Гилениа

Побочные эффекты Fingolimod.

 Ниже представлены нежелательные явления (НЯ), выявленные в результате трех клинических исследований у 2431 пациента с РРС. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные НЯ: инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль. повышение активности печеночных трансаминаз. диарея. кашель. грипп. синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота >1%) прекращения терапии финголимодом в дозе 0,5 мг являлось повышение активности AЛT (2,2%).
 Ниже представлены НЯ в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенной численности. оценить частоту их встречаемости не представляется возможным. в связи с чем для данных НЯ указано: частота неизвестна. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, в пределах каждой группы НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.
 Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - грипп. синусит. часто - бронхит. инфекции. вызванные вирусом герпеса. например опоясывающий лишай. отрубевидный лишай. нечасто - пневмония¹.
 Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность, сыпь.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лимфопения, лейкопения.
 Со стороны психики. Часто - депрессия; нечасто - сниженное настроение.
 Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии¹.
 Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.
 Со стороны сердца. Часто - брадикардия, AV-блокада.
 Со стороны сосудов. Повышение АД.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - одышка.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - экзема, алопеция, зуд.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - боль спине.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГT, ACT); часто - повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.
 ^1НЯ, связь которых с приемом финголимода расценивается как вероятная.
 Инфекции.
 При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе применения плацебо - 1,4%.
 Имеются данные о крайне редких смертельных случаях. обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster. у пациентов. одновременно получавших длительную терапию ГКС (более 5 дней) с целью лечения рецидивов РРС. однако причинно-следственная связь между лечением и летальным исходом не установлена. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы ГКС (в течение 5 дней), не отмечалось повышение частоты инфекций по сравнению с группой плацебо.
 Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственная связь между летальными исходами и применением финголимода не установлена.
 Неврологические нарушения.
 Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов. получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 до 5 мг). с развитием ишемических и геморрагических атак. а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.
 Нарушения со стороны сосудов.
 При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.
 Макулярный отек.
 При применении финголимода в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 мес после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании). у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью или снижением остроты зрения. При прекращении лечения в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.
 Брадиаритмия.
 В клинических исследованиях в начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема финголимода (среднее снижение на 12-13 уд./мин), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.
 В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС AV-блокада 1-й степени (удлинение времени проведения импульса на ЭКГ) наблюдалась у 4,7% пациентов (1,6% в группе плацебо). AV-блокада 2-й степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости. наблюдаемые как в клинических исследованиях. так и в пострегистрационном периоде. как правило. были транзиторными и бессимптомными. не требовали терапии и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной AV-блокады после приема первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинское вмешательство. в одном случае в клиническом исследовании у пациента. получавшего финголимод в рекомендуемой дозе. бессимптомная AV-блокада 2-й степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.
 Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема финголимода, однако связь между приемом и данными событиями не доказана.
 Дыхательная система.
 В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ за 1-ю секунду и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO). в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24-му мес применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.
 Повышение АД.
 В клинических исследованиях при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение сАД в среднем на 3 мм и дАД на 1 мм Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 мес после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений, артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
 Нарушение функции печени.
 В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев - в ≥5 ВГН по сравнению с группой плацебо. где данные показатели составили 1,9 и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдалось в течение первых 6-9 мес терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.
 Нормализация активности AЛT в плазме крови происходила приблизительно через 2 мес после прекращения приема финголимода. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение, нормализация активности AЛT произошла приблизительно через 5 мес терапии.
 Лимфомы.
 По данным клинических и пострегистрационных исследований. у пациентов. получавших финголимод. отмечалось развитие лимфом. как В-клеточных. так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случая на 10000 человеко-лет в общей популяции).
 В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекций, в тч изолированные случаи развития криптококкового менингита.
 Гемофагоцитарный синдром.
 В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.