Дюфастон

• Дидрогестерон (10.0 мг)

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты || Производные прегнадиена || Гестагены

 G03DB01 Дидрогестерон.

• O20.0 Угрожающий аборт
• N97 Женское бесплодие
• N96 Привычный выкидыш
• N95.8 Другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода
• N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой
• N95.1 Менопаузное и климактерическое состояние у женщин
• N94.6 Дисменорея неуточненная
• N94.3 Синдром предменструального напряжения
• N94 Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом
• N93 Другие аномальные кровотечения из матки и влагалища
• N91.1 Вторичная аменорея
• N80 Эндометриоз

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
действующее вещество:
дидрогестерон	10,0 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 111,1 мг; гипромеллоза - 2,8 мг; крахмал кукурузный - 14,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,4 мг; магния стеарат - 0,7 мг
оболочка пленочная: Opadry белый Y-1-7000 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е171) - 4 мг

 Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне, гравировкой «155» с обеих сторон от риски.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 20 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 1 бл. помещают в пачку из картона. По 14 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 2, 6 или 8 бл. помещают в пачку из картона.

 Фармакологическое действие -.
 Прогестагенное.

 Дюфастон (дидрогестерон) - это прогестаген, активный при приеме внутрь и показанный во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Дидрогестерон обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, тем самым снижая риск гиперплазии эндометрия и/или канцерогенеза, индуцированного эстрогенами.
 Не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и ГКС-активностью.
 Дидрогестерон не является контрацептивом. Терапевтический эффект на фоне приема дидрогестерона достигается без подавления овуляции.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 В рамках рандомизированных клинических исследований (LOTUS I и LOTUS II) сравнения эффективности, безопасности и переносимости пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения было подтверждено следующее: в изучаемой популяции пациентов коэффициент беременности на 12-й нед гестации (10-я нед беременности) составил 37,6 и 33,1% (LOTUS I) и 36,7 и 34,7% (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального микронизированного прогестерона соответственно. Разница в частоте наступления беременности между двумя группами составила 4,7 (95% ДИ: −1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95% ДИ: −4,0; 8,0) (LOTUS II).
 В выборке для оценки безопасности, включавшей 1029 пациентов (LOTUS I) и 1030 пациентов (LOTUS II), которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частота развития наиболее частых нежелательных явлений была сопоставима в обеих группах лечения.
 В связи с характером изучаемой популяции пациентов/показания ожидается определенное количество абортов/выкидышей на раннем сроке, особенно до 12-й нед гестации (10-я нед беременности), ожидаемая частота наступления беременности в этой временной точке составляет приблизительно 35%. Профиль безопасности, наблюдаемый в обоих исследованиях LOTUS, соответствует ожидаемому, принимая во внимание хорошо изученный профиль безопасности дидрогестерона и популяцию пациентов/показание.

 Всасывание. После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. maxC_max в плазме крови около 3,2 и 57 нг/мл достигаются через 0,5 и 1,5 ч после приема исходного препарата для дидрогестерона и его активного метаболита 20α-дигидродигестерона (ДГД) соответственно. Общее воздействие препарата во времени (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг·ч/мл соответственно. После однократной дозы пища задерживает достижение maxC_max дидрогестерона в плазме примерно на 1 что приводит к снижению maxC_max дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и ДГД.
 Наблюдаемое влияние одновременного приема пищи на maxC_max дидрогестерона в плазме считается клинически не значимым. Поэтому препарат Дюфастон можно принимать независимо от приема пищи.
 Распределение. После перорального введения дидрогестерона кажущийся dV_d достигает высоких значений и составляет приблизительно 22000 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.
 Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Уровни основного активного метаболита ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и у дидрогестерона. Уровни ДГД в плазме крови значительно выше, чем у исходного лекарственного препарата. Соотношения AUC и maxC_max ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно.
 Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.
 Выведение. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится через почки (с мочой). Кажущийся общий клиренс препарата дидрогестерона из плазмы крови высокий и составляет примерно 20 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.
 Зависимость фармакокинетических показателей от дозы и времени. Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 до 10 мг.
 При сравнении фармакокинетических показателей при одно- и многократном приеме внутрь установлено, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате многократного применения.
 Состояние равновесия достигается спустя 3 дня после начала лечения.

 Состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона:
 - эндометриоз;
 - бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы;
 - угрожающий выкидыш;
 - привычный выкидыш;
 - предменструальный синдром;
 - дисменорея;
 - нерегулярные менструации;
 - вторичная аменорея;
 - дисфункциональные маточные кровотечения;
 - поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции;
 Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами. Обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке).

 Внутрь.
 Линия разлома предназначена только для упрощения разламывания таблетки и удобства проглатывания, а не для ее деления на равные дозы.
 Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учетом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии в пределах режима дозирования препарата представленного ниже.

Эндометриоз	По 10 мг 2-3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно
Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы)	По 10 мг в день с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно, в течение как минимум 6 следующих друг за другом циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше
Угрожающий выкидыш	40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 ч до исчезновения симптомов
Привычный выкидыш	По 10 мг 2 раза в день до 20-й нед беременности, с последующим постепенным снижением дозы
Предменструальный синдром	По 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла
Дисменорея	По 10 мг 2 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла
Нерегулярные менструации
Вторичная аменорея	Эстрогенный препарат 1 раз в день с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла
Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения)	По 10 мг 2 раза в день в течение 5 или 7 дней
Дисфункциональные маточные кровотечения (для предупреждения кровотечения)	По 10 мг 2 раза в день c 11-го по 25-й день менструального цикла
ЗГТ в сочетании с эстрогенами	При непрерывном последовательном режиме - по 10 мг дидрогестерона в день в течение 14 последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) - по 10 мг дидрогестерона в день в течение последних 12-14 дней приема эстрогенов. Если биопсия или УЗИ свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестагенный препарат, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять как можно раньше, в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений
Поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции	По 10 мг 3 раза в сутки, начиная со дня забора яйцеклетки и до 10 нед беременности (в случае, если беременность подтверждена). Если пациентка пропустила прием таблетки, эту таблетку необходимо принять как можно раньше и проконсультироваться с врачом

 Применение дидрогестерона до менархе не показано. Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не позволяют давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток данной возрастной группы.

 Данные, полученные in vitro >in vitro, показывают, что главный путь образования основного фармакологически активного метаболита ДГД осуществляется под каталитическим действием альдокеторедуктазы 1C (АКR 1С) в цитозоле клеток человека. Затем внутри цитозоля происходит метаболическая трансформация изоферментами цитохрома P450, преимущественно с помощью сYP3A4, в результате чего образуются несколько второстепенных метаболитов. Субстратом для трансформации с помощью изофермента сYP3A4 является основной активный метаболит ДГД.
 Метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при совместном применении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома P450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный.
 Ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, напротив, обладают ферментиндуцирующими свойствами.
 С клинической точки зрения, усиление метаболизма дидрогестерона может снизить его эффективность.
 Результаты исследований in vitro >in vitro показывают, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не ингибируют или не индуцируют ферменты системы цитохрома, которые метаболизируют лекарственные препараты.

 Симптомы. Данные о случаях передозировки препарата ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приема внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость.
 Лечение. Симптоматическое, специфический антидот отсутствует.

 Перед началом лечения препаратом Дюфастон при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1 раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.
 В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью ЗГТ следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов.
 ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.
 Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с проведением ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Вследствие низкого абсолютного риска у молодых женщин, соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным по сравнению с таковым у женщин старшего возраста.
 Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.
 Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу ( см Рак молочной железы). Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом, с учетом индивидуальных особенностей и клинической картины.
 Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами.
 Циклическое применение прогестагенов, в т.ч и дидрогестерона (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.
 Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. Результаты метаанализа проспективных эпидемиологических исследований и исследования WHI (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин») подтверждают увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестерона в рамках ЗГТ. Риск возрастает примерно через 3 года (от 1 года до 4 лет) использования. Результаты обширного метаанализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем будет уменьшаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. Если препараты ЗГТ принимались более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.
 Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в тч WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.
 ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска возникновения ВТЭ, ТГВ или ТЭЛА. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.
 К факторам риска возникновения ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.
 При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4-6 нед до операции, возобновление приема препарата возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.
 Женщинам с отсутствием в анамнезе случаев ВТЭ, но с указанием наличия в семейном анамнезе случаев тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников после проведения подробного консультирования о возможных ограничениях и недостатках терапии может быть предложен скрининг (в ходе скрининга выявляется только часть наследственных дефектов системы гемостаза).
 В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов) проведение ЗГТ противопоказано.
 Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.
 Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).
 ИБС. Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, указывают на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.
 Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте, близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается с возрастом.
 Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.
 Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Дюфастон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

 RUS1253044 (v1.0).
 Материал подготовлен при поддержке компании Abbott.

 По рецепту.

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 5 лет.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.