Бортезомиб

Побочные эффекты вortezomib.

 Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.
 Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
 В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
 Таблица.
 Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).

Побочный эффект	Частота нежелательных явлений, n (%)
	Все случаи	3 степень тяжести	4 степень тяжести
Астенические состояния	149 (65)	42 (18)	1 (<1)
Тошнота	145 (64)	13 (6)	0
Диарея	116 (51)	16 (7)	2 (<1)
Снижение аппетита	99 (43)	6 (3)	0
Запор	97 (43)	5 (2)	0
Тромбоцитопения	97 (43)	61 (27)	7 (3)
Периферическая нейропатия	84 (37)	31 (14)	0
Лихорадка	82 (36)	9 (4)	0
Рвота	82 (36)	16 (7)	1 (<1)
Анемия	74 (32)	21 (9)	0
Головная боль	63 (28)	8 (4)	0
Инсомния	62 (27)	3 (1)	0
Артралгия	60 (26)	11 (5)	0
Боль в конечностях	59 (26)	16 (7)	0
Отек	58 (25)	3 (1)	0
Нейтропения	55 (24)	30 (13)	6 (3)
Парестезия и дизестезия	53 (23)	6 (3)	0
Диспноэ	50 (22)	7 (3)	1 (<1)
Головокружение (исключая вертиго)	48 (21)	3 (1)	0
Сыпь	47 (21)	1 (<1)	0
Обезвоживание	42 (18)	15 (7)	0
Инфекция верхних дыхательных путей	41 (18)	0	0
Кашель	39 (17)	1 (<1)	0
Боль в костях	33 (14)	5 (2)	0
Тревога	32 (14)	0	0
Миалгия	32 (14)	5 (2)	0
Боль в спине	31 (14)	9 (4)	0
Спазмы мышц	31 (14)	1 (<1)	0
Диспепсия	30 (13)	0	0
Абдоминальная боль	29 (13)	5 (2)	0
Извращение вкуса	29 (13)	1 (<1)	0
Гипотензия	27 (12)	8 (4)	0
Озноб	27 (12)	1 (<1)	0
Herpes zoster	26 (11)	2 (<1)	0
Зуд	26 (11)	0	0
Нечеткость зрения	25 (11)	1 (<1)	0
Пневмония	23 (10)	12 (5)	0

 Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
 Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
 Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
 Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
 Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
 Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
 Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
 Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
 Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
 Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
 Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
 Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
 Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
 Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
 Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
 Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
 Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
 Инфекции и инвазии. Бактериемия.
 Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
 Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
 Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
 Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
 Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
 Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
 Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.

Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.

 При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.
 При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
 При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
 Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
 Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
 При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
 «Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
 При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
 Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.