑меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (1/2T1/2) составляет приблизительно 6 После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела 1/2T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
С помощью изофермента сYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2‑оксо‑клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболита у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента сYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4%, и у монголоидной расы -.
14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациентов генотипа изофермента сYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента сYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента сYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента сYP2C19.
При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента сYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента сYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента сYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32%.
(через 24 ч) и 61% (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью сYP2C19‑метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета‑анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента сYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента сYP2C19 экспозиция активного метаболита снижались на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9% и 21,4% соответственно.
Оценка влияния генотипа сYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: сURE, сHARISMA, сLARITY‑TIMI 28, TRITON‑TIMI 38 и ACTIVE‑А, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследованиях TRITON‑TIMI 38 и 3‑х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента сYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента сYP2C19.
В исследовании сHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента сYP2C19).
В исследовании сURE, сLARITY, ACTIVE‑A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от сYP2C19‑метаболизма.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет.
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет.
Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек.
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени.
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность.
Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп.
Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента сYP2C19 для развития ишемических осложнений.
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизменного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50%.
Распределение.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo.
Клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома P450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2‑оксо‑клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2‑оксо‑клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro.
Этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента сYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro.
Исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax.
Активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4‑х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. maxCmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14C‑меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (1/2T1/2) составляет приблизительно 6 После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела 1/2T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
С помощью изофермента сYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2‑оксо‑клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболита у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента сYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4%, и у монголоидной расы -.
14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациентов генотипа изофермента сYP2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента сYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента сYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента сYP2C19.
При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента сYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента сYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента сYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32%.
(через 24 ч) и 61% (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью сYP2C19‑метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета‑анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента сYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента сYP2C19 экспозиция активного метаболита снижались на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9% и 21,4% соответственно.
Оценка влияния генотипа сYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: сURE, сHARISMA, сLARITY‑TIMI 28, TRITON‑TIMI 38 и ACTIVE‑А, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследованиях TRITON‑TIMI 38 и 3‑х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента сYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента сYP2C19.
В исследовании сHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента сYP2C19).
В исследовании сURE, сLARITY, ACTIVE‑A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от сYP2C19‑метаболизма.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет.
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет.
Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек.
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени.
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность.
Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп.
Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента сYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Фармакодинамика
|
|
Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего остающегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ‑индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE‑A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Показания к применению
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
-.
У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней). Недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него). Повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
-.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
·.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца (Q). Включая пациентов. Которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов. Которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда или инсульт. А также частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда. Инсульт. Рефрактерную ишемию;
·.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
Показано. Что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами. Являющимися антагонистами витамина K (АВK). Связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВK.
(например. При имеющемся особом риске развития кровотечения. Неспособности пациента. По мнению лечащего врача. Адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВK). Для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений. Включая инсульт. Показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано. Что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей инсульт. Инфаркт миокарда. Системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть. Преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта ( см раздел «Фармакодинамика»).
-.
У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней). Недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него). Повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
-.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
·.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца (Q). Включая пациентов. Которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов. Которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда или инсульт. А также частоту комбинированной конечной точки. Включавшей сердечно-сосудистую смерть. Инфаркт миокарда. Инсульт. Рефрактерную ишемию;
·.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
Показано. Что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами. Являющимися антагонистами витамина K (АВK). Связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВK.
(например. При имеющемся особом риске развития кровотечения. Неспособности пациента. По мнению лечащего врача. Адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВK). Для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений. Включая инсульт. Показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано. Что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки. Включавшей инсульт. Инфаркт миокарда. Системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть. Преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта ( см раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность;
-.
Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
-.
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
-.
Беременность и период грудного вскармливания ( см раздел «Беременность и период грудного вскармливания»);
-.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.
-.
При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
-.
При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
-.
При заболеваниях. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов. Одновременно принимающих лекарственные средства. Которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]. В том числе. Селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 [ЦОГ‑2]);
-.
У пациентов. У которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы. Хирургического вмешательства или других патологических состояний. А также у пациентов. Получающих лечение АСК. Гепарином. Варфарином. Ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa. НПВП. В том числе. Селективными ингибиторами ЦОГ‑2. А также другими лекарственными средствами. Применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений. Селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
-.
При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента сYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-.
У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 ( см раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»);
-.
При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (таких как тиклопидин. Прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций ( см раздел «Особые указания»);
-.
При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК) ( см раздел «Особые указания»).
Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность;
-.
Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
-.
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
-.
Беременность и период грудного вскармливания ( см раздел «Беременность и период грудного вскармливания»);
-.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.
-.
При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
-.
При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
-.
При заболеваниях. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов. Одновременно принимающих лекарственные средства. Которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]. В том числе. Селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 [ЦОГ‑2]);
-.
У пациентов. У которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы. Хирургического вмешательства или других патологических состояний. А также у пациентов. Получающих лечение АСК. Гепарином. Варфарином. Ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa. НПВП. В том числе. Селективными ингибиторами ЦОГ‑2. А также другими лекарственными средствами. Применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений. Селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
-.
При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента сYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-.
У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 ( см раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»);
-.
При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (таких как тиклопидин. Прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций ( см раздел «Особые указания»);
-.
При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК) ( см раздел «Особые указания»).
При беременности и кормлении грудью
|
|
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональные развитие, роды и постнатальные развитие.
Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и в следствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания.
В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.
Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q).
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании сURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании сLARITY.
Принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий.
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно ( см раздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19).
Низкая активность изофермента сYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов.
Детский возраст до 18 лет.
Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет.
Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек.
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени.
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печение ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности.
Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп ( см раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента сYP2C19 на клинические результирующие события.
Пол.
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании сAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.
Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q).
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании сURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании сLARITY.
Принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий.
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно ( см раздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19).
Низкая активность изофермента сYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов.
Детский возраст до 18 лет.
Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет.
Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек.
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени.
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печение ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности.
Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп ( см раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента сYP2C19 на клинические результирующие события.
Пол.
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании сAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Побочные эффекты
Данные, полученные в ходе клинических исследований.
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании сAPRIE.
Соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях:
CAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE‑A.
Кровотечения и кровоизлияния.
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК.
В клиническом исследовании сAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%.
Частота тяжелый кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0% и 2,7%.
Соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7% и 1,1% соответственно).
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4%.
Соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений:
Пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела с АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5% соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК.
В клиническом исследовании сURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению 2,7%), и малых кровотечений (5,1% по сравнению 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; >200 мг: 4,0%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось улучшения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании сLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставима в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании сOMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE‑A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).
Нарушения со стороны крови.
В исследовании сAPRIE, тяжелая нейтропения (<0,45 × 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80 × 109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30 × 109/л.
В исследованиях сURE и сLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований сAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE‑A.
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть посчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы.
Нечасто. Головная боль, головокружение, парестезия;
Редко. Вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто. Диспепсия, абдоминальные боли, диарея;
Нечасто. Тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто. Увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови;
Лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата.
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы.
Частота неизвестна.
- случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний);
Агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца.
Частота неизвестна.
- синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленной реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна.
- анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) ( см раздел «Особые указания»).
Нарушения психики.
Частота неизвестна.
- спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы.
Частота неизвестна.
- нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушение со стороны сосудов.
Частота неизвестна.
- васкулит, снижение артериального давления.
Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Частота неизвестна.
- бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Частота неизвестна.
- колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна.
- гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Частота неизвестна.
- макулезно‑папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS‑синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Частота неизвестна.
- артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Частота неизвестна.
- гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Частота неизвестна.
- гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Частота неизвестна.
- лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна -.
Отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании сAPRIE.
Соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях:
CAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE‑A.
Кровотечения и кровоизлияния.
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК.
В клиническом исследовании сAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%.
Частота тяжелый кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0% и 2,7%.
Соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7% и 1,1% соответственно).
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4%.
Соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений:
Пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела с АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5% соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК.
В клиническом исследовании сURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению 2,7%), и малых кровотечений (5,1% по сравнению 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; >200 мг: 4,0%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось улучшения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании сLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставима в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании сOMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE‑A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).
Нарушения со стороны крови.
В исследовании сAPRIE, тяжелая нейтропения (<0,45 × 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80 × 109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30 × 109/л.
В исследованиях сURE и сLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований сAPRIE, сURE, сLARITY, сOMMIT и ACTIVE‑A.
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть посчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы.
Нечасто. Головная боль, головокружение, парестезия;
Редко. Вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто. Диспепсия, абдоминальные боли, диарея;
Нечасто. Тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто. Увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови;
Лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата.
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы.
Частота неизвестна.
- случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний);
Агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца.
Частота неизвестна.
- синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленной реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна.
- анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) ( см раздел «Особые указания»).
Нарушения психики.
Частота неизвестна.
- спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы.
Частота неизвестна.
- нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушение со стороны сосудов.
Частота неизвестна.
- васкулит, снижение артериального давления.
Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Частота неизвестна.
- бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Частота неизвестна.
- колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна.
- гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Частота неизвестна.
- макулезно‑папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS‑синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Частота неизвестна.
- артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Частота неизвестна.
- гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Частота неизвестна.
- гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Частота неизвестна.
- лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна -.
Отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Взаимодействие
|
|
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
Варфарин.
Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента сYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получавших лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa‑рецепторов.
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa‑рецепторов, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) ( см раздел «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота (АСК).
АСК не изменяет ингибирующего АДФ‑индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген‑индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, их одновременное применение требует соблюдения осторожности. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года.
Гепарин.
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Тромболитические препараты.
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарином с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
При одновременном применении клопидогрела с НПВП может повышаться риск кровотечения. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ‑2 с клопидогрелом следует соблюдать осторожность ( см раздел «Особые указания»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Так как прием СИОЗС нарушает активацию тромбоцитов и увеличивает риск развития кровотечения.
При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента сYP2C9.
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента сYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2C9.
Мощными и умеренными ингибиторами изофермента сYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента сYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) ( см раздел «Фармакокинетика, подраздел, Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента сYP2C19, такой как пантопразол и лантопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
-.
При одновременном применении клопидогрела с атенололом.
И/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
-.
Одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
-.
Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
-.
Антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
-.
Фенитоин.
И толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование сAPRIE).
Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента сYP2C9 цитохрома P450;
-.
Ингибиторы АПФ, диуретики, бета‑адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в тч инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa‑рецепторов:
В клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента сYP2C8.
Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев.
Исследования in vitro >in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента сYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента сYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Передозировка
|
|
Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Меры по оказанию помощи при передозировке.
При проявлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот к клопидогрелу не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Особые указания
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательно наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови ( см раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, вероятно свидетельствующих о возникновении кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ‑2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения ( см.
Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операции и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщить врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии или приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 при приеме клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изомерная сYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа сYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью сYP2C19 ( см.
Раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами ( см раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенные риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Препарат Тромборель не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови ( см раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, вероятно свидетельствующих о возникновении кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ‑2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения ( см.
Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операции и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщить врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии или приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 при приеме клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изомерная сYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа сYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью сYP2C19 ( см.
Раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами ( см раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенные риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Препарат Тромборель не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания сlopidogrel.
Повышенная чувствительность к клопидогрелу. пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии). пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой. одновременное применение репаглинида. детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).Противопоказания Neomycin.
Гиперчувствительность (в тч к другим аминогликозидам).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты сlopidogrel.
Обзор побочных реакций.Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. включая более 1200 пациентов. получавших его в течение ≥1 года. и дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях сAPRIE, сURE и сLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании сOMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая пурпуру. любую сыпь. диспепсию. боль в животе и диарею.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями. о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая желудочно-кишечное кровотечение. геморрагическую язву и гемоторакс.
Со стороны крови. Агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
Со стороны кожи. Кожные высыпания, буллезная сыпь.
Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании сAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании сURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании сOMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемых в одном из них. может не отражать наблюдаемую на практике. и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. полезна для идентификации этих побочных эффектов. связанных с применением данного ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Исследование сAPRIE.
За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании сAPRIE.
Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. диарея. вздутие живота. гематурия. почечная колика) у пациента. принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты. сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм3. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. эту возможность следует учитывать. когда у пациента. получающего клопидогрел. повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
Со стороны ЖКТ. В целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. боль в животе. диспепсия. гастрит и запор) у пациентов. получавших клопидогрел. составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
Со стороны кожи. Частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. получавших клопидогрел. составила 15,8% (0,7% серьезных). соответствующий показатель у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании сAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании сAPRIE.
| Побочная реакция | Клопидогрел, % (n=9599) | Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная/нанесенная травма | 7,9 | 7,3 |
| Боль в груди | 8,3 | 8,3 |
| Гриппоподобные симптомы | 7,5 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 3,3 | 3,4 |
| Боль | 6,4 | 6,3 |
| Со стороны ССС | ||
| Ортостатический отек | 1,2 | 1,3 |
| Отек | 1 | 1,2 |
| Нарушение сердечного ритма | 4,3 | 5 |
| Гипертензия | 4,3 | 5,1 |
| Периферический отек | 1,2 | 1,6 |
| Со стороны ЦНС | ||
| Головокружение | 6,2 | 6,7 |
| Головная боль | 7,6 | 7,2 |
| Со стороны эндокринной системы и обмена веществ | ||
| Гиперхолестеринемия | 4 | 4,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Любое событие | 27,1 | 29,8 |
| Боль в животе | 5,6 | 7,11 |
| Запор | 2,4 | 3,31 |
| Диарея, всего случаев | 4,51 | 3,4 |
| Диарея тяжелая2 | 0,2 | 0,1 |
| Диарея, приводящая к отмене лечения2 | 0,4 | 0,3 |
| Диспепсия | 5,2 | 6,11 |
| Метеоризм | 1 | 1,1 |
| Тошнота | 3,4 | 3,8 |
| Рвота | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 3,1 | 3,5 |
| Геморрагия или кровотечение | ||
| Эпистаксис | 2,9 | 2,5 |
| Гематома | 1,6 | 1,5 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2,71 |
| Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации | 0,7 | 1,1 |
| Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы) | 5,31 | 3,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Артралгия | 6,3 | 6,2 |
| Боль в спине | 5,8 | 5,3 |
| Нарушения психики | ||
| Депрессия | 3,6 | 3,9 |
| Со стороны кожи | ||
| Любое cобытие | 15,8 | 13,1 |
| Зуд | 3,31 | 1,6 |
| Сыпь | 4,21 | 3,5 |
| Сыпь тяжелая2 | 0,1 | 0,1 |
| Сыпь, требующая отмены лечения2 | 0,5 | 0,2 |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 3,7 | 3,7 |
| Кашель | 3,1 | 2,7 |
| Одышка | 4,5 | 4,7 |
| Ринит | 4,2 | 4,2 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,7 | 8,3 |
1 Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
2 Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
В ходе контролируемых исследований сURE. сLARITY. ACTIVE A и сOMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. кроме тех. которые наблюдались в исследовании сAPRIE. с частотой ≥2,5%.
Число пациентов, у которых в исследовании сAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
Таблица 11.
Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании сAPRIE.
| Побочный эффект | Доля пациентов, прекративших лечение, % | |
| Клопидогрел, n=9599 | Ацетилсалициловая кислота, n=9586 | |
| Сыпь | 0,9 | 0,411 |
| Диарея | 0,42 | 0,27 |
| Нарушение пищеварения/тошнота/рвота | 1,9 | 2,411 |
| Любое нарушение свертываемости крови | 1,2 | 1,37 |
| Внутричерепное кровоизлияние | 0,21 | 0,33 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 0,52 | 0,931 |
| Нарушение функции печени | 0,23 | 0,29 |
1 Статитически значимое различие, p<0,05.
Исследование сURE.
В исследовании сURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. частота развития серьезных кровотечений. не угрожающих жизни. и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании сURE приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота геморрагических осложнений в исследовании сURE.
| Осложнение | Доля пациентов с осложнением, % | Значение p | |
| Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=62591 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=63031 | ||
| Жизнеугрожающее кровотечение, в тч : | 2,2 | 1,8 | 0,13 |
| - смертельное | 0,2 | 0,2 | − |
| - снижение уровня Hb до 5 г/дл | 0,9 | 0,9 | − |
| - требующее хирургического вмешательства | 0,7 | 0,7 | − |
| - геморрагический инсульт | 0,1 | 0,1 | − |
| - требующее применения инотропных ЛС | 0,5 | 0,5 | − |
| - требующее переливания крови (≥4 единиц) | 1,2 | 1 | − |
| Другое большое кровотечение, в тч : | 1,6 | 1 | 0,005 |
| - приводящее к значительной потере трудоспособности | 0,4 | 0,3 | − |
| - внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения | 0,05 | 0,03 | − |
| - требующее переливания 2-3 единиц крови | 1,3 | 0,9 | − |
| Сильное кровотечение2 | 3,73 | 2,74 | 0,001 |
| Незначительное кровотечение5 | 5,1 | 2,4 | <0,001 |
| Всего осложнений в виде кровотечения | 8,5 | 5 | <0,001 |
1 При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
2 Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
3 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
4 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
5 Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
В исследовании сURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. прекративших терапию более чем за пять дней до операции. не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
Другие потенциально серьезные побочные реакции. которые могут представлять клиническое значение. но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях сAPRIE или сURE. перечислены ниже. независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сURE).
Со стороны организма в целом. Аллергическая реакция, ишемический некроз.
Со стороны ССС. Генерализованный отек.
Со стороны ЖКТ. Перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
Тромбоцитарные нарушения. кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. гематурия. кровохарканье. внутричерепное кровоизлияние. забрюшинное кровоизлияние. кровоизлияние в операционную рану. глазное кровоизлияние. ТЭЛА. легочное кровотечение. аллергическая пурпура.
Со стороны эритроцитов. Анемия апластическая, анемия гипохромная.
Нарушения репродуктивной функции у женщин. Меноррагия.
Со стороны дыхательной системы. Гемоторакс.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем. Агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
Другие клинически значимые побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе исследований сAPRIE и сURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. а также серьезные и значимые побочные реакции. отмечавшиеся с частотой <0,1%. приведены ниже.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. диарея. диспепсия. нечасто - запор. язва двенадцатиперстной кишки. метеоризм. язва желудка. гастрит. тошнота. рвота.
Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови. Нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, зуд.
Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы. Нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Исследование сLARITY.
В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
Исследование сOMMIT.
Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
Таблица 13.
Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании сOMMIT.
| Тип кровотечения | Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891 | Значение p |
| серьезное1 нецеребральное или церебральное кровотечение2, в тч : | 134 (0,6) | 125 (0,5) | 0,59 |
| - серьезное нецеребральное | 82 (0,4) | 73 (0,3) | 0,48 |
| - со смертельным исходом | 36 (0,2) | 37 (0,2) | 0,9 |
| - геморрагический инсульт | 55 (0,2) | 56 (0,2) | 0,91 |
| - со смертельным исходом | 39 (0,2) | 41 (0,2) | 0,81 |
| Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые) | 831 (3,6) | 721 (3,1) | 0,005 |
| Любой случай нецеребрального кровотечения | 896 (3,9) | 777 (3,4) | 0,004 |
Результаты пострегистрационного наблюдения.
После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. приобретенная гемофилия А. апластическая анемия/панцитопения. случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. внутричерепное и забрюшинное кровотечение). серьезные случаи кровотечения. главным образом глазные (в конъюнктиву. сетчатку). мышечно-скелетные. в дыхательные пути и кожные кровотечения. эпистаксис. гематурия и кровотечение из операционной раны. гематома. приобретенная гемофилия. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. некоторые случаи которой были с летальным исходом.
Со стороны ССС. Гипотензия. часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
Со стороны ЖКТ. Колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
Общие расстройства. Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкуса.
Нарушения психики. Спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. ангионевротический отек. буллезный дерматит (мультиформная эритема). синдром гиперчувствительности. вызванный ЛС. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). экзема. плоский лишай. макулопапулезная. эритематозная или эксфолиативная сыпь. зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. крапивница.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Побочные эффекты Neomycin.
Аллергические реакции. Контактный дерматит (зуд. сыпь. гиперемия. отечность. раздражение кожи). при всасывании с обширных поверхностей возможно системное действие.Системные реакции.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. повышение активности печеночных трансаминаз. гипербилирубинемия. гиперсаливация. стоматит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): снижение или повышение АД. анемия. лейкопения. гранулоцитопения. ретикулоцитопения. тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нейротоксическое действие (подергивание мышц. парестезия. ощущение онемения. эпилептические припадки). редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания. слабость). головная боль. сонливость. ототоксичность - шум или ощущение закладывания в ушах. снижение слуха. вестибулярные и лабиринтные нарушения (неустойчивость и шаткость походки. головокружение. тошнота. рвота). необратимая глухота.
Со стороны мочеполовой системы. Нефротоксичность - увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания. жажда. олигурия или полиурия. появление осадка в моче. повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме. протеинурия.
Аллергические реакции. Кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.
Прочие. Гипокальциемия. гипокалиемия. гипомагниемия. гипонатриемия. гипертермия. развитие суперинфекции. снижение массы тела.
Год актуализации информации
|
|