Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C09BA05 Рамиприл и диуретики.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Characteristics of the substance
Комбинированное гипотензивное ЛС, в состав которого входят ингибитор АПФ (рамиприл) и диуретик (гидрохлоротиазид).
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Является комбинацией ингибитора АПФ - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из этих ЛС в отдельности.
Рамиприл.
Рамиприл и в значительно большей степени образующийся под действием печеночных трансаминаз активный метаболит рамиприла - рамиприлат - являются длительнодействующими ингибиторами АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению ОПСС, как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ.
Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы этого ЛС, достигая наибольшего значения через 3-9 и сохраняется в течение 24 При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 нед регулярного приема рамиприла и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).
Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолизина (плазминогена), способствуя тромболизису.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.
Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияние на нормальное АД.
Диуретический эффект наступает через 1-2 достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 нед.
Фармакокинетика.
Рамиприл.
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%), одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию.
В печени рамиприл метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Т1/2 рамиприла составляет »1.
После приема рамиприла внутрь сmax рамиприла и рамиприлата в плазме достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно.
Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5-5 мг - 15-28%; для рамиприлата - 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут сss рамиприлата в плазме крови достигается к 4-му дню. Т1/2 для рамиприла - 5,1 в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с Т1/2 - 3 затем следует переходная фаза с Т1/2 - 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и Т1/2 - 4-5 дней.
Т1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.
Связь с белками плазмы крови для рамиприла - 73%, рамиприлата - 56%. Выводится почками - 60%, через кишечник - 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина. Прием рамиприла в высоких дозах (10 мг) у пациентов с нарушением функции печени приводит к замедлению превращения рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.
У пациентов с артериальной гипертензией после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимое накопление рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентрации в плазме и AUC рамиприлата.
Гидрохлоротиазид.
После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет »70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.
При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида Сmax в плазме достигается через 1,5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида Сmax в плазме достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
Проникает через ГПБ и в грудное молоко. Т1/2 - 5-6.
Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.
Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (>95%) почками в неизменном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24.
Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида (уменьшается при щелочной моче) - путем КФ и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.
Является комбинацией ингибитора АПФ - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из этих ЛС в отдельности.
Рамиприл.
Рамиприл и в значительно большей степени образующийся под действием печеночных трансаминаз активный метаболит рамиприла - рамиприлат - являются длительнодействующими ингибиторами АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению ОПСС, как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ.
Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы этого ЛС, достигая наибольшего значения через 3-9 и сохраняется в течение 24 При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 нед регулярного приема рамиприла и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).
Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолизина (плазминогена), способствуя тромболизису.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.
Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияние на нормальное АД.
Диуретический эффект наступает через 1-2 достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 нед.
Фармакокинетика.
Рамиприл.
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%), одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию.
В печени рамиприл метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Т1/2 рамиприла составляет »1.
После приема рамиприла внутрь сmax рамиприла и рамиприлата в плазме достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно.
Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5-5 мг - 15-28%; для рамиприлата - 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут сss рамиприлата в плазме крови достигается к 4-му дню. Т1/2 для рамиприла - 5,1 в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с Т1/2 - 3 затем следует переходная фаза с Т1/2 - 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и Т1/2 - 4-5 дней.
Т1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.
Связь с белками плазмы крови для рамиприла - 73%, рамиприлата - 56%. Выводится почками - 60%, через кишечник - 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина. Прием рамиприла в высоких дозах (10 мг) у пациентов с нарушением функции печени приводит к замедлению превращения рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.
У пациентов с артериальной гипертензией после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимое накопление рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентрации в плазме и AUC рамиприлата.
Гидрохлоротиазид.
После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет »70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.
При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида Сmax в плазме достигается через 1,5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида Сmax в плазме достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
Проникает через ГПБ и в грудное молоко. Т1/2 - 5-6.
Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.
Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (>95%) почками в неизменном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24.
Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида (уменьшается при щелочной моче) - путем КФ и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.
Indications for use
Артериальная гипертензия (при показаниях к применению комбинированной гипотензивной терапии).
Used in the treatment
Contraindications
Повышенная чувствительность к рамиприлу. Другим ингибиторам АПФ. Гидрохлоротиазиду. Другим тиазидным диуретикам. Производным сульфонамида. Ангионевротический отек (наследственный или идиопатический. А также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе. Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин на 1,73 м2) или гемодиализ. Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки). Клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса. Такие как гипокалиемия. Гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл). Тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения. Известно. Что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому). Анурия (в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида). Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью. Таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности. В тч тяжелых анафилактоидных реакций). И аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности. В тч тяжелых анафилактоидных реакций). Тяжелая артериальная гипотензия. Одновременное применение с ЛС. Содержащими алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин). Одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Беременность. Период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).
Restrictions on use
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС, содержащих алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) ( см «Меры предосторожности»).
Состояния, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек ( см «Меры предосторожности»): тяжелая и особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием ( см «Меры предосторожности»); гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»); предшествующее лечение диуретиками; нарушение водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
Состояние после трансплантации почки (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения).
Нарушение функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, см «Побочные действия», «Меры предосторожности»).
Системные заболевания соединительной ткани, такие как красная системная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения числа лейкоцитов в периферической крови).
Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая терапия кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови, см «Побочные действия», «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).
Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов - инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе комбинации рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида) ( см «Побочные действия», «Взаимодействие»).
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, требуется более регулярный контроль функции почек).
Состояния, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек ( см «Меры предосторожности»): тяжелая и особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием ( см «Меры предосторожности»); гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»); предшествующее лечение диуретиками; нарушение водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
Состояние после трансплантации почки (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения).
Нарушение функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, см «Побочные действия», «Меры предосторожности»).
Системные заболевания соединительной ткани, такие как красная системная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения числа лейкоцитов в периферической крови).
Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая терапия кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови, см «Побочные действия», «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).
Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов - инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе комбинации рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида) ( см «Побочные действия», «Взаимодействие»).
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, требуется более регулярный контроль функции почек).
Use during pregnancy and lactation
Комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом ее приема у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения этой комбинацией следует как можно скорее прекратить ее прием и перевести пациентку на прием других ЛС, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).
Неизвестно, может ли комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл в I триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности ассоциируется с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращения боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибиторов АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих ЛС. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств из-за возможного снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
Предполагается, что при применении гидрохлоротиазида во II триместре беременности возможно развитие тромбоцитопении у новорожденных.
Так как рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком, то при необходимости применения этой комбинации в период лактации, следует прекратить кормление ребенка грудью.
Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).
Неизвестно, может ли комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл в I триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности ассоциируется с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращения боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибиторов АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих ЛС. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств из-за возможного снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
Предполагается, что при применении гидрохлоротиазида во II триместре беременности возможно развитие тромбоцитопении у новорожденных.
Так как рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком, то при необходимости применения этой комбинации в период лактации, следует прекратить кормление ребенка грудью.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Обычная начальная доза - 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида утром однократно. При необходимости доза может увеличиваться с интервалом 2-3 нед. Максимальная суточная доза - 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Side effects
Так как комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл является гипотензивным средством, то многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к снижающему АД действию, которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Другие неблагоприятные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.
Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).
Со стороны сердца. Нечасто - ишемия миокарда, включая развитие стенокардии, тахикардия, нарушение сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна - инфаркт миокарда.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови, снижение Hb, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови; частота неизвестна - нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз, панцитопению, эозинофилию, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в тч в периферической крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение (ощущение легкости в голове); нечасто - вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений); частота неизвестна - ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушения обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит; частота неизвестна - ксантопсия, уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; частота неизвестна - снижение слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - сухой кашель, бронхит; нечасто - синусит, одышка, заложенность носа; частота неизвестна - бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы, аллергический альвеолит (пневмонит), некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нарушение пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); очень редко - рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом), повышение активности панкреатических ферментов в крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции); частота неизвестна - увеличение ранее существовавшей протеинурии, интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу), псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, кожный зуд, облысение; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, усиление симптомов течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - миалгия; частота неизвестна - артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций Хс и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); нечасто - анорексия, снижение аппетита, снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); редко - повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе комбинации рамиприла); частота неизвестна - снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны сосудов. Нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, обморок, приливы крови к коже лица; частота неизвестна - тромбоз при выраженной потере жидкости, стеноз сосудов, появление или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих поражений, синдром Рейно, васкулит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боли в грудной клетке, повышение температуры тела.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом), увеличение активности печеночных трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в крови, калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - преходящая эректильная дисфункция; частота неизвестна - снижение либидо, гинекомастия.
Со стороны психики. Нечасто - депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; частота неизвестна - спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания (проблемы с концентрацией внимания).
Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).
Со стороны сердца. Нечасто - ишемия миокарда, включая развитие стенокардии, тахикардия, нарушение сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна - инфаркт миокарда.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови, снижение Hb, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови; частота неизвестна - нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз, панцитопению, эозинофилию, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в тч в периферической крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение (ощущение легкости в голове); нечасто - вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений); частота неизвестна - ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушения обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит; частота неизвестна - ксантопсия, уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; частота неизвестна - снижение слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - сухой кашель, бронхит; нечасто - синусит, одышка, заложенность носа; частота неизвестна - бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы, аллергический альвеолит (пневмонит), некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нарушение пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); очень редко - рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом), повышение активности панкреатических ферментов в крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции); частота неизвестна - увеличение ранее существовавшей протеинурии, интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу), псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, кожный зуд, облысение; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, усиление симптомов течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - миалгия; частота неизвестна - артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций Хс и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); нечасто - анорексия, снижение аппетита, снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); редко - повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе комбинации рамиприла); частота неизвестна - снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны сосудов. Нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, обморок, приливы крови к коже лица; частота неизвестна - тромбоз при выраженной потере жидкости, стеноз сосудов, появление или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих поражений, синдром Рейно, васкулит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боли в грудной клетке, повышение температуры тела.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом), увеличение активности печеночных трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в крови, калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - преходящая эректильная дисфункция; частота неизвестна - снижение либидо, гинекомастия.
Со стороны психики. Нечасто - депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; частота неизвестна - спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания (проблемы с концентрацией внимания).
Interaction
Противопоказанные комбинации.
Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций ( см «Противопоказания»).
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС, содержащих алискирен. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).
Нерекомендуемые комбинации.
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен), другими ЛС, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм и сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола (комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность.
С гипотензивными и другими ЛС, обладающими антигипертензивным действием (нитраты, трициклические антидепрессанты). Возможно потенцирование антигипертензивного действия.
Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счет этого потенцировать этот эффект этанола.
С диуретиками. Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения ( см «Меры предосторожности»).
С вазопрессорными адреномиметиками (эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин). Уменьшение антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.
С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови ( см «Побочные действия», «Меры предосторожности»).
С солями лития. Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.
С гипогликемическими ЛС (инсулин, гипогликемические ЛС для приема внутрь (производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного назначения гипогликемических средств и комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл особенно требуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.
С вилдаглиптином, другими глиптинами и эстрамустином. Увеличение частоты развития ангионевротического отека.
С ингибиторами mTOR (mammalion Target of Rараmуcin. Мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например темсиролимусом. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
Комбинации, которые следует принимать во внимание.
С НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки). Возможно ослабление действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.
С гепарином. Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.
С кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), карбеноксолоном, ЛС, содержащими большое количество корня солодки, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими средствами. Возрастает риск развития гипокалиемии.
С сердечными гликозидами, ЛС, способными удлинять интервал QT, антиаритмиками. Потенциальная возможность развития гипокалиемии или гипомагниемии (из-за содержания в составе комбинации гидрохлоротиазида), что может привести к потенцированию проаритмогенного действия этих ЛС или уменьшению антиаритмического действия антиаритмиков.
С метилдопа. Возможен гемолиз.
С солями кальция и ЛС, повышающими содержание кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
С витамином D. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.
С карбамазепином. Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.
С йодсодержащими контрастными средствами. В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск развития острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного средства.
С пенициллином. Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.
С хинидином. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.
Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин и колестипол. Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.
С курареподобными миорелаксантами. Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.
С натрия хлоридом. При большом количестве натрия хлорида, поступающего с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.
С десенсибилизирующей терапией. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.
С варфарином, аценокумаролом. При их одновременном назначении с рамиприлом не наблюдается влияние на антикоагулянтное действие этих ЛС.
Влияние на данные лабораторных исследований.
Исследование функции паращитовидных желез. Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию. Это необходимо учитывать при проведении тестов с целью оценки функции паращитовидных желез ( см «Меры предосторожности»).
Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций ( см «Противопоказания»).
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС, содержащих алискирен. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).
Нерекомендуемые комбинации.
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен), другими ЛС, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм и сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола (комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность.
С гипотензивными и другими ЛС, обладающими антигипертензивным действием (нитраты, трициклические антидепрессанты). Возможно потенцирование антигипертензивного действия.
Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счет этого потенцировать этот эффект этанола.
С диуретиками. Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения ( см «Меры предосторожности»).
С вазопрессорными адреномиметиками (эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин). Уменьшение антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.
С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови ( см «Побочные действия», «Меры предосторожности»).
С солями лития. Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.
С гипогликемическими ЛС (инсулин, гипогликемические ЛС для приема внутрь (производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного назначения гипогликемических средств и комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл особенно требуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.
С вилдаглиптином, другими глиптинами и эстрамустином. Увеличение частоты развития ангионевротического отека.
С ингибиторами mTOR (mammalion Target of Rараmуcin. Мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например темсиролимусом. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
Комбинации, которые следует принимать во внимание.
С НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки). Возможно ослабление действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.
С гепарином. Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.
С кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), карбеноксолоном, ЛС, содержащими большое количество корня солодки, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими средствами. Возрастает риск развития гипокалиемии.
С сердечными гликозидами, ЛС, способными удлинять интервал QT, антиаритмиками. Потенциальная возможность развития гипокалиемии или гипомагниемии (из-за содержания в составе комбинации гидрохлоротиазида), что может привести к потенцированию проаритмогенного действия этих ЛС или уменьшению антиаритмического действия антиаритмиков.
С метилдопа. Возможен гемолиз.
С солями кальция и ЛС, повышающими содержание кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
С витамином D. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.
С карбамазепином. Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.
С йодсодержащими контрастными средствами. В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск развития острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного средства.
С пенициллином. Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.
С хинидином. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.
Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин и колестипол. Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.
С курареподобными миорелаксантами. Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.
С натрия хлоридом. При большом количестве натрия хлорида, поступающего с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.
С десенсибилизирующей терапией. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.
С варфарином, аценокумаролом. При их одновременном назначении с рамиприлом не наблюдается влияние на антикоагулянтное действие этих ЛС.
Влияние на данные лабораторных исследований.
Исследование функции паращитовидных желез. Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию. Это необходимо учитывать при проведении тестов с целью оценки функции паращитовидных желез ( см «Меры предосторожности»).
Overdose
Симптомы. При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи. Симптомов чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД. Развитием шока). Брадикардии. Нарушений водно-электролитного баланса. Почечной недостаточности. Нарушений сердечного ритма. Угнетения сознания вплоть до развития комы. Церебральных судорог. Парезов и паралитической кишечной непроходимости.
У пациентов с нарушением оттока мочи (например при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.
Лечение. При возможности в течение первых 30 мин следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, натрия сульфат. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии. Направленной на восполнение ОЦК и электролитов. Показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрин (норадреналин). Допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.
Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию. Следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов с нарушением оттока мочи (например при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.
Лечение. При возможности в течение первых 30 мин следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, натрия сульфат. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии. Направленной на восполнение ОЦК и электролитов. Показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрин (норадреналин). Допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.
Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию. Следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их ( см «Меры предосторожности»).
Application precautions
Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл с ЛС, содержащими алискирен, или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл с ЛС, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с сl креатинина <60 мл/мин противопоказано ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Ангионевротический отек.
При лечении ингибиторами АПФ, в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время терапии ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его применения. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых складок и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в тч немедленное п/к или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.
Ангионевротический отек тонкого кишечника.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения применения ингибитора АПФ.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если ВГД остается неконтролируемым. Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.
Кашель.
При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможно возникновение сухого кашля, обычно исчезающего после отмены этого средства. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.
Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ.
При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитриловые мембраны) ( см также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и такого типа мембран, например для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные ЛС неэффективны для снятия этих реакций. Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующего лечения, например ядом пчел, ос. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24.
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.
Артериальная гипотензия.
После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы либо после увеличения дозы, возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.
Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).
Транзиторное чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения терапии после стабилизации АД. В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл.
Пациенты с активацией РААС.
При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности ( см «Ограничения к применению»), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшее снижение АД.
У пациентов с тяжелой ХСН (в тч сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.
Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность.
Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта ( см «Ограничения к применению»). Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.
Пациенты с дегидратацией.
Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в тч и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.
Прием алкоголя во время лечения.
Во время лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл не рекомендуется употреблять алкоголь ( см «Взаимодействие»).
В случае чрезмерного снижения АД необходимо уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, а при необходимости - начать в/в инфузию 0,9% натрия хлорида для восполнения ОЦК.
Хирургия и общая анестезия.
Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать путем восполнения ОЦК.
Тиазиды могут усилить эффекты тубокуранина.
Рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, было прекращено (если это возможно) за один день до хирургического вмешательства.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл не является средством выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.
Гематологический контроль.
При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл рекомендуется контроль числа лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или получающих другие ЛС, способные изменять картину периферической крови ( см «Побочные действия», «Взаимодействие»).
При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.
Контроль функции печени.
Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлении у пациентов симптомов, указывающих на ее возможное нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и при необходимости назначить соответствующее лечение. У пациентов с нарушением печеночной функции или прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.
Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.
Контроль функции почек.
Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.
Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов: с сердечной недостаточностью; реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции); нарушениями функции почек; пациентов после трансплантации почки.
У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, и в этих случаях применяют меньшие дозы этого средства.
Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.
Недостаточный опыт накоплен в отношении применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.
Контроль лабораторных показателей.
При терапии комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.
Другие предосторожности.
Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию в крови связанного с белком йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.
Тиазидные диуретики могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидных желез, следует отменить тиазидные диуретики.
К факторам риска развития гиперкалиемии относится почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке ( см «Взаимодействие»). Следует предупреждать пациентов не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.
Необходимо учитывать, что при применении гидрохлоротиазида возможен положительный результат при проведении допинг-контроля.
В случае возникновения синкопального состояния - прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и сообщить об этом врачу.
Влияние на вождение автотранспорта, управление механизмами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Некоторые нежелательные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение, ощущение легкости в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и другие могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что предполагает риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).
Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Ангионевротический отек.
При лечении ингибиторами АПФ, в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время терапии ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его применения. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых складок и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в тч немедленное п/к или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.
Ангионевротический отек тонкого кишечника.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения применения ингибитора АПФ.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если ВГД остается неконтролируемым. Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.
Кашель.
При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможно возникновение сухого кашля, обычно исчезающего после отмены этого средства. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.
Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ.
При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитриловые мембраны) ( см также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и такого типа мембран, например для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные ЛС неэффективны для снятия этих реакций. Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующего лечения, например ядом пчел, ос. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24.
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.
Артериальная гипотензия.
После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы либо после увеличения дозы, возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.
Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).
Транзиторное чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения терапии после стабилизации АД. В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл.
Пациенты с активацией РААС.
При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности ( см «Ограничения к применению»), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшее снижение АД.
У пациентов с тяжелой ХСН (в тч сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.
Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность.
Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта ( см «Ограничения к применению»). Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.
Пациенты с дегидратацией.
Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в тч и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.
Прием алкоголя во время лечения.
Во время лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл не рекомендуется употреблять алкоголь ( см «Взаимодействие»).
В случае чрезмерного снижения АД необходимо уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, а при необходимости - начать в/в инфузию 0,9% натрия хлорида для восполнения ОЦК.
Хирургия и общая анестезия.
Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать путем восполнения ОЦК.
Тиазиды могут усилить эффекты тубокуранина.
Рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, было прекращено (если это возможно) за один день до хирургического вмешательства.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл не является средством выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.
Гематологический контроль.
При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл рекомендуется контроль числа лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или получающих другие ЛС, способные изменять картину периферической крови ( см «Побочные действия», «Взаимодействие»).
При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.
Контроль функции печени.
Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлении у пациентов симптомов, указывающих на ее возможное нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и при необходимости назначить соответствующее лечение. У пациентов с нарушением печеночной функции или прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.
Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.
Контроль функции почек.
Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.
Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов: с сердечной недостаточностью; реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции); нарушениями функции почек; пациентов после трансплантации почки.
У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, и в этих случаях применяют меньшие дозы этого средства.
Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.
Недостаточный опыт накоплен в отношении применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.
Контроль лабораторных показателей.
При терапии комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.
Другие предосторожности.
Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию в крови связанного с белком йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.
Тиазидные диуретики могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидных желез, следует отменить тиазидные диуретики.
К факторам риска развития гиперкалиемии относится почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке ( см «Взаимодействие»). Следует предупреждать пациентов не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.
Необходимо учитывать, что при применении гидрохлоротиазида возможен положительный результат при проведении допинг-контроля.
В случае возникновения синкопального состояния - прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и сообщить об этом врачу.
Влияние на вождение автотранспорта, управление механизмами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Некоторые нежелательные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение, ощущение легкости в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и другие могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что предполагает риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).
Contraindications of the components
Противопоказания Hydrochlorothiazide+Ramipril.
Повышенная чувствительность к рамиприлу. Другим ингибиторам АПФ. Гидрохлоротиазиду. Другим тиазидным диуретикам. Производным сульфонамида. Ангионевротический отек (наследственный или идиопатический. А также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе. Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин на 1,73 м2) или гемодиализ. Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки). Клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса. Такие как гипокалиемия. Гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл). Тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения. Известно. Что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому). Анурия (в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида). Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью. Таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности. В тч тяжелых анафилактоидных реакций). И аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности. В тч тяжелых анафилактоидных реакций). Тяжелая артериальная гипотензия. Одновременное применение с ЛС. Содержащими алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин). Одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Беременность. Период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).Противопоказания Hydrochlorothiazide.
Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с анурией; повышенной чувствительностью к гидрохлоротиазиду или другим ЛС на основе сульфаниламидов.Противопоказания Ramipril.
Рамиприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному ДВ или любому другому ингибитору АПФ (например. Пациентам. У которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любым другим ингибитором АПФ).Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.
Side effects of the components
Побочные эффекты Hydrochlorothiazide+Ramipril.
Так как комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл является гипотензивным средством. То многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к снижающему АД действию. Которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Другие неблагоприятные эффекты. Такие как влияние на водно-электролитный баланс. Некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках. Являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.Ниже перечисляются нежелательные эффекты. Возникновение которых возможно при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Других ингибиторов АПФ или других диуретиков. Подобных гидрохлоротиазиду. Которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%). Часто (≥1%, <10%). Нечасто (≥0,1%, <1%). Редко (≥0,01%, <0,1%). Очень редко (<0,01%). Частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).
Со стороны сердца. Нечасто - ишемия миокарда. Включая развитие стенокардии. Тахикардия. Нарушение сердечного ритма. Ощущение сердцебиения. Периферические отеки. Частота неизвестна - инфаркт миокарда.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - уменьшение количества эритроцитов в периферической крови. Уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови. Снижение Hb. Гемолитическая анемия. Уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови. Частота неизвестна - нарушение костномозгового кроветворения. Включая агранулоцитоз. Панцитопению. Эозинофилию. Гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в тч в периферической крови.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. Головокружение (ощущение легкости в голове). Нечасто - вертиго. Парестезия. Тремор. Нарушения равновесия. Ощущение жжения кожных покровов. Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений). Агевзия (потеря вкусовых ощущений). Частота неизвестна - ишемия головного мозга. Включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения. Нарушение психомоторных реакций. Паросмия (нарушения обоняния. Включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения. Включая расплывчатость видимого изображения. Конъюнктивит. Частота неизвестна - ксантопсия. Уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; частота неизвестна - снижение слуха.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: часто - сухой кашель. Бронхит. Нечасто - синусит. Одышка. Заложенность носа. Частота неизвестна - бронхоспазм. Включая усиление симптомов бронхиальной астмы. Аллергический альвеолит (пневмонит). Некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - воспаление слизистой оболочки ЖКТ. Нарушение пищеварения. Чувство дискомфорта в области живота. Диспепсия. Гастрит. Тошнота. Запор. Гингивит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида). Очень редко - рвота. Афтозный стоматит. Глоссит. Диарея. Боли в эпигастрии. Сухость слизистой оболочки полости рта. Частота неизвестна - панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом). Повышение активности панкреатических ферментов в крови. Ангионевротический отек тонкого кишечника. Сиалоаденит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушение функции почек. Включая острую почечную недостаточность. Увеличение количества выделяемой мочи. Повышение концентрации мочевины в крови. Повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции). Частота неизвестна - увеличение ранее существовавшей протеинурии. Интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу). Псориазоподобный дерматит. Повышенное потоотделение. Кожная сыпь. В частности макулопапулезная. Кожный зуд. Облысение. Частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз. Синдром Стивенса-Джонсона. Многоформная эритема. Пемфигус. Усиление симптомов течения псориаза. Эксфолиативный дерматит. Реакции фотосенсибилизации. Онихолизис. Пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема. Крапивница. Системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - миалгия. Частота неизвестна - артралгия. Спастические мышечные сокращения. Мышечная слабость. Мышечная ригидность. Тетания (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - декомпенсация сахарного диабета. Снижение толерантности к глюкозе. Повышение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Усиление симптомов подагры. Увеличение концентраций Хс и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида). Нечасто - анорексия. Снижение аппетита. Снижение содержания калия в крови. Жажда (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида). Редко - повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе комбинации рамиприла). Частота неизвестна - снижение содержания натрия в крови. Глюкозурия. Метаболический алкалоз. Гипохлоремия. Гипомагниемия. Гиперкальциемия. Дегидратация (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).
Со стороны сосудов. Нечасто - чрезмерное снижение АД. Ортостатическая гипотензия. Обморок. Приливы крови к коже лица. Частота неизвестна - тромбоз при выраженной потере жидкости. Стеноз сосудов. Появление или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих поражений. Синдром Рейно. Васкулит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боли в грудной клетке, повышение температуры тела.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид. Повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом). Увеличение активности печеночных трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в крови. Калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида). Частота неизвестна - острая печеночная недостаточность. Холестатическая желтуха. Гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - преходящая эректильная дисфункция; частота неизвестна - снижение либидо, гинекомастия.
Со стороны психики. Нечасто - депрессивное настроение. Апатия. Тревога. Нервозность. Нарушение сна. Включая сонливость. Частота неизвестна - спутанность сознания. Беспокойство. Нарушение внимания (проблемы с концентрацией внимания).
Побочные эффекты Hydrochlorothiazide.
Было показано, что побочные эффекты, связанные с применением гидрохлоротиазида, являются дозозависимыми. В ходе контролируемых клинических исследований побочные эффекты, которые наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг 1 раз/сут, были сопоставимы с таковыми при приеме плацебо.Следующие побочные эффекты наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозах 25 мг и выше; в каждой категории побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Организм в целом. Слабость.
Со стороны ССС. Артериальная гипотензия, включая ортостатическую (может усугубляться приемом алкоголя, барбитуратов, наркотиков или антигипертензивных ЛС).
Со стороны пищеварительной системы. Панкреатит. Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). Диарея. Рвота. Сиаладенит. Судороги. Запор. Раздражение желудка. Тошнота. Анорексия.
Со стороны системы кроветворения. Апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
Реакции гиперчувствительности. Анафилактические реакции. Некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит). Респираторный дистресс-синдром. Включая пневмонит и отек легких. Фоточувствительность. Повышенная температура тела. Крапивница. Кожная сыпь. Пурпура.
Со стороны обмена веществ. Нарушение баланса электролитов ( см «Меры предосторожности»), гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Мышечный спазм.
Со стороны нервной системы/психики. Вертиго, парестезия, головокружение, головная боль, возбужденное состояние.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи. Многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона; эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз; алопеция.
Со стороны органов чувств. Преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
В случае развития побочных эффектов средней или тяжелой степени тяжести следует снизить дозу тиазида или прекратить терапию.
Побочные эффекты Ramipril.
Данные клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
АГ.
Безопасность применения рамиприла оценивали более чем у 4000 пациентов с АГ. Из них 1230 пациентов принимали участие в контролируемых исследованиях. Проводимых на территории США. А 1107 пациентов - в контролируемых исследованиях. Проводимых на территории других стран. Почти 700 из этих пациентов получали лечение в течение не менее 1 года. Показатели общей частоты наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов, принимавших рамиприл и плацебо. Наиболее частыми клиническими побочными эффектами (возможно или вероятно. Связанными с приемом исследуемого ЛС). О которых сообщали пациенты. Получавшие рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований. Были головная боль (5,4%). Головокружение (2,2%) и повышенная утомляемость или астения (2,0%). Но только последний из них встречался чаще у пациентов. Принимавших рамиприл. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. В целом побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести и не зависели от общей дозы в диапазоне доз от 1,25 до 20 мг. Прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось примерно у 3% пациентов (на территории США), получавших рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были кашель (1,0%), головокружение (0,5%) и импотенция (0,4%). Из наблюдаемых побочных эффектов. Возможно или вероятно. Связанных с приемом исследуемого ЛС. О которых сообщалось более чем у 1% пациентов. Получавших рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований. Проводимых на территории США. Только астения (повышенная утомляемость) наблюдалась чаще при приеме рамиприла. Чем при приеме плацебо (2% (n=13/651) по сравнению с 1% (n=2/286) соответственно).
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе лечения рамиприлом также наблюдалась повышенная частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей и гриппоподобного синдрома. Связь которых в то время с применением рамиприла еще не была установлена. Поскольку эти исследования проводились до того. Как была выявлена причинно-следственная связь между возникновением кашля и приемом ингибиторов АПФ. Причиной возникновения кашля в некоторых из этих случаев можно считать терапию рамиприлом. В ходе более позднего годового исследования усиление кашля наблюдалось почти у 12% пациентов, принимавших рамиприл, причем приблизительно у 4% пациентов потребовалось прекращение терапии.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.
Исследование HOPE. Данные по безопасности применения рамиприла, полученные в ходе исследования HOPE, рассматривались как причины окончательного или временного прекращения терапии. Частота возникновения кашля была сходна таковой в исследовании AIRE. Частота возникновения ангионевротического отека была сходна таковой в предыдущих клинических исследованиях ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 3.
Причины окончательного или временного прекращения терапии в исследовании HOPE.
| Показатели | Плацебо, N=4652 | Рамиприл, N=4645 |
| Прекращение терапии в любой момент времени | 32% | 34% |
| Окончательное прекращение терапии | 28% | 29% |
| Причины прекращения терапии | ||
| Кашель | 2% | 7% |
| Артериальная гипотензия или головокружение | 1,5% | 1,9% |
| Ангионевротический отек | 0,1% | 0,3% |
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда.
Исследование AIRE. Ниже приведены побочные эффекты (за исключением связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы). Которые можно считать. Возможно/вероятно. Связанными с приемом исследуемого ЛС и наблюдающимися более чем у 1% пациентов. И более часто при приеме рамиприла. Данные о показателях частоты возникновения взяты из исследования AIRE. Период последующего наблюдения в этом исследовании составлял от 6 до 46 мес.
Таблица 4.
Процент пациентов с побочными эффектами, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС, в плацебо-контролируемом исследовании смертности (AIRE).
| Побочный эффект | Плацебо, N=982 | Рамиприл, N=1004 |
| Артериальная гипотензия | 5% | 11% |
| Усиление кашля | 4% | 8% |
| Головокружение | 3% | 4% |
| Стенокардия | 2% | 3% |
| Тошнота | 1% | 2% |
| Ортостатическая гипотензия | 1% | 2% |
| Обмороки | 1% | 2% |
| Рвота | 0,5% | 2% |
| Вертиго | 0,7% | 2% |
| Нарушения функции почек | 0,5% | 1% |
| Диарея | 0,4% | 1% |
Другие побочные эффекты.
Ниже приведены другие побочные эффекты. О которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований (менее чем у 1% пациентов. Принимавших рамиприл). Или более редкие случаи. Наблюдавшиеся в пострегистрационный период применения (в некоторых случаях причинно-следственная связь с применением рамиприла не установлена).
Организм в целом. Анафилактоидные реакции ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Симптоматическая гипотензия (наблюдалась у 0,5% пациентов в исследованиях на территории США) ( см «Меры предосторожности»), обмороки и ощущение сердцебиения.
Со стороны системы кроветворения. Панцитопения, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов. Получавших монотерапию рамиприлом. И у 1,5% пациентов. Получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность.
У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний почек при приеме рамиприла наблюдалось незначительное. Обычно преходящее. Повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком ( см «Меры предосторожности»).
Ангионевротический отек. Ангионевротический отек наблюдался у 0,3% пациентов в ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Печеночная недостаточность. Гепатит. Желтуха. Панкреатит. Абдоминальная боль (иногда с изменением уровня ферментов. Указывающего на панкреатит). Анорексия. Запор. Диарея. Сухость во рту. Диспепсия. Дисфагия. Гастроэнтерит. Повышенное слюноотделение и нарушение вкуса.
Со стороны кожи. Выраженные реакции гиперчувствительности (проявляющиеся крапивницей. Зудом или кожной сыпью. С повышением температуры тела или без него). Фоточувствительность. Пурпура. Онихолизис. Пузырчатка. Пемфигоид. Мультиформная эритема. Токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны нервной системы и психики. Беспокойство. Амнезия. Судороги. Депрессия. Тугоухость. Бессонница. Повышенная возбудимость. Невралгия. Невропатия. Парестезия. Сонливость. Шум в ушах. Тремор. Вертиго и нарушение зрения.
Неклассифицированные. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ. Сообщалось о развитии симптомокомплекса. Который может включать положительный результат анализа на антинуклеарные антитела. Повышенную СОЭ. Артралгию/артрит. Миалгию. Повышенную температуру тела. Васкулит. Эозинофилию. Фоточувствительность. Кожную сыпь и другие дерматологические проявления. Кроме того, как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии эозинофильной пневмонии.
Прочие. Артралгия. Артрит. Одышка. Отеки. Носовое кровотечение. Импотенция. Повышенное потоотделение. Чувство общего недомогания. Миалгия и увеличение массы тела.
Данные пострегистрационного применения.
В дополнение к побочным эффектам. О которых сообщалось в ходе клинических исследований. Редко сообщалось о случаях развития гипогликемии во время терапии рамиприлом при одновременном применении с гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином. Причинно-следственная связь не установлена.
Данные клинических лабораторных исследований.
Креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови. Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,2% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось у 0,5% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 3% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Ни в одном из этих случаев не потребовалось прекращение терапии. Повышение этих лабораторных показателей чаще наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов. Ранее получавших терапию диуретиками. И. Исходя из опыта применения других ингибиторов АПФ. Можно предположить. Что с высокой вероятностью его следует ожидать у пациентов со стенозом почечных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Поскольку рамиприл снижает секрецию альдостерона, может наблюдаться повышение содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать препараты калия и калийсберегающие диуретики и проводить частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента ( см «Меры предосторожности»).
Hb и гематокрит. Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов. Получавших монотерапию рамиприлом. И у 1,5% пациентов. Получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. В ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США, ни один пациент не прекратил лечение в связи со снижением уровня Hb или гематокрита.
Прочее (причинно-следственная связь не установлена). Клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных исследований редко были связаны с приемом рамиприла. Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, билирубина сыворотки крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также о случаях развития гипонатриемии и единичных случаях лейкопении, эозинофилии и протеинурии. В исследованиях. Проводимых на территории США. Менее 0,2% пациентов прекратили лечение в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы. Все эти случаи были связаны с развитием протеинурии или отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.