Стрептомицин

Аминогликозиды

 Streptomycinum ( Streptomycini).

 О-2-Дезокси-2-(метиламино)-альфа-L-глюкопиранозил(1 2)-О-5-дезокси-3-С-формил-альфа-L-ликсофуранозил(1 4)-N,N -бис(аминоиминометил)-D-стрептамин (в виде сульфата).

• N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
• I33.0 Острый и подострый инфекционный эндокардит
• A58 Паховая гранулема
• A23.9 Бруцеллез неуточненный
• A21 Туляремия
• A15-A19 Туберкулез
• A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения (дизентерия, диарея бактериальная)
• A20.9 Чума неуточненная
• A23 Бруцеллез
• A20 Чума

 57-92-1.

 Антибактериальное широкого спектра, бактерицидное, противотуберкулезное.

 Аминогликозидный антибиотик I поколения, противотуберкулезный препарат I ряда. Продуцируется лучистыми грибами Streptomyces globisporus streptomycini или другими родственными микроорганизмами.
 Стрептомицина сульфат - порошок или пористая масса белого или почти белого цвета, горьковатая на вкус. Гигроскопичен. Практически нерастворим в этиловом спирте, хлороформе, эфире; легко растворим в воде. Так, растворимость (в мг/мл) при 28 °C: вода >20; метанол 0,85; этанол 0,30; изопропанол 0,01; петролейный эфир 0,015; углерода тетрахлорид 0,035; эфир 0,035. Устойчив в слабокислой среде, легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей при нагревании. Молекулярная масса 1457,39.
 Стрептомицина сульфат применяют в/м, внутрь (с целью воздействия на кишечную флору), вводят в полости тела. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида), который оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомицина. Токсичность стрептомицина хлоркальциевого комплекса значительная, поэтому применяют его в случае крайней необходимости.

 Проникает внутрь микробной клетки за счет активного транспорта и пассивной диффузии, которая усиливается средствами, нарушающими синтез клеточной мембраны (например пенициллинами). Необратимо связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом. Нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S субъединицей рибосомы. В результате возникают дефекты при считывании информации с матричной (информационной) РНК, синтезируются неполноценные белки. Полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок, повреждаются цитоплазматические мембраны и клетка гибнет.
 Стрептомицин активен, особенно в щелочной среде, в отношении Mycobacterium tuberculosis (в основном внеклеточно расположенных), большинства грамотрицательных (Escherichia coli, Proteus spp., Enterococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Klebsiella spp., в тч Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorhoeae, Neisseria meningitidis, вrucella spp., Francisella tularensis, Yersinia pestis) и некоторых грамположительных (Staphylococcus aureus, кроме метициллинорезистентных) микроорганизмов, включая пенициллиноустойчивые штаммы. Менее активен в отношении Streptococcus spp., в тч Streptococcus pneumoniae, и Enterobacter spp. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы. В процессе лечения достаточно быстро развивается резистентность возбудителя; существуют стрептомицинзависимые бактерии (мутагенное изменение рецепторного белка Р12), использующие стрептомицин для своего роста. Для лечения туберкулеза используется только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (за исключением канамицина и виомицина). In vitro может образовывать комплексные соединения с бета-лактамными антибиотиками, утрачивая свою активность.
 Плохо всасывается из ЖКТ и почти полностью выводится через кишечник, в связи с чем внутрь применяется только при кишечных инфекциях, парентерально (в/м) - при системных, применяется также местно. При в/м введении быстро и полностью абсорбируется. Быстро всасывается при внутрибрюшинном и внутриплевральном введении, в значительных количествах может всасываться при промывании полостей и каверн (за исключением промывания мочевого пузыря). При однократном в/м введении в дозе 1,0 г maxC_max достигается через 1-1,5 ч и составляет 25-50 мкг/мл. Концентрация в плазме крови уменьшается медленно (примерно на 50% за 5-6 ч). Связывается с белками крови менее чем на 10%. Объем распределения - 0,2-0,4 л/кг, у новорожденных до 0,68 л/кг. Создает высокие концентрации в почках (может накапливаться в корковом веществе), легких, печени и внеклеточной жидкости (включая сыворотку крови, лимфу, жидкость абсцессов, содержимое каверн, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную и перитонеальную жидкости). Низкие концентрации отмечаются в желчи, водянистой влаге, бронхиальном секрете и мокроте. Обладает слабовыраженной тропностью к мышечной, костной и жировой тканям. В терапевтических концентрациях через неповрежденный ГЭБ не проходит, при воспалении мозговых оболочек его проницаемость для стрептомицина увеличивается, и концентрация в спинно-мозговой жидкости достигает 20% от концентрации в плазме крови. В сравнении со взрослыми, у новорожденных достигаются более высокие его концентрации в спинно-мозговой жидкости. Может вызывать блокаду нервно-мышечной передачи (курареподобное действие). Метаболизму не подвергается. Т₁/2 у взрослых составляет 2-4 у новорожденных - 5-8 При почечной недостаточности в зависимости от степени нарушения функции почек Т₁/2 может увеличиваться до 100 у больных муковисцидозом - укорачивается до 1-2 Экскретируется в основном почками (95%) путем клубочковой фильтрации, в небольших количествах выделяется с желчью, слюной и потом. При нормальной выделительной функции почек не кумулирует. Выводится при гемодиализе (каждые 4-6 ч концентрация в плазме крови уменьшается на 50%) и в меньшей степени - при перитонеальном диализе (за 48-72 ч выводится примерно 25% дозы).
 Имеются данные об эффективности стрептомицина при болезни Уиппла, хейверхиллской лихорадке, некоторых инфекциях у больных СПИДом.
 Несмотря на то, что стрептомицин in vitro >in vitro активен в отношении Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp. и легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

 Туберкулез различной локализации (в тч туберкулезный менингит) в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. венерическая гранулема. туляремия. бруцеллез. чума. бактериальный эндокардит (в сочетании с бензилпенициллином. ампициллином или ванкомицином). кишечные инфекции и инфекции мочевыводящих путей (после установления чувствительности возбудителя).

 Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), болезни органов кроветворения, склонность к кровоточивости, нарушение мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, сердечная недостаточность II-III , тяжелые формы артериальной гипертензии и ИБС, недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточность, дегидратация, поражение печени, пожилой и детский возраст, период новорожденности, в тч у недоношенных детей.

 При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых аэробов. Однако недопустимо смешивать стрептомицин в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), а также с гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение стрептомицина из организма. При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. Не следует применять одновременно с виомицином, полимиксином в, метоксифлураном, амфотерицином в, этакриновой кислотой, ванкомицином, капреомицином и другими ото- и нефротоксичными средствами, а также с фуросемидом. При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в тч метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада. Снижает эффективность антимиастенических препаратов (во время и после лечения стрептомицином требуется корректировка доз антимиастенических средств).

 Симптомы. Нервно-мышечная блокада вплоть до остановки дыхания, у детей грудного возраста - угнетение ЦНС (вялость, ступор, кома, глубокое угнетение дыхания).
 Лечение. Кальция хлорид в/в, антихолинестеразные средства (неостигмина метилсульфат п/к), симптоматическая терапия, при необходимости - ИВЛ.

 В/м, интратрахеально, интрабронхиально (в виде аэрозолей), внутрикавернозно, внутрь (для местного лечения инфекций ЖКТ). При туберкулезе: в/м, разовая доза для взрослых - 0,5-1 г, суточная - 1 г (максимальная суточная доза - 2 г), вводят 2-3 раза в неделю в течение 3 мес и более; детям и подросткам - из расчета 15-20 мг/кг/сут в/м, максимальная суточная доза для детей - 0,5 г, для подростков - 1 г. Интратрахеально и в виде аэрозолей - взрослым по 0,5-1 г 2-3 раза в неделю. Внутрикавернозно - инсуффляции мелкодисперсного порошка и инстилляции 10% раствора по 0, 25-0,5 г/сут (не более 1,0 г/сут), в условиях хирургического стационара.
 Инфекции нетуберкулезной этиологии: в/м, детям и взрослым из расчета 15 мг/кг/сут (не более 2,0 г/сут), курсом 7-10 (не более 14) дней.
 Пациентам с артериальной гипертензией и ИБС лечение начинают с уменьшенных доз (0,25 г/сут), при хорошей переносимости дозы увеличивают до обычных. При нарушении функции почек суточная доза рассчитывается с учетом клиренса креатинина: при сl креатинина 50-60 мл/мин - не более 0,5 г, 40-50 мл/мин - не более 0,4 г.

 В связи с высокой токсичностью и возможным развитием резистентности микроорганизмов применение при других инфекциях (кроме туберкулеза) должно быть строго ограничено. Ранее леченым больным туберкулезом стрептомицин следует назначать после лабораторного определения чувствительности выделяемых больным микобактерий. У пациентов пожилого возраста суточная доза должна быть уменьшена. Новорожденным и детям грудного возраста стрептомицин назначают только по жизненным показаниям. Лечение следует проводить под тщательным врачебным наблюдением. При наличии факторов риска развития токсических эффектов следует регулярно определять пиковые и остаточные концентрации стрептомицина в сыворотке крови (проводить терапевтический лекарственный мониторинг). До начала и в процессе лечения следует регулярно контролировать функции VIII пары черепно-мозговых нервов (аудиограмма, калорические пробы) и почек. При первых признаках ото- или нефротоксического действия препарат отменяют. У людей, длительно соприкасающихся со стрептомицином (медицинский персонал, фармацевты, работники фармацевтических предприятий), может развиваться контактный дерматит. Во избежание этого следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работать в перчатках ).
 Дозы исчисляют в массовом (весовом) выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания. С учетом плохого распределения аминогликозидов в жировой ткани, у пациентов, масса тела которых превышает идеальную более чем на 25%, суточную дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует уменьшить на 25%. У истощенных больных дозу увеличивают на 25%.

• — Стрептомицин (3 фирмы)
• — Стрептомицина сульфат (5 фирм)