|
|
Другие названия и синонимы
Duodart.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
G04CA52 Тамсулозин и дутастерид.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014 и www.rxlist.com, 2015.
Характеристика вещества
Комбинированное ЛС для лечения ДГПЖ.
RxList.com.
Дутастерид. Молекулярная масса 528,5. Представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета с точкой плавления 242-250 °C. Растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и полиэтиленгликоле 400 (3 мг/мл), нерастворим в воде.
Тамсулозин. Молекулярная масса 444,97. В виде гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, расплавляющийся с разложением при температуре около 234 °C. Мало растворим в воде и незначительно растворим в метаноле, этаноле, ацетоне и этилацетате.
RxList.com.
Дутастерид. Молекулярная масса 528,5. Представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета с точкой плавления 242-250 °C. Растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и полиэтиленгликоле 400 (3 мг/мл), нерастворим в воде.
Тамсулозин. Молекулярная масса 444,97. В виде гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, расплавляющийся с разложением при температуре около 234 °C. Мало растворим в воде и незначительно растворим в метаноле, этаноле, ацетоне и этилацетате.
Фармакодинамика
Комбинация состоит из дутастерида - двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы - и тамсулозина - блокатора альфа1a-адренорецепторов, которые дополняют друг друга по механизму действия.
Дутастерид. Подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типа, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Тамсулозин. Ингибирует альфа1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1a.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты комбинации дутастерид + тамсулозин не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.
Дутастерид. Снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 нед после начала лечения. Через 1 и 2 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 и 90% соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.
Тамсулозин. Избирательно и конкурентно блокирует альфа1a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с ДГПЖ. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. Альфа1-адреноблокаторы могут понижать АД путем уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика.
Продемонстрирована биоэквивалентность между применением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным приемом дутастерида и тамсулозина по отдельности.
Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов натощак и после еды. При этом наблюдалось снижение maxCmax тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не оказывал влияние на AUC тамсулозина.
Всасывание.
Дутастерид. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) maxCmax в сыворотке крови достигается в течение 1-3 Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозин. Всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5-е сутки при приеме 1 раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.
Распределение.
Дутастерид. Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (Vd 300-500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от ssCss через 1 мес и примерно 90% от сss - через 3 мес. ssCss дутастерида в сыворотке крови, равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, ssCss дутастерида также достигается через 6 мес. Через 52 нед лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (0,4-14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.
Тамсулозин. Большей частью связывается с белками плазмы крови человека (94-99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20-600 нг/мл).
Метаболизм.
Дутастерид. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух небольших моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2E1, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2B6 или сYP2D6 этой системы.
После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4 -гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4 -дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Тамсулозин. У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro >in vitro, показывают, что изоферменты сYP3A4 и сYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также отмечено небольшое участие других изоферментов цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение.
Дутастерид. В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (<3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми, так и независимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким 1/2T1/2 от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с 1/2T1/2 от 3 до 5 нед. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный 1/2T1/2 составляет 3-5 нед и после повторного приема дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.
Тамсулозин. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками. 1/2T1/2 тамсулозина составляет 5-7.
Особые группы пациентов.
Не проводилось фармакокинетических исследований применения комбинации дутастерид + тамсулозин у особых групп пациентов. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста.
Дутастерид. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и Сmax. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям 1/2T1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин. Перекрестное исследование со сравнением AUC и 1/2T1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.
Нарушение функции почек.
Дутастерид. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% ssCss дутастерида (при применении дутастерида 0,5 мг 1 раз в сутки) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 добровольцев с легкой и средней (Cl креатинина больше или равен 30 и <70 мл/мин/1,73 м2) или средней и тяжелой (Cl креатинина больше или равен 10 и <30 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с алфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с терминальной стадией заболевания почек (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73м2) не исследовались.
Нарушение функции печени.
Дутастерид. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина существенно не менялась, отмечалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекции дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.
Дутастерид. Подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типа, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Тамсулозин. Ингибирует альфа1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1a.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты комбинации дутастерид + тамсулозин не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.
Дутастерид. Снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 нед после начала лечения. Через 1 и 2 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 и 90% соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.
Тамсулозин. Избирательно и конкурентно блокирует альфа1a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с ДГПЖ. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. Альфа1-адреноблокаторы могут понижать АД путем уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика.
Продемонстрирована биоэквивалентность между применением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным приемом дутастерида и тамсулозина по отдельности.
Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов натощак и после еды. При этом наблюдалось снижение maxCmax тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не оказывал влияние на AUC тамсулозина.
Всасывание.
Дутастерид. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) maxCmax в сыворотке крови достигается в течение 1-3 Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозин. Всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5-е сутки при приеме 1 раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.
Распределение.
Дутастерид. Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (Vd 300-500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от ssCss через 1 мес и примерно 90% от сss - через 3 мес. ssCss дутастерида в сыворотке крови, равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, ssCss дутастерида также достигается через 6 мес. Через 52 нед лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (0,4-14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.
Тамсулозин. Большей частью связывается с белками плазмы крови человека (94-99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20-600 нг/мл).
Метаболизм.
Дутастерид. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух небольших моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2E1, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2B6 или сYP2D6 этой системы.
После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4 -гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4 -дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Тамсулозин. У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro >in vitro, показывают, что изоферменты сYP3A4 и сYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также отмечено небольшое участие других изоферментов цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение.
Дутастерид. В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (<3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми, так и независимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким 1/2T1/2 от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с 1/2T1/2 от 3 до 5 нед. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный 1/2T1/2 составляет 3-5 нед и после повторного приема дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.
Тамсулозин. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками. 1/2T1/2 тамсулозина составляет 5-7.
Особые группы пациентов.
Не проводилось фармакокинетических исследований применения комбинации дутастерид + тамсулозин у особых групп пациентов. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста.
Дутастерид. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и Сmax. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям 1/2T1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин. Перекрестное исследование со сравнением AUC и 1/2T1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.
Нарушение функции почек.
Дутастерид. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% ssCss дутастерида (при применении дутастерида 0,5 мг 1 раз в сутки) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 добровольцев с легкой и средней (Cl креатинина больше или равен 30 и <70 мл/мин/1,73 м2) или средней и тяжелой (Cl креатинина больше или равен 10 и <30 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с алфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с терминальной стадией заболевания почек (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73м2) не исследовались.
Нарушение функции печени.
Дутастерид. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина существенно не менялась, отмечалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекции дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы или тамсулозину, ортостатическая гипотензия (в тч в анамнезе), выраженная печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.
Применение комбинации дутастерид + тамсулозин противопоказано у женщин и детей.
Применение комбинации дутастерид + тамсулозин противопоказано у женщин и детей.
Ограничения к использованию
ХПН (Cl креатинина <10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с сильными или умеренно активными ингибиторами изофермента сYP3A4 (кетоконазол, вориконазол ).
При беременности и кормлении грудью
Не проводилось исследований в отношении применения комбинации дутастерид + тамсулозин при беременности, в период грудного вскармливания и ее влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Фертильность.
Дутастерид. Влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 нед лечения и 24 нед наблюдения после завершения лечения. Через 52 нед среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23, 26 и 18% соответственно с корреткировкой на отклонения в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 нед наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 нед уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 нед наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.
Тамсулозин. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.
Беременность и период грудного вскармливания.
Комбинация дутастерид + тамсулозин противопоказана для применения у женщин. Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.
Дутастерид. Применение дутастерида не изучалось у женщин, данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.
Тамсулозин. Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.
Фертильность.
Дутастерид. Влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 нед лечения и 24 нед наблюдения после завершения лечения. Через 52 нед среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23, 26 и 18% соответственно с корреткировкой на отклонения в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 нед наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 нед уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 нед наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.
Тамсулозин. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.
Беременность и период грудного вскармливания.
Комбинация дутастерид + тамсулозин противопоказана для применения у женщин. Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.
Дутастерид. Применение дутастерида не изучалось у женщин, данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.
Тамсулозин. Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, обусловленные применением комбинации дутастерида и тамсулозина.
Ниже представлены данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных в ходе клинического исследования сombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии). Исследователями оценивались нежелательные реакции с кумулятивным эффектом больше или равно 1%. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой для 1 года (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 2 лет (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 лет (комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 лет (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Эректильная дисфункция2: комбинация - 6, 2, <1 и <1%; дутастерид - 5, 2, <1 и <1%; тамсулозин - 3, 1, <1 и 1%.
Снижение либидо2: комбинация - 5, <1,<1 и 0%; дутастерид - 4, 1, <1 и 0%; тамсулозин - 2, <1, <1 и <1%.
Нарушение эякуляции2: комбинация - 9, 1, <1 и <1%; дутастерид - 1, <1, <1 и <1%; тамсулозин - 3, <1, <1 и <1%.
Со стороны грудных желез2: комбинация - 2, <1, <1 и <1%; дутастерид - 2, 1, <1 и <1%; тамсулозин - <1, <1, <1 и 0%.
Головокружение. Комбинация - 1, <1, <1 и <1%; - дутастерид - <1, <1, <1 и <1%; тамсулозин - 1, <1, <1 и 0%.
1 Комбинация дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.
3 Включая болезненность и увеличение грудных желез.
Нежелательные реакции, обусловленные применением дутастерида в качестве монотерапии.
В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований дутастерида по сравнению с плацебо, оцениваемые нежелательные реакции после 1-го и после 2-го года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте у тех больных, которые получали дутастерид в качестве монотерапии в исследовании сombAT.
Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 и <1/10); нечасто (более или равно 1/1 000 и <1/100); редко (более или равно 1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный и ангионевротический отек).
Нарушения психики. Очень редко - депрессивное состояние.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны половых органов и грудной железы. Очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.
Нежелательные реакции, обусловленные применением тамсулозина в качестве монотерапии.
Со стороны сердца. Нечасто - учащенное сердцебиение.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - запор, диарея, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введния. Нечасто - астения.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение; редко - обморок.
Со стороны половых органов и грудной железы. Часто - нарушение эякуляции; очень редко - приапизм.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - ринит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия.
Во время пострегистрационных наблюдений были случаи возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции удаления катаракты, что было связано с приемом альфа1a-адреноблокаторов, в тч тамсулозина.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные явления: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. Частота нежелательных явлений и роль тамсулозина в их возникновении не может быть достоверно определена.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Не проводились клинические испытания комбинации дутастерид + тамсулозин, однако клиническая эффективность и безопасность совместно применяемых компонентов этой комбинации - дутастерида и тамсулозина - оценивалась в многоцентровых, рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами (CombAT). Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями у пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, были импотенция, понижение либидо, нарушения со стороны грудных желез (включая увеличение размера и болезненность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции наблюдались значительно чаще при совместном назначении (11%), чем при применении дутастерида (2%) или тамсулозина (4%) в виде монотерапии.
Отмена испытаний из-за побочных реакций произошла у 6% пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, и 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Чаще всего к отмене испытаний приводила эректильная дисфункция (1-5%).
В исследовании сombAT свыше 4800 пациентов мужского пола с диагнозом ДГПЖ были рандомизированы по группам получавших 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида или комбинированную терапию (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида) 1 раз в день на протяжении 4 лет двойного слепого испытания. Всего 1623 пациента получили монотерапию дутастеридом, 1611 пациентов - монотерапию тамсулозином и 1610 пациентов - комбинированную терапию. Возраст в популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), 88% пациентов были белой расы.
Результаты, полученные в ходе этого испытания, приведены ниже. Суммированы побочные реакции, наблюдавшиеся за более чем 48-месячный период с частотой более или равно 1% и возникавшие чаще при совместном назначении, чем при применении дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой за 0-6 мес (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 7-12 мес (комбинация1 - N=1527, дутастерид - N=1548 и тамсулозин - N=1545); 2 года (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 года(комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 года (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Нарушения эякуляции2,3: - совместное применение - 7,8; 1,6; 1; 0,5 и <0,1%; дутастерид - 1; 0,5; 0,5; 0,2 и 0,3%; тамсулозин - 2,2; 0,5; 0,5; 0,3; 0,3%.
Импотенция3,4: совместное применение - 5,4; 1,1; 1,8; 0,9 и 0,4%; дутастерид - 4; 1,1; 1,6; 0,6 и 0,3%; тамсулозин - 2,6; 0,8; 1; 0,6; 1,1%.
Снижение либидо3,5: совместное применение - 4,5; 0,9; 0,8; 0,2 и 0%; дутастерид - 3,1; 0,7; 1; 0,2 и 0%; тамсулозин - 2; 0,6; 0,7; 0,2 и <0,1%.
Со стороны грудных желез6: совместное применение - 1,1; 1,1; 0,8; 0,9 и 0,6%; дутастерид - 0,9; 0,9; 1,2; 0,5 и 0,7%; тамсулозин - 0,4; 0,4; 0,4; 0,2 и 0%.
Головокружение: совместное применение - 1,1; 0,4; 0,1; <0,1 и 0,2%; дутастерид - 0,5; 0,3; 0,1; <0,1 и <0,1%; тамсулозин - 0,9; 0,5; 0,4; <0,1 и 0%.
1 Совместное применение 0,5 мг дутастерида 1 раз в день и 0,4 мг тамсулозина 1 раз в день.
2 Включая отсутствие оргазма, ретроградную эякуляцию, уменьшение количества спермы, снижение оргастических ощущений, анормальный оргазм, задержку эякуляции, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Данные побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
4 Включая эректильную дисфункцию и нарушения сексуальной реакции.
5 Включая снижение либидо, расстройство либидо, отсутствие либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включая увеличение размера грудных желез, гинекомастию, набухание желез, боль в грудной железе, болезненность грудных желез, боль и набухание в сосках.
Сердечная недостаточность. В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота случаев, обозначаемых общим термином «сердечная недостаточность», в группе совместного применения была выше (12/1610, 0,7%), чем в любой из групп монотерапии: дутастеридом (2/1623, 0,1%) и тамсулозином (9/1611, 0,6%). Сердечная недостаточность оценивалась также в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании по оценке дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота случаев сердечной недостаточности у пациентов, получавших дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) в группе плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих испытаниях имели сопутствующие заболевания, связанные с риском развития сердечной недостаточности. Однако клиническая значимость выявленных цифровых различий неизвестна. Не установлена причинная связь между применением дутастерида в виде монотерапии или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. В каждом из испытаний не наблюдалось расхождений по частоте общих побочных реакций со стороны ССС.
Ниже приведена дополнительная информация о побочных реакциях, отмечавшихся в ходе плацебо-контролируемых испытаний дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии.
Дутастерид.
Рак предстательной железы (РПЖ) высокой степени градации. Выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование REDUCE, в котором участвовал 8231 мужчина в возрасте 50-75 лет с уровнем сывороточного ПСА 2,5-10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии предстательной железы в течение предшествующих 6 мес. Пациенты были рандомизированы по группам плацебо (N=4126) или получавших 0,5 мг/сут дутастерида (N=4105) в течение до 4 лет. Средний возраст пациентов составил 63 года, 81% пациентов были белой расы. Пациенты подвергались запланированной протоколом процедуре биопсии предстательной железы на 2-й и 4-й годы лечения или незапланированной процедуре биопсии, связанной с клинической необходимостью. У пациентов, получавших дутастерид, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона наблюдался чаще (1%), чем в группе плацебо (0,5%) ( см «Меры предосторожности»). В другом 7-летнем плацебо-контролируемом испытании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы - финастерида (5 мг) - были получены аналогичные результаты по числу случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%). Не выявлено клинического преимущества применения дутастерида у пациентов с РПЖ.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез. В 3 основных плацебо-контролируемых испытаниях по применению дутастерида для лечения ДГПЖ с продолжительностью каждого 4 года не выявлено учащение побочных реакций в половой сфере (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или со стороны грудных желез, связанное с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих 3 испытаний наблюдался один случай рака грудной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе плацебо. В 4-летних исследованиях сombAT и REDUCE случаев рака грудной железы не отмечено ни в одной из испытуемых групп.
Связь между длительным применением дутастерида и новообразованием грудной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин.
Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в двух 13-недельных исследованиях с монотерапией тамсулозином побочные реакции возникавшие не менее чем у 2% пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, и с частотой выше, чем в группе плацебо, включали инфекцию, астению, боль в спине, боль в грудной клетке, сонливость, бессонницу, ринит, фарингит, усиление кашля, синусит и диарею.
Признаки и симптомы ортостаза. Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозина положительный результат теста на ортостаз наблюдался у 16% (81/502) пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида по сравнению с 11% (54/493) у пациентов, получавших плацебо. Так как ортостаз определялся более часто у пациентов, получавших тамсулозин, чем в группах плацебо, существует потенциальный риск обморока ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговый опыт. В период после регистрации при применении ЛС, содержащих дутастерид и тамсулозин в виде монокомпонентов, отмечались приведенные ниже побочные реакции. Так как эти реакции получены на добровольной основе и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. Эти реакции были выбраны для включения в перечень по совокупности их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с экспозицией ЛС.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: рак грудной железы у мужчин.
Нарушения психики: подавленное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: тестикулярные боль и набухание.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и респираторные нарушения; в некоторых случаях с возобновлением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны сердца: сильное сердцебиение, одышка, фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия.
Со стороны кожи: шелушение, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Со стороны ЖКТ: запор, рвота, сухость во рту.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: приапизм.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.
Со стороны сосудов: гипотензия.
Офтальмологические нарушения: затуманенное зрение, ухудшение зрения. Интраоперационный синдром атоничной радужки как вариант синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, связанный с терапией антагонистом альфа-адренорецепторов ( см «Меры предосторожности»).
Ниже представлены данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных в ходе клинического исследования сombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии). Исследователями оценивались нежелательные реакции с кумулятивным эффектом больше или равно 1%. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой для 1 года (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 2 лет (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 лет (комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 лет (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Эректильная дисфункция2: комбинация - 6, 2, <1 и <1%; дутастерид - 5, 2, <1 и <1%; тамсулозин - 3, 1, <1 и 1%.
Снижение либидо2: комбинация - 5, <1,<1 и 0%; дутастерид - 4, 1, <1 и 0%; тамсулозин - 2, <1, <1 и <1%.
Нарушение эякуляции2: комбинация - 9, 1, <1 и <1%; дутастерид - 1, <1, <1 и <1%; тамсулозин - 3, <1, <1 и <1%.
Со стороны грудных желез2: комбинация - 2, <1, <1 и <1%; дутастерид - 2, 1, <1 и <1%; тамсулозин - <1, <1, <1 и 0%.
Головокружение. Комбинация - 1, <1, <1 и <1%; - дутастерид - <1, <1, <1 и <1%; тамсулозин - 1, <1, <1 и 0%.
1 Комбинация дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.
3 Включая болезненность и увеличение грудных желез.
Нежелательные реакции, обусловленные применением дутастерида в качестве монотерапии.
В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований дутастерида по сравнению с плацебо, оцениваемые нежелательные реакции после 1-го и после 2-го года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте у тех больных, которые получали дутастерид в качестве монотерапии в исследовании сombAT.
Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 и <1/10); нечасто (более или равно 1/1 000 и <1/100); редко (более или равно 1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный и ангионевротический отек).
Нарушения психики. Очень редко - депрессивное состояние.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны половых органов и грудной железы. Очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.
Нежелательные реакции, обусловленные применением тамсулозина в качестве монотерапии.
Со стороны сердца. Нечасто - учащенное сердцебиение.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - запор, диарея, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введния. Нечасто - астения.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение; редко - обморок.
Со стороны половых органов и грудной железы. Часто - нарушение эякуляции; очень редко - приапизм.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - ринит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия.
Во время пострегистрационных наблюдений были случаи возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции удаления катаракты, что было связано с приемом альфа1a-адреноблокаторов, в тч тамсулозина.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные явления: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. Частота нежелательных явлений и роль тамсулозина в их возникновении не может быть достоверно определена.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Не проводились клинические испытания комбинации дутастерид + тамсулозин, однако клиническая эффективность и безопасность совместно применяемых компонентов этой комбинации - дутастерида и тамсулозина - оценивалась в многоцентровых, рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами (CombAT). Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями у пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, были импотенция, понижение либидо, нарушения со стороны грудных желез (включая увеличение размера и болезненность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции наблюдались значительно чаще при совместном назначении (11%), чем при применении дутастерида (2%) или тамсулозина (4%) в виде монотерапии.
Отмена испытаний из-за побочных реакций произошла у 6% пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, и 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Чаще всего к отмене испытаний приводила эректильная дисфункция (1-5%).
В исследовании сombAT свыше 4800 пациентов мужского пола с диагнозом ДГПЖ были рандомизированы по группам получавших 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида или комбинированную терапию (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида) 1 раз в день на протяжении 4 лет двойного слепого испытания. Всего 1623 пациента получили монотерапию дутастеридом, 1611 пациентов - монотерапию тамсулозином и 1610 пациентов - комбинированную терапию. Возраст в популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), 88% пациентов были белой расы.
Результаты, полученные в ходе этого испытания, приведены ниже. Суммированы побочные реакции, наблюдавшиеся за более чем 48-месячный период с частотой более или равно 1% и возникавшие чаще при совместном назначении, чем при применении дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой за 0-6 мес (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 7-12 мес (комбинация1 - N=1527, дутастерид - N=1548 и тамсулозин - N=1545); 2 года (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 года(комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 года (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Нарушения эякуляции2,3: - совместное применение - 7,8; 1,6; 1; 0,5 и <0,1%; дутастерид - 1; 0,5; 0,5; 0,2 и 0,3%; тамсулозин - 2,2; 0,5; 0,5; 0,3; 0,3%.
Импотенция3,4: совместное применение - 5,4; 1,1; 1,8; 0,9 и 0,4%; дутастерид - 4; 1,1; 1,6; 0,6 и 0,3%; тамсулозин - 2,6; 0,8; 1; 0,6; 1,1%.
Снижение либидо3,5: совместное применение - 4,5; 0,9; 0,8; 0,2 и 0%; дутастерид - 3,1; 0,7; 1; 0,2 и 0%; тамсулозин - 2; 0,6; 0,7; 0,2 и <0,1%.
Со стороны грудных желез6: совместное применение - 1,1; 1,1; 0,8; 0,9 и 0,6%; дутастерид - 0,9; 0,9; 1,2; 0,5 и 0,7%; тамсулозин - 0,4; 0,4; 0,4; 0,2 и 0%.
Головокружение: совместное применение - 1,1; 0,4; 0,1; <0,1 и 0,2%; дутастерид - 0,5; 0,3; 0,1; <0,1 и <0,1%; тамсулозин - 0,9; 0,5; 0,4; <0,1 и 0%.
1 Совместное применение 0,5 мг дутастерида 1 раз в день и 0,4 мг тамсулозина 1 раз в день.
2 Включая отсутствие оргазма, ретроградную эякуляцию, уменьшение количества спермы, снижение оргастических ощущений, анормальный оргазм, задержку эякуляции, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Данные побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
4 Включая эректильную дисфункцию и нарушения сексуальной реакции.
5 Включая снижение либидо, расстройство либидо, отсутствие либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включая увеличение размера грудных желез, гинекомастию, набухание желез, боль в грудной железе, болезненность грудных желез, боль и набухание в сосках.
Сердечная недостаточность. В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота случаев, обозначаемых общим термином «сердечная недостаточность», в группе совместного применения была выше (12/1610, 0,7%), чем в любой из групп монотерапии: дутастеридом (2/1623, 0,1%) и тамсулозином (9/1611, 0,6%). Сердечная недостаточность оценивалась также в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании по оценке дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота случаев сердечной недостаточности у пациентов, получавших дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) в группе плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих испытаниях имели сопутствующие заболевания, связанные с риском развития сердечной недостаточности. Однако клиническая значимость выявленных цифровых различий неизвестна. Не установлена причинная связь между применением дутастерида в виде монотерапии или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. В каждом из испытаний не наблюдалось расхождений по частоте общих побочных реакций со стороны ССС.
Ниже приведена дополнительная информация о побочных реакциях, отмечавшихся в ходе плацебо-контролируемых испытаний дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии.
Дутастерид.
Рак предстательной железы (РПЖ) высокой степени градации. Выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование REDUCE, в котором участвовал 8231 мужчина в возрасте 50-75 лет с уровнем сывороточного ПСА 2,5-10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии предстательной железы в течение предшествующих 6 мес. Пациенты были рандомизированы по группам плацебо (N=4126) или получавших 0,5 мг/сут дутастерида (N=4105) в течение до 4 лет. Средний возраст пациентов составил 63 года, 81% пациентов были белой расы. Пациенты подвергались запланированной протоколом процедуре биопсии предстательной железы на 2-й и 4-й годы лечения или незапланированной процедуре биопсии, связанной с клинической необходимостью. У пациентов, получавших дутастерид, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона наблюдался чаще (1%), чем в группе плацебо (0,5%) ( см «Меры предосторожности»). В другом 7-летнем плацебо-контролируемом испытании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы - финастерида (5 мг) - были получены аналогичные результаты по числу случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%). Не выявлено клинического преимущества применения дутастерида у пациентов с РПЖ.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез. В 3 основных плацебо-контролируемых испытаниях по применению дутастерида для лечения ДГПЖ с продолжительностью каждого 4 года не выявлено учащение побочных реакций в половой сфере (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или со стороны грудных желез, связанное с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих 3 испытаний наблюдался один случай рака грудной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе плацебо. В 4-летних исследованиях сombAT и REDUCE случаев рака грудной железы не отмечено ни в одной из испытуемых групп.
Связь между длительным применением дутастерида и новообразованием грудной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин.
Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в двух 13-недельных исследованиях с монотерапией тамсулозином побочные реакции возникавшие не менее чем у 2% пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, и с частотой выше, чем в группе плацебо, включали инфекцию, астению, боль в спине, боль в грудной клетке, сонливость, бессонницу, ринит, фарингит, усиление кашля, синусит и диарею.
Признаки и симптомы ортостаза. Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозина положительный результат теста на ортостаз наблюдался у 16% (81/502) пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида по сравнению с 11% (54/493) у пациентов, получавших плацебо. Так как ортостаз определялся более часто у пациентов, получавших тамсулозин, чем в группах плацебо, существует потенциальный риск обморока ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговый опыт. В период после регистрации при применении ЛС, содержащих дутастерид и тамсулозин в виде монокомпонентов, отмечались приведенные ниже побочные реакции. Так как эти реакции получены на добровольной основе и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. Эти реакции были выбраны для включения в перечень по совокупности их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с экспозицией ЛС.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: рак грудной железы у мужчин.
Нарушения психики: подавленное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: тестикулярные боль и набухание.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и респираторные нарушения; в некоторых случаях с возобновлением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны сердца: сильное сердцебиение, одышка, фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия.
Со стороны кожи: шелушение, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Со стороны ЖКТ: запор, рвота, сухость во рту.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: приапизм.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.
Со стороны сосудов: гипотензия.
Офтальмологические нарушения: затуманенное зрение, ухудшение зрения. Интраоперационный синдром атоничной радужки как вариант синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, связанный с терапией антагонистом альфа-адренорецепторов ( см «Меры предосторожности»).
Взаимодействие
|
|
Дутастерид.
Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента сYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
По результатам исследований 2-й фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента сYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой БКК, не снижает клиренс дутастерида. Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении с ингибиторами изофермента сYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 мес), поэтому коррекция дозы не требуется.
In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: сYP1A2, сYP2A6, сYP2E1, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2B6 и сYP2D6.
Дутастерид не ингибирует in vitro >in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти ЛС, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. ЛС, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, БКК, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами ФДЭ-5 и хинолоновыми антибактериальными средствами каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Тамсулозин.
Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с ЛС, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ-5 и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять комбинацию дутастерид + тамсулозин совместно с другими альфа1-адреноблокаторами.
Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента сYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента сYP2D6) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1,3 и 1,6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента сYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов сYP3A4 и сYP2D6 с тамсулозином не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.
Одновременное применение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении комбинации дутастерид + тамсулозин и циметидина.
Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro >in vitro и in vivo >in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.
В трех исследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение 7 дней, затем 0,8 мг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 мес, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих ЛС вместе с комбинацией дутастерид + тамсулозин.
Одновременное назначение тамсулозина (0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем 0,8 мг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно коррекция дозы не требуется.
Одновременное назначение тамсулозина (0,8 мг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11 до 12% Сmax и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.
RxList.com.
Исследования по лекарственному взаимодействию комбинации дутастерид + тамсулозин не проводились. Ниже приведена информация, относящаяся к взаимодействиям отдельных компонентов этой комбинации.
Ингибиторы сYP3A системы цитохрома P450.
Дутастерид.
Дутастерид в организме человека в значительной степени метаболизируется изоферментами сYP3A4 и сYP3A5. Влияние сильных ингибиторов сYP3A4 на дутастерид не изучалось. Так как возможность лекарственного взаимодействия существует, следует с осторожностью назначать ЛС, содержащие дутастерид, в тч комбинацию дутастерид + тамсулозин, пациентам, длительно получающим сильные ингибиторы сYP3A4 (например ритонавир).
Тамсулозин.
Сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4 или сYP2D6. Тамсулозин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом посредством изоферментов сYP3A4 или сYP2D6.
Сопутствующее применение кетоконазола (сильный ингибитор сYP3A4) приводило к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раз соответственно.
Сопутствующее применение пароксетина (сильный ингибитор сYP2D6) приводило к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается и при совместном применении у пациентов с медленным, по сравнению с быстрыми метаболизаторами, метаболизмом, опосредуемым сYP2D6. Поскольку идентификация медленных метаболизаторов сYP2D6 затруднительна, и у слабых метаболизаторов сYP2D6 существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина при приеме в дозе 0,4 мг совместно с сильными ингибиторами сYP3A4, не следует применять тамсулозин в дозе 0,4 мг в комбинации с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол). Влияние одновременного совместного применения и ингибитора сYP3A4, и ингибитора сYP2D6 с тамсулозином не оценивалось. Однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина, полученного в дозе 0,4 мг, при совместном применении в такой комбинации ( см «Меры предосторожности»).
Циметидин.
Назначение циметидина приводило к умеренному увеличению AUC тамсулозина гидрохлорида (44%) ( см «Меры предосторожности»).
Варфарин.
Сопутствующее применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед с варфарином не влияло на фармакокинетику S- или R-изомеров варфарина в состоянии равновесия и на действие варфарина на ПВ.
Полного испытания межлекарственного взаимодействия между тамсулозина гидрохлоридом и варфарином не проводилось. Отдельные результаты исследований in vitro и in vivo не окончательные. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении варфарина и ЛС, содержащих тамсулозин, в тч комбинации дутастерид + тамсулозин ( см «Меры предосторожности»).
Нифедипин, атенолол, эналаприл.
Не требуется коррекция дозы при сопутствующем применении тамсулозина и нифедипина, атенолола или эналаприла.
Дигоксин и теофиллин.
Дутастерид не влияет на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии при сопутствующем применении в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед.
Не требуется коррекция дозы при сопутствующем применении тамсулозина и дигоксина или теофиллина.
Фуросемид.
Тамсулозин не влияет на фармакодинамику (экскреция электролитов) фуросемида. Хотя фуросемид вызывает уменьшение maxCmax и AUC тамсулозина гидрохлорида на 11-12%, предполагается, что эти изменения не имеют клинической значимости и не требуют коррекции дозы тамсулозина.
БКК.
Совместное применение верапамила или дилтиазема увеличивает клиренс дутастерида и приводит к увеличению его экспозиции. Это изменение в экспозиции дутастерида не имеет клинической значимости. Не рекомендуется коррекция дозы дутастерида.
Колестирамин.
Однократное применение 5 мг дутастерида с последующим через 1 ч приемом 12 г колестирамина не влияет на относительную биодоступность дутастерида.
Передозировка
|
|
Дутастерид.
Симптомы. При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 мес нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг/сут), не отмечалось.
Лечение. Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Тамсулозин.
Симптомы и лечение. При передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии, в случае которой необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и при необходимости поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.
RxList.com.
Данные о передозировке комбинации дутастерид + тамсулозин отсутствуют. Ниже приведена информация, касающаяся отдельных компонентов этой комбинации.
Дутастерид. В исследованиях у добровольцев однократная доза до 40 мг (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней применялась без значительных изменений безопасности. В клинических испытаниях суточная доза 5 мг (в 10 раз превышающая терапевтическую) применялась у 60 пациентов в течение 6 мес без дополнительных побочных эффектов по сравнению с наблюдаемыми при использовании терапевтической дозы 0,5 мг.
Специфический антидот для дутастерида отсутствует. Однако в случае предполагаемой передозировки следует проводить соответствующую симптоматическую и поддерживающую терапию с учетом длительного 1/2T1/2 дутастерида.
Тамсулозин. Принимая во внимание что передозировка тамсулозина приводит к гипотензии ( см «Меры предосторожности» и «Побочные реакции»), первоочередные меры должны быть направлены на поддержку ССС. Восстановлению нормальных значений АД и ЧСС может способствовать перевод пациента в горизонтальное положение. Если это не помогает, следует расмотреть назначение в/в вливаний. При необходимости далее следует назначить сосудорасширяющие ЛС и осуществлять мониторинг функции почек и поддерживающие мероприятия. Данные лабораторных исследований свидетельствуют, что связывание тамсулозина с белками плазмы составляет 94-99%, поэтому маловероятно, что проведение диализа будет успешным.
Способ применения и дозы
Внутрь, взрослым мужчинам (включая пациентов пожилого возраста), рекомендуемая доза - 1 раз в сутки через 30 мин после одного и того же приема пищи.
Меры предосторожности применения
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Одновременное применение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол) или в меньшей степени с сильными ингибиторами изофермента сYP2D6 (например пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозин не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильные ингибиторы изофермента сYP3A4. С осторожностью следует назначать средство пациентам, принимающим сильные ингибиторы изофермента сYP2D6 (например пароксетин).
Тамсулозин необходимо назначать с осторожностью пациентам, принимающим средней силы ингибиторы изофермента сYP3A4 (например эритромицин) в сочетании либо с сильными (например пароксетин), либо средней силы (например тербинафин) ингибиторами изофермента сYP2D6, или пациентам с известной сниженной активностью изофермента сYP2D6.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени и его 1/2T1/2 составляет от 3 до 5 нед, следует с осторожностью назначать комбинацию дутастерид + тамсулозин пациентам с нарушением функции печени.
Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин отмечавшихся событий, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированное лечение. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (меньше или равно 1%) и варьировала между исследованиями. Однако в целом расхождений между показателями частоты побочных действий со стороны ССС не отмечалось. Не было установлено причинно-следственной связи между приемом дутастерида (в виде единственного компонента или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.
Выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ). У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы диагностики РПЖ до начала лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ. Определение уровня ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом сывороточный уровень ПСА снижается примерно на 50%.
У пациентов, принимающих комбинацию дутастерид + тамсулозин, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 мес терапии. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении комбинацией дутастерид + тамсулозин может свидетельствовать или о несоблюдении режима терапии, или о развитии РПЖ (в частности РПЖ с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) и должно подвергаться тщательной оценке, даже если уровень ПСА остается в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы ФДЭ-5.
Применение комбинации дутастерид + тамсулозин не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 мес после отмены дутастерида.
Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение содержания свободной фракции ПСА, коррекция этой величины не требуется.
Ортостатическая гипотензия. Как и в случае любых альфа1-адреноблокаторов, при применении тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам. Пациенты, начинающие лечение комбинацией дутастерид + тамсулозин, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока головокружение не пройдет.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа1-адреноблокаторов, в тч тамсулозина, совместно с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, совместное их применение может привести к снижению АД. Одновременное использование ЛС этих двух классов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.
Интраоперационный синдром атоничной радужки. Наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. Синдром атоничной радужки может привести к увеличению количества осложнений при операциях.
При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить, принимает ли пациент или принимал ли ранее комбинацию дутастерида с тамсулозином, для подготовки к операции и принятия адекватных мер при возникновении атонии радужки интраоперационно.
Считается правомерным отмена тамсулозина за 1-2 нед до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты до настоящего времени не определены.
РПЖ и опухоли высокой степени градации. В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на наличие РПЖ и уровень ПСА 2,5-10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании. При этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (N=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (N=19; 0,6%). Не отмечалось увеличения случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона.
Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено. Клиническое значение численного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследование в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровень ПСА.
Влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудной железы у мужчин. При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Специалисты должны проинструктировать пациентов о том, что они должны немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. В клинических исследованиях лечения ДГПЖ с участием 3374 пациентов/год было выявлено 2 случая развития рака грудной железы у пациентов в группе дутастерида (1 случай после 10 нед терапии и 1 случай после 11 мес) в сравнении с 1 случаем в группе плацебо. Пока не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований, изучавших влияние комбинации дутастерид + тамсулозин на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось.
Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении комбинации дутастерид + тамсулозин.
RxList.com.
Ортостатическая гипотензия.
Так же как и в случае других альфа-адреноблокаторов, при применении ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, у пациентов может возникнуть ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и вертиго), которая может привести к обмороку. Перед началом лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать ситуаций, когда обморок может привести к повреждениям ( см «Побочные действия»).
Межлекарственные взаимодействия.
Сильные ингибиторы сYP3A4. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, не должны применяться совместно с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол), это может значительно увеличить экспозицию тамсулозина ( см «Взаимодействие»).
Ингибиторы сYP2D6 и умеренные ингибиторы сYP3A4. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, следует применять с осторожностью совместно с умеренными ингибиторами сYP3A4 (например эритромицин), сильными (например пароксетин) или умеренными (например тербинафин) ингибиторами сYP2D6 или у пациентов, известных как умеренные метаболизаторы сYP2D6, существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина ( см «Взаимодействие»).
Циметидин. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, с циметидином ( см «Взаимодействие»).
Другие альфа-адреноблокаторы. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, не должны применяться совместно с альфа-адреноблокаторами, увеличивается риск симптоматической гипотензии.
Ингибиторы ФДЭ-5. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ЛС, содержащих альфа-адреноблокаторы, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, с ингибиторами ФДЭ-5. И альфа-адреноблокаторы, и ингибиторы ФДЭ-5 обладают сосудорасширяющим действием, что может привести к снижению АД. Сопутствующее применение ЛС этих классов может вызвать симптоматическую гипотензию.
Варфарин. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении варфарина и ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин ( см «Взаимодействие»).
Уровень ПСА и его применение для диагностики РПЖ.
Совместное применение дутастерида с тамсулозином приводит к изменениям уровня сывороточного ПСА, аналогичным монотерапии дутастеридом.
В клинических испытаниях дутастерид уменьшал концентрацию ПСА в сыворотке крови приблизительно на 50% в течение 3-6 мес лечения. Это уменьшение было предсказуемым по причине исходно высокого уровня ПСА у пациентов с симптоматической ДГПЖ, хотя изменения могут варьировать у разных пациентов. Лечение ЛС, содержащими дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, также может вызвать уменьшение уровня ПСА в сыворотке крови при наличии рака предстательной железы. Для интерпретации результатов анализа ПСА у мужчин, получавших ЛС, содержащие дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, необходимо не менее чем через 3 мес после начала лечения установить новый исходный уровень ПСА и осуществлять периодически его контроль в последующем. Любое подтвержденное увеличение уровня ПСА выше нижнего значения во время лечения ЛС, содержащими дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, может быть сигналом о наличии РПЖ и должно подвергнуться оценке, даже если уровень ПСА остается в пределах нормы у мужчин, не получающих ингибитор 5-альфа-редуктазы. Несоблюдение режима приема комбинации дутастерид + тамсулозин также может влиять на результаты определения уровня ПСА.
Для интерпретации отдельных значений уровня ПСА у мужчин, получавших комбинацию дутастерид + тамсулозин в течение 3 мес и более, этот уровень должен удваиваться для сравнения с нормальным уровнем у пациентов, не получавших лечение.
Отношение свободного ПСА к общему его уровню (доля свободного ПСА в процентах) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если лечащий врач решает учитывать долю свободного ПСА при постановке диагноза РПЖ у пациентов, получающих комбинацию дутастерид + тамсулозин, корректировка ее значения не требуется.
Повышенный риск РПЖ высокой степени градации.
У мужчин в возрасте 50-75 лет с отрицательными результатами биопсии на РПЖ и исходным уровнем ПСА 2,5-10 нг/мл, получавших дутастерид в ходе 4-летних клинических испытаний REDUCE, выявлена более высокая частота случаев РПЖ со степенью градации 8-10 по шкале Глисона по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1 против 0,5%) ( см «Побочные действия»). Аналогичные результаты с оценкой 8-10 по шкале Глисона получены в ходе 7-летнего плацебо-контролируемого испытания с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) (1,8% для финастерида против 1,1% для плацебо).
Ингибиторы 5-альфа редуктазы могут увеличивать риск развития РПЖ высокой степени градации. Не установлено, влияли ли на это уменьшение размера предстательной железы под действием ингибиторов 5-альфа-редуктазы или факторы, связанные с условиями испытаний.
Оценка других урологических нарушений.
До начала лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин следует принимать во внимание другие урологические состояния, которые могут вызвать аналогичные симптомы. Кроме того, возможно одновременное присутствие ДГПЖ и РПЖ.
Экспозиция у женщин. Риск для плода мужского пола.
Беременные женщины или женщины, у которых может наступить беременность, не должны держать в руках капсулы с комбинацией дутастерида и тамсулозина. Дутастерид абсорбируется через кожу и может оказать непредусмотренное действие на плод. При контакте таких женщин с поврежденной капсулой зона контакта должна быть немедленно обработана мылом и водой.
Приапизм.
Это состояние ассоциировалось (возможно менее чем в 1 случае из 50000) с применением альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, являющийся компонентом комбинации дутастерид + тамсулозин. Так как это состояние может привести к перманентной импотенции при неправильном лечении, пациенты должны быть предупреждены о его серьезных последствиях.
Донорство крови.
Мужчины, проходившие лечение ЛС, содержащими дутастерид, в тч комбинацией дутастерид + тамсулозин, не должны быть донорами крови по крайней мере в течение 6 мес после приема последней дозы в целях предотвратить возможность попадания дутастерида в организм беременной женщины во время трансфузии.
Интраоперационный синдром атоничной радужки.
Такой синдром наблюдался у некоторых пациентов во время операции по поводу катаракты, которые получали или ранее лечились альфа-адреноблокаторами, в тч тамсулозин, являющийся компонентом комбинации дутастерид + тамсулозин. Большинство сообщений относились к пациентам, получающим альфа-адреноблокаторы во время возникновения этого синдрома, однако в некоторых случаях прием альфа-адреноблокатора был прекращен до хирургического вмешательства. В большинстве таких случаев прием альфа-адреноблокатора был прекращен незадолго до хирургического вмешательства (2-14 дней), однако в небольшой части случаев альфа-адреноблокатор не применялся гораздо дольше (от 5 нед до 9 мес). Интраоперационный синдром атоничной радужки является вариантом синдрома узкого зрачка и может повысить риск осложнений на глаз во время и после операции. Преимущество прекращения терапии альфа-адреноблокатором до оперативного вмешательства по поводу катаракты не установлено. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты.
Аллергия на сульфаниламидные ЛС.
Имеются отдельные сообщения об аллергических реакциях на тамсулозин у пациентов с аллергией на применение сульфаниламидов. серьезные или угрожающие жизни аллергические реакции на сульфаниламиды являются основанием для осторожного назначения ЛС, содержащих тамсулозин, в тч комбинации дутастерид + тамсулозин.
Влияние на характеристики спермы.
Дутастерид.
Воздействия дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивались у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 года (N=27 для дутастерида и N=28 для плацебо) в течение 52 нед лечения и 24 нед посттерапевтического наблюдения. За 52 нед среднее уменьшение от исходного уровня числа сперматозоидов, объема семенной жидкости и подвижности сперматозоидов составило 23, 26 и 18% соответственно в группе получавших дутастерид с корректировкой на плацебо. Концентрация и морфология спермы оставались без изменений. После 24 последующих недель средний уровень числа сперматозоидов в группе получавших дутастерид оставался на 23% ниже исходного. В то время как все значения характеристик спермы во все временные точки оставались в пределах нормы и не превышали ранее установленные критерии клинически значимого изменения (30%), у 2 пациентов наблюдалось уменьшение числа сперматозоидов более чем на 90% от исходного уровня за 52 нед с частичным восстановлением этого показателя за последующие 24 нед. Клиническая значимость этих эффектов дутастерида на способность отдельных пациентов к воспроизведению потомства неизвестна.
Тамсулозин.
Воздействие тамсулозина гидрохлорида на число сперматозоидов и характеристики спермы не оценивалось.
Одновременное применение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол) или в меньшей степени с сильными ингибиторами изофермента сYP2D6 (например пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозин не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильные ингибиторы изофермента сYP3A4. С осторожностью следует назначать средство пациентам, принимающим сильные ингибиторы изофермента сYP2D6 (например пароксетин).
Тамсулозин необходимо назначать с осторожностью пациентам, принимающим средней силы ингибиторы изофермента сYP3A4 (например эритромицин) в сочетании либо с сильными (например пароксетин), либо средней силы (например тербинафин) ингибиторами изофермента сYP2D6, или пациентам с известной сниженной активностью изофермента сYP2D6.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени и его 1/2T1/2 составляет от 3 до 5 нед, следует с осторожностью назначать комбинацию дутастерид + тамсулозин пациентам с нарушением функции печени.
Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин отмечавшихся событий, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированное лечение. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (меньше или равно 1%) и варьировала между исследованиями. Однако в целом расхождений между показателями частоты побочных действий со стороны ССС не отмечалось. Не было установлено причинно-следственной связи между приемом дутастерида (в виде единственного компонента или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.
Выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ). У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы диагностики РПЖ до начала лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ. Определение уровня ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом сывороточный уровень ПСА снижается примерно на 50%.
У пациентов, принимающих комбинацию дутастерид + тамсулозин, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 мес терапии. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении комбинацией дутастерид + тамсулозин может свидетельствовать или о несоблюдении режима терапии, или о развитии РПЖ (в частности РПЖ с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) и должно подвергаться тщательной оценке, даже если уровень ПСА остается в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы ФДЭ-5.
Применение комбинации дутастерид + тамсулозин не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 мес после отмены дутастерида.
Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение содержания свободной фракции ПСА, коррекция этой величины не требуется.
Ортостатическая гипотензия. Как и в случае любых альфа1-адреноблокаторов, при применении тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам. Пациенты, начинающие лечение комбинацией дутастерид + тамсулозин, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока головокружение не пройдет.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа1-адреноблокаторов, в тч тамсулозина, совместно с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, совместное их применение может привести к снижению АД. Одновременное использование ЛС этих двух классов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.
Интраоперационный синдром атоничной радужки. Наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. Синдром атоничной радужки может привести к увеличению количества осложнений при операциях.
При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить, принимает ли пациент или принимал ли ранее комбинацию дутастерида с тамсулозином, для подготовки к операции и принятия адекватных мер при возникновении атонии радужки интраоперационно.
Считается правомерным отмена тамсулозина за 1-2 нед до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты до настоящего времени не определены.
РПЖ и опухоли высокой степени градации. В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на наличие РПЖ и уровень ПСА 2,5-10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании. При этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (N=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (N=19; 0,6%). Не отмечалось увеличения случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона.
Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено. Клиническое значение численного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследование в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровень ПСА.
Влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудной железы у мужчин. При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Специалисты должны проинструктировать пациентов о том, что они должны немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. В клинических исследованиях лечения ДГПЖ с участием 3374 пациентов/год было выявлено 2 случая развития рака грудной железы у пациентов в группе дутастерида (1 случай после 10 нед терапии и 1 случай после 11 мес) в сравнении с 1 случаем в группе плацебо. Пока не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований, изучавших влияние комбинации дутастерид + тамсулозин на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось.
Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении комбинации дутастерид + тамсулозин.
RxList.com.
Ортостатическая гипотензия.
Так же как и в случае других альфа-адреноблокаторов, при применении ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, у пациентов может возникнуть ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и вертиго), которая может привести к обмороку. Перед началом лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать ситуаций, когда обморок может привести к повреждениям ( см «Побочные действия»).
Межлекарственные взаимодействия.
Сильные ингибиторы сYP3A4. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, не должны применяться совместно с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол), это может значительно увеличить экспозицию тамсулозина ( см «Взаимодействие»).
Ингибиторы сYP2D6 и умеренные ингибиторы сYP3A4. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, следует применять с осторожностью совместно с умеренными ингибиторами сYP3A4 (например эритромицин), сильными (например пароксетин) или умеренными (например тербинафин) ингибиторами сYP2D6 или у пациентов, известных как умеренные метаболизаторы сYP2D6, существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина ( см «Взаимодействие»).
Циметидин. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, с циметидином ( см «Взаимодействие»).
Другие альфа-адреноблокаторы. ЛС, содержащие тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, не должны применяться совместно с альфа-адреноблокаторами, увеличивается риск симптоматической гипотензии.
Ингибиторы ФДЭ-5. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ЛС, содержащих альфа-адреноблокаторы, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, с ингибиторами ФДЭ-5. И альфа-адреноблокаторы, и ингибиторы ФДЭ-5 обладают сосудорасширяющим действием, что может привести к снижению АД. Сопутствующее применение ЛС этих классов может вызвать симптоматическую гипотензию.
Варфарин. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении варфарина и ЛС, содержащих тамсулозин, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин ( см «Взаимодействие»).
Уровень ПСА и его применение для диагностики РПЖ.
Совместное применение дутастерида с тамсулозином приводит к изменениям уровня сывороточного ПСА, аналогичным монотерапии дутастеридом.
В клинических испытаниях дутастерид уменьшал концентрацию ПСА в сыворотке крови приблизительно на 50% в течение 3-6 мес лечения. Это уменьшение было предсказуемым по причине исходно высокого уровня ПСА у пациентов с симптоматической ДГПЖ, хотя изменения могут варьировать у разных пациентов. Лечение ЛС, содержащими дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, также может вызвать уменьшение уровня ПСА в сыворотке крови при наличии рака предстательной железы. Для интерпретации результатов анализа ПСА у мужчин, получавших ЛС, содержащие дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, необходимо не менее чем через 3 мес после начала лечения установить новый исходный уровень ПСА и осуществлять периодически его контроль в последующем. Любое подтвержденное увеличение уровня ПСА выше нижнего значения во время лечения ЛС, содержащими дутастерид, включая комбинацию дутастерид + тамсулозин, может быть сигналом о наличии РПЖ и должно подвергнуться оценке, даже если уровень ПСА остается в пределах нормы у мужчин, не получающих ингибитор 5-альфа-редуктазы. Несоблюдение режима приема комбинации дутастерид + тамсулозин также может влиять на результаты определения уровня ПСА.
Для интерпретации отдельных значений уровня ПСА у мужчин, получавших комбинацию дутастерид + тамсулозин в течение 3 мес и более, этот уровень должен удваиваться для сравнения с нормальным уровнем у пациентов, не получавших лечение.
Отношение свободного ПСА к общему его уровню (доля свободного ПСА в процентах) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если лечащий врач решает учитывать долю свободного ПСА при постановке диагноза РПЖ у пациентов, получающих комбинацию дутастерид + тамсулозин, корректировка ее значения не требуется.
Повышенный риск РПЖ высокой степени градации.
У мужчин в возрасте 50-75 лет с отрицательными результатами биопсии на РПЖ и исходным уровнем ПСА 2,5-10 нг/мл, получавших дутастерид в ходе 4-летних клинических испытаний REDUCE, выявлена более высокая частота случаев РПЖ со степенью градации 8-10 по шкале Глисона по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1 против 0,5%) ( см «Побочные действия»). Аналогичные результаты с оценкой 8-10 по шкале Глисона получены в ходе 7-летнего плацебо-контролируемого испытания с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) (1,8% для финастерида против 1,1% для плацебо).
Ингибиторы 5-альфа редуктазы могут увеличивать риск развития РПЖ высокой степени градации. Не установлено, влияли ли на это уменьшение размера предстательной железы под действием ингибиторов 5-альфа-редуктазы или факторы, связанные с условиями испытаний.
Оценка других урологических нарушений.
До начала лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин следует принимать во внимание другие урологические состояния, которые могут вызвать аналогичные симптомы. Кроме того, возможно одновременное присутствие ДГПЖ и РПЖ.
Экспозиция у женщин. Риск для плода мужского пола.
Беременные женщины или женщины, у которых может наступить беременность, не должны держать в руках капсулы с комбинацией дутастерида и тамсулозина. Дутастерид абсорбируется через кожу и может оказать непредусмотренное действие на плод. При контакте таких женщин с поврежденной капсулой зона контакта должна быть немедленно обработана мылом и водой.
Приапизм.
Это состояние ассоциировалось (возможно менее чем в 1 случае из 50000) с применением альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, являющийся компонентом комбинации дутастерид + тамсулозин. Так как это состояние может привести к перманентной импотенции при неправильном лечении, пациенты должны быть предупреждены о его серьезных последствиях.
Донорство крови.
Мужчины, проходившие лечение ЛС, содержащими дутастерид, в тч комбинацией дутастерид + тамсулозин, не должны быть донорами крови по крайней мере в течение 6 мес после приема последней дозы в целях предотвратить возможность попадания дутастерида в организм беременной женщины во время трансфузии.
Интраоперационный синдром атоничной радужки.
Такой синдром наблюдался у некоторых пациентов во время операции по поводу катаракты, которые получали или ранее лечились альфа-адреноблокаторами, в тч тамсулозин, являющийся компонентом комбинации дутастерид + тамсулозин. Большинство сообщений относились к пациентам, получающим альфа-адреноблокаторы во время возникновения этого синдрома, однако в некоторых случаях прием альфа-адреноблокатора был прекращен до хирургического вмешательства. В большинстве таких случаев прием альфа-адреноблокатора был прекращен незадолго до хирургического вмешательства (2-14 дней), однако в небольшой части случаев альфа-адреноблокатор не применялся гораздо дольше (от 5 нед до 9 мес). Интраоперационный синдром атоничной радужки является вариантом синдрома узкого зрачка и может повысить риск осложнений на глаз во время и после операции. Преимущество прекращения терапии альфа-адреноблокатором до оперативного вмешательства по поводу катаракты не установлено. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты.
Аллергия на сульфаниламидные ЛС.
Имеются отдельные сообщения об аллергических реакциях на тамсулозин у пациентов с аллергией на применение сульфаниламидов. серьезные или угрожающие жизни аллергические реакции на сульфаниламиды являются основанием для осторожного назначения ЛС, содержащих тамсулозин, в тч комбинации дутастерид + тамсулозин.
Влияние на характеристики спермы.
Дутастерид.
Воздействия дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивались у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 года (N=27 для дутастерида и N=28 для плацебо) в течение 52 нед лечения и 24 нед посттерапевтического наблюдения. За 52 нед среднее уменьшение от исходного уровня числа сперматозоидов, объема семенной жидкости и подвижности сперматозоидов составило 23, 26 и 18% соответственно в группе получавших дутастерид с корректировкой на плацебо. Концентрация и морфология спермы оставались без изменений. После 24 последующих недель средний уровень числа сперматозоидов в группе получавших дутастерид оставался на 23% ниже исходного. В то время как все значения характеристик спермы во все временные точки оставались в пределах нормы и не превышали ранее установленные критерии клинически значимого изменения (30%), у 2 пациентов наблюдалось уменьшение числа сперматозоидов более чем на 90% от исходного уровня за 52 нед с частичным восстановлением этого показателя за последующие 24 нед. Клиническая значимость этих эффектов дутастерида на способность отдельных пациентов к воспроизведению потомства неизвестна.
Тамсулозин.
Воздействие тамсулозина гидрохлорида на число сперматозоидов и характеристики спермы не оценивалось.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Dutasteride+Tamsulosin.
Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы или тамсулозину, ортостатическая гипотензия (в тч в анамнезе), выраженная печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.Применение комбинации дутастерид + тамсулозин противопоказано у женщин и детей.
Противопоказания Dutasteride.
Клинически значимая гиперчувствительность (например, серьезные кожные реакции, ангионевротический отек) к дутастериду или другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы в анамнезе.Противопоказания Tamsulosin.
Гиперчувствительность, включая лекарственноиндуцированный ангионевротический отек; одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 (например, кетоконазол).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Dutasteride+Tamsulosin.
Нежелательные реакции, обусловленные применением комбинации дутастерида и тамсулозина.Ниже представлены данные о нежелательных реакциях. зарегистрированных в ходе клинического исследования сombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии). Исследователями оценивались нежелательные реакции с кумулятивным эффектом больше или равно 1%. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой для 1 года (комбинация1 - N=1610. дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611). 2 лет (комбинация1 - N=1428. дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468). 3 лет (комбинация1 - N=1283. дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 лет (комбинация1 - N=1200. дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Эректильная дисфункция2: комбинация - 6. 2. <1 и <1%. дутастерид - 5. 2. <1 и <1%. тамсулозин - 3. 1. <1 и 1%.
Снижение либидо2: комбинация - 5. <1,<1 и 0%. дутастерид - 4. 1. <1 и 0%. тамсулозин - 2. <1. <1 и <1%.
Нарушение эякуляции2: комбинация - 9. 1. <1 и <1%. дутастерид - 1. <1. <1 и <1%. тамсулозин - 3. <1. <1 и <1%.
Со стороны грудных желез2: комбинация - 2. <1. <1 и <1%. дутастерид - 2. 1. <1 и <1%. тамсулозин - <1. <1. <1 и 0%.
Головокружение. Комбинация - 1. <1. <1 и <1%. - дутастерид - <1. <1. <1 и <1%. тамсулозин - 1. <1. <1 и 0%.
1 Комбинация дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.
3 Включая болезненность и увеличение грудных желез.
Нежелательные реакции, обусловленные применением дутастерида в качестве монотерапии.
В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований дутастерида по сравнению с плацебо. оцениваемые нежелательные реакции после 1-го и после 2-го года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте у тех больных. которые получали дутастерид в качестве монотерапии в исследовании сombAT.
Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10). часто (более или равно 1/100 и <1/10). нечасто (более или равно 1/1 000 и <1/100). редко (более или равно 1/10 000 и <1/1 000). очень редко (<1/10 000. включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный и ангионевротический отек).
Нарушения психики. Очень редко - депрессивное состояние.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны половых органов и грудной железы. Очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.
Нежелательные реакции, обусловленные применением тамсулозина в качестве монотерапии.
Со стороны сердца. Нечасто - учащенное сердцебиение.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - запор, диарея, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введния. Нечасто - астения.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение; редко - обморок.
Со стороны половых органов и грудной железы. Часто - нарушение эякуляции; очень редко - приапизм.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - ринит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия.
Во время пострегистрационных наблюдений были случаи возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции удаления катаракты. что было связано с приемом альфа1a-адреноблокаторов. в тч тамсулозина.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные явления: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. Частота нежелательных явлений и роль тамсулозина в их возникновении не может быть достоверно определена.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Не проводились клинические испытания комбинации дутастерид + тамсулозин. однако клиническая эффективность и безопасность совместно применяемых компонентов этой комбинации - дутастерида и тамсулозина - оценивалась в многоцентровых. рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами (CombAT). Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями у пациентов. получавших совместно дутастерид и тамсулозин. были импотенция. понижение либидо. нарушения со стороны грудных желез (включая увеличение размера и болезненность). нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции наблюдались значительно чаще при совместном назначении (11%), чем при применении дутастерида (2%) или тамсулозина (4%) в виде монотерапии.
Отмена испытаний из-за побочных реакций произошла у 6% пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, и 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Чаще всего к отмене испытаний приводила эректильная дисфункция (1-5%).
В исследовании сombAT свыше 4800 пациентов мужского пола с диагнозом ДГПЖ были рандомизированы по группам получавших 0,5 мг дутастерида. 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида или комбинированную терапию (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида) 1 раз в день на протяжении 4 лет двойного слепого испытания. Всего 1623 пациента получили монотерапию дутастеридом, 1611 пациентов - монотерапию тамсулозином и 1610 пациентов - комбинированную терапию. Возраст в популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), 88% пациентов были белой расы.
Результаты, полученные в ходе этого испытания, приведены ниже. Суммированы побочные реакции, наблюдавшиеся за более чем 48-месячный период с частотой более или равно 1% и возникавшие чаще при совместном назначении, чем при применении дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой за 0-6 мес (комбинация1 - N=1610. дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611). 7-12 мес (комбинация1 - N=1527. дутастерид - N=1548 и тамсулозин - N=1545). 2 года (комбинация1 - N=1428. дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468). 3 года(комбинация1 - N=1283. дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 года (комбинация1 - N=1200. дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Нарушения эякуляции2,3: - совместное применение - 7,8. 1,6. 1. 0,5 и <0,1%. дутастерид - 1. 0,5. 0,5. 0,2 и 0,3%. тамсулозин - 2,2. 0,5. 0,5. 0,3. 0,3%.
Импотенция3,4: совместное применение - 5,4. 1,1. 1,8. 0,9 и 0,4%. дутастерид - 4. 1,1. 1,6. 0,6 и 0,3%. тамсулозин - 2,6. 0,8. 1. 0,6. 1,1%.
Снижение либидо3,5: совместное применение - 4,5. 0,9. 0,8. 0,2 и 0%. дутастерид - 3,1. 0,7. 1. 0,2 и 0%. тамсулозин - 2. 0,6. 0,7. 0,2 и <0,1%.
Со стороны грудных желез6: совместное применение - 1,1. 1,1. 0,8. 0,9 и 0,6%. дутастерид - 0,9. 0,9. 1,2. 0,5 и 0,7%. тамсулозин - 0,4. 0,4. 0,4. 0,2 и 0%.
Головокружение: совместное применение - 1,1. 0,4. 0,1. <0,1 и 0,2%. дутастерид - 0,5. 0,3. 0,1. <0,1 и <0,1%. тамсулозин - 0,9. 0,5. 0,4. <0,1 и 0%.
1 Совместное применение 0,5 мг дутастерида 1 раз в день и 0,4 мг тамсулозина 1 раз в день.
2 Включая отсутствие оргазма. ретроградную эякуляцию. уменьшение количества спермы. снижение оргастических ощущений. анормальный оргазм. задержку эякуляции. нарушение эякуляции. отсутствие эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Данные побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
4 Включая эректильную дисфункцию и нарушения сексуальной реакции.
5 Включая снижение либидо, расстройство либидо, отсутствие либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включая увеличение размера грудных желез. гинекомастию. набухание желез. боль в грудной железе. болезненность грудных желез. боль и набухание в сосках.
Сердечная недостаточность. В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота случаев. обозначаемых общим термином «сердечная недостаточность». в группе совместного применения была выше (12/1610. 0,7%). чем в любой из групп монотерапии: дутастеридом (2/1623. 0,1%) и тамсулозином (9/1611. 0,6%). Сердечная недостаточность оценивалась также в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании по оценке дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота случаев сердечной недостаточности у пациентов, получавших дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) в группе плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих испытаниях имели сопутствующие заболевания, связанные с риском развития сердечной недостаточности. Однако клиническая значимость выявленных цифровых различий неизвестна. Не установлена причинная связь между применением дутастерида в виде монотерапии или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. В каждом из испытаний не наблюдалось расхождений по частоте общих побочных реакций со стороны ССС.
Ниже приведена дополнительная информация о побочных реакциях, отмечавшихся в ходе плацебо-контролируемых испытаний дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии.
Дутастерид.
Рак предстательной железы (РПЖ) высокой степени градации. Выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование REDUCE. в котором участвовал 8231 мужчина в возрасте 50-75 лет с уровнем сывороточного ПСА 2,5-10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии предстательной железы в течение предшествующих 6 мес. Пациенты были рандомизированы по группам плацебо (N=4126) или получавших 0,5 мг/сут дутастерида (N=4105) в течение до 4 лет. Средний возраст пациентов составил 63 года, 81% пациентов были белой расы. Пациенты подвергались запланированной протоколом процедуре биопсии предстательной железы на 2-й и 4-й годы лечения или незапланированной процедуре биопсии, связанной с клинической необходимостью. У пациентов, получавших дутастерид, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона наблюдался чаще (1%), чем в группе плацебо (0,5%) ( см «Меры предосторожности»). В другом 7-летнем плацебо-контролируемом испытании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы - финастерида (5 мг) - были получены аналогичные результаты по числу случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%). Не выявлено клинического преимущества применения дутастерида у пациентов с РПЖ.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез. В 3 основных плацебо-контролируемых испытаниях по применению дутастерида для лечения ДГПЖ с продолжительностью каждого 4 года не выявлено учащение побочных реакций в половой сфере (импотенция. снижение либидо и нарушение эякуляции) или со стороны грудных желез. связанное с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих 3 испытаний наблюдался один случай рака грудной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе плацебо. В 4-летних исследованиях сombAT и REDUCE случаев рака грудной железы не отмечено ни в одной из испытуемых групп.
Связь между длительным применением дутастерида и новообразованием грудной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин.
Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина. в двух 13-недельных исследованиях с монотерапией тамсулозином побочные реакции возникавшие не менее чем у 2% пациентов. получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида. и с частотой выше. чем в группе плацебо. включали инфекцию. астению. боль в спине. боль в грудной клетке. сонливость. бессонницу. ринит. фарингит. усиление кашля. синусит и диарею.
Признаки и симптомы ортостаза. Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина. в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозина положительный результат теста на ортостаз наблюдался у 16% (81/502) пациентов. получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида по сравнению с 11% (54/493) у пациентов. получавших плацебо. Так как ортостаз определялся более часто у пациентов, получавших тамсулозин, чем в группах плацебо, существует потенциальный риск обморока ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговый опыт. В период после регистрации при применении ЛС, содержащих дутастерид и тамсулозин в виде монокомпонентов, отмечались приведенные ниже побочные реакции. Так как эти реакции получены на добровольной основе и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. Эти реакции были выбраны для включения в перечень по совокупности их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с экспозицией ЛС.
Дутастерид.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности. включая сыпь. зуд. крапивницу. локализованный отек. серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: рак грудной железы у мужчин.
Нарушения психики: подавленное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: тестикулярные боль и набухание.
Тамсулозин.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности. включая сыпь. крапивницу. зуд. ангионевротический отек и респираторные нарушения. в некоторых случаях с возобновлением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны сердца: сильное сердцебиение, одышка, фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия.
Со стороны кожи: шелушение, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Со стороны ЖКТ: запор, рвота, сухость во рту.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: приапизм.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.
Со стороны сосудов: гипотензия.
Офтальмологические нарушения: затуманенное зрение, ухудшение зрения. Интраоперационный синдром атоничной радужки как вариант синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, связанный с терапией антагонистом альфа-адренорецепторов ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Dutasteride.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сравниваться с показателями другого клинического исследования и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований с применением дутастерида в качестве монотерапии или в комбинации с тамсулозином.
Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось у пациентов. получавших дутастерид. были импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность) и нарушения эякуляции. При комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) наиболее часто отмечались такие побочные реакции. как импотенция. снижение либидо. патология молочной железы (включая увеличение и болезненность). нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции значительно чаще встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию (11%), по сравнению с применением дутастерида или тамсулозина в качестве монотерапии (соответственно 2 и 4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях с применением дутастерида отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 4% пациентов, получавших дутастерид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной отмены лечения была импотенция (1%).
В клиническом исследовании по оценке комбинированной терапии отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 6% пациентов. получавших дутастерид в комбинации с тамсулозином. и у 4% пациентов. получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее частой причиной отмены лечения была эректильная дисфункция (от 1 до 1,5%).
Монотерапия.
В трех идентичных 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III стадии с последующим 2-летним открытым периодом более 4300 пациентов мужского пола с ДГПЖ были рандомизировны для получения плацебо или дутастерида в суточной дозе 0,5 мг. В течение двойного слепого исследования 2167 мужчин получали дутастерид, из них 1772 человека в течение 1 года и 1510 человек в течение 2 лет. С учетом открытого периода исследований 1009 пациентов получали дутастерид в течение 3 лет, а 812 - в течение 4 лет. Возраст популяции составлял от 47 до 94 лет (средний возраст 66 лет), более 90% из них были представителями европеоидной расы. В таблице 1 приведены клинические побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% субъектов. получавших дутастерид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 1.
Побочные реакции. отмеченные у ≥1% субъектов в течение 24 мес и чаще в группах получавших дутастерид. чем в группах плацебо (объединенные данные рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). по времени их возникновения.
| Побочная реакция | Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения (в скобках число участников в группах дутастерид/плацебо) | |||
| Месяцы 0-6 (2167/2158) | Месяцы 7-12 (1901/1922) | Месяцы 13-18 (1725/1714) | Месяцы 19-24 (1605/1555) | |
| Импотенция1 | ||||
| Дутастерид | 4,7 | 1,4 | 1 | 0,8 |
| Плацебо | 1,7 | 1,5 | 0,5 | 0,9 |
| Снижение либидо1 | ||||
| Дутастерид | 3 | 0,7 | 0,3 | 0,3 |
| Плацебо | 1,4 | 0,6 | 0,2 | 0,1 |
| Нарушения эякуляции1 | ||||
| Дутастерид | 1,4 | 0,5 | 0,5 | 0,1 |
| Плацебо | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0 |
| Патология молочной железы2 | ||||
| Дутастерид | 0,5 | 0,8 | 1,1 | 0,6 |
| Плацебо | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,1 |
1 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
2 Включая болезненность и увеличение молочной железы.
Длительное лечение (до 4 лет).
Рак предстательной железы высокой степени злокачественности.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE участвовали мужчины (n=8231) от 50 до 75 лет с сывороточным уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии простаты в течение предыдущих 6 мес. Они были рандомизированы для получения плацебо (n=4126) или дутастерида (n=4105) в суточной дозе 0,5 мг с продолжительностью до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, 91% из них были представителями европеоидной расы. Проводилась плановая биопсия простаты в соответствии с протоколом через 2 и 4 года лечения или внеплановая биопсия, если это было клинически показано. У пациентов. получавших дутастерид. наблюдалась более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 8-10 (1%). по сравнению с получавшими плацебо (0,5%) ( см «Показания» и «Меры предосторожности»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) наблюдались аналогичные результаты развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 (финастерид - 1,8%. плацебо - 1,1%). Не обнаружено клинической эффективности применения дутастерида у пациентов с раком предстательной железы.
Нарушения репродуктивной системы и патология молочной железы.
В трех базовых плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с применением дутастерида. каждое из которых было продолжительностью 4 года. не выявлено доказательств возрастания числа случаев сексуальных побочных реакций (импотенция. снижение либидо и нарушение эякуляции) или патологии молочной железы с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих трех исследований отмечен 1 случай рака молочной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе получавших плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании сombAT или 4-летнем исследовании REDUCE не сообщалось о случаях рака молочной железы.
Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и новообразованием молочной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Комбинированная терапия с альфа-адреноблокатором (CombAT).
В 4-летнем двойном слепом исследовании более 4800 субъектов мужского пола с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0,5 мг дутастерида. 0,4 мг тамсулозина или комбинированной терапии (0,5 мг дутастерида плюс 0,4 мг тамсулозина) 1 раз в день. В целом 1623 пациента получали монотерапию дутастеридом, 1611 - монотерапию тамсулозином и 1610 - комбинированную терапию. Возраст популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), из них 88% были представителями европеоидной расы. В таблице 2 суммированы побочные реакции. о которых сообщалось как минимум у 1% пациентов. получавших комбинированную терапию. и чаще. чем у пациентов. получавших монотерапию дутастеридом или тамсулозином.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмеченные в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще у получавших комбинированную терапию, чем в группах, получавших монотерапию, по времени их возникновения.
| Число участников (n) по группам лечения и побочные реакции | Частота побочных реакций (%) по времени их возникновения | ||||
| 1-й год | 2-й год | 3-й год | 4-й год | ||
| Месяцы 0-6 | Месяцы 7-12 | ||||
| Число участников: | |||||
| Комбинированная терапия1 | 1610 | 1527 | 1428 | 1238 | 1200 |
| Дутастерид | 1623 | 1548 | 1464 | 1325 | 1200 |
| Тамсулозин | 1611 | 1545 | 1468 | 1281 | 1112 |
| Нарушения эякуляции2,3 | |||||
| Комбинированная терапия | 7,8 | 1,6 | 1 | 0,5 | <0,1 |
| Дутастерид | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,2 | 0,3 |
| Тамсулозин | 2,2 | 0,5 | 0,5 | 0,2 | 0,3 |
| Импотенция3,4 | |||||
| Комбинированная терапия | 5,4 | 1,1 | 1,8 | 0,9 | 0,4 |
| Дутастерид | 4 | 1,1 | 1,6 | 0,6 | 0,3 |
| Тамсулозин | 2,6 | 0,8 | 1 | 0,6 | 1,1 |
| Снижение либидо3,5 | |||||
| Комбинированная терапия | 4,5 | 0,9 | 0,8 | 0,2 | 0 |
| Дутастерид | 3,1 | 0,7 | 1 | 0,2 | 0 |
| Тамсулозин | 2 | 0,6 | 0,7 | 0,2 | <0,1 |
| Патология молочной железы6 | |||||
| Комбинированная терапия | 1,1 | 1,1 | 0,8 | 0,9 | 0,6 |
| Дутастерид | 0,9 | 0,9 | 1,2 | 0,5 | 0,7 |
| Тамсулозин | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0 |
| Головокружение | |||||
| Комбинированная терапия | 1,1 | 0,4 | 0,1 | <0,1 | 0,2 |
| Дутастерид | 0,5 | 0,3 | 0,1 | <0,1 | <0,1 |
| Тамсулозин | 0,9 | 0,5 | 0,4 | <0,1 | 0 |
1 Комбинированная терапия: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Включает аноргазмию. ретроградную эякуляцию. уменьшение объема семенной жидкости. снижение оргазмических ощущений. аномальный оргазм. задержку эякуляции. расстройство эякуляции. неспособность к эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении этих реакций неизвестна.
4 Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения.
5 Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включает увеличение молочной железы. гинекомастию. набухание молочной железы. боль в груди. болезненность молочной железы. боль в сосках и набухание сосков.
Сердечная недостаточность.
В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота применения собирательного термина «сердечная недостаточность» у получавших комбинированную терапию (12 из 1610 пациентов. 0,7%) была выше. чем в любой группе получавших монотерапию: дутастерид - 2 из 1623 (0,1%) и тамсулозин - 9 из 1611 (0,6%). Комбинированная сердечная недостаточность также изучалась в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем применение дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0,6% (26 из 4105) по сравнению с 0,4% (15 из 4126) у пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Таким образом, клиническое значение численного дисбаланса по случаям сердечной недостаточности неизвестно. Причинно-следственной связи между применением дутастерида в монотерапии или в комбинации с тамсулозином и сердечной недостаточностью не установлено. Ни в одном исследовании не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых побочных эффектов.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Побочные реакции, выявленные при применении дутастерида после регистрации, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием дутастерида. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с применением дутастерида.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая сыпь. зуд. крапивницу. локализованный отек. серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования. Рак молочной железы у мужчин.
Нарушения психики. Депрессивное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Боль в яичках и отек яичек.
Побочные эффекты Tamsulosin.
Обзор побочных реакций.Информация о профиле безопасности тамсулозина получена в результате двух 3-месячных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента принимали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Результаты исследований показали, что тамсулозин хорошо переносился пациентами, при этом профиль побочных реакций для тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением был более благоприятным, чем в виде капсул.
В ходе данных исследований 3,6% пациентов. принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг. прекратили свое участие в исследовании из-за развития побочных реакций. по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Наиболее часто в группе тамсулозина отмечалось развитие таких побочных реакций, как головокружение и реакции, связанные с аномальной эякуляцией, хотя частота обоих была сопоставима с плацебо.
Импотенция и другие реакции. связанные с сексуальной функцией. обычно ассоциируются с приемом других альфа1-адреноблокаторов. однако в 3-месячных исследованиях тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением было отмечено минимальное влияние на сексуальную функцию и нарушения/аномалии эякуляции. при этом о случаях возникновения приапизма не сообщалось. Разница в частоте возникновения нарушений/аномалий эякуляции между тамсулозином в форме с контролируемым высвобождением и плацебо не являлась статистически значимой. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения нарушений/аномалий эякуляции.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота развития побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. может не отражать показатели. наблюдаемые на практике. и их не следует сравнивать с полученными в другом клиническом исследовании. Информация, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации побочных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки показателей.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие в ходе лечения у ≥2% пациентов, получавших тамсулозин или плацебо в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом.
| Системно-органный класс | Число пациентов (%) | ||
| Плацебо (n=356) | Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг (n=360) | Тамсулозин в форме капсул, 0,4 мг (n=709) | |
| Любая побочная реакция, возникшая в ходе лечения | 71 (19,9) | 93 (25,8) | 168 (23,7) |
| Со стороны сердца | 8 (2,2) | 8 (2,2) | 16 (2,3) |
| Со стороны ЖКТ | 7 (2) | 14 (3,9) | 34 (4,8) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 2 (0,6) | 8 (2,2) | 11 (1,6) |
| Инфекции и инвазии | 16 (4,5) | 20 (5,6) | 32 (4,5) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 10 (2,8) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | 7 (2) | 9 (2,5) | 12 (4,1) |
| Со стороны нервной системы | 9 (2,5) | 11 (3,1) | 29 (4,1) |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | 2 (0,6) | 12 (3,3) | 28 (3,9) |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | 3 (0,8) | 10 (2,8) | 20 (2,8) |
| Со стороны сосудов | 8 (2,2) | 6 (1,7) | 15 (2,1) |
Таблица 3.
Побочные реакции, возникавшие в ходе лечения, обычно ассоциирующиеся с применением антагонистов альфаA1-адренорецепторов, в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом1.
| Системно-органный класс (предпочтительный термин) | Число пациентов (%) | ||
| Плацебо (n=356) | Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг (n=360) | Тамсулозин в форме капсул, 0,4 мг (n=709) | |
| Побочные реакции не со стороны ССС | |||
| Ретроградная эякуляция | 1 (0,3) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Отсутствие эякуляции | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Снижение объема спермы | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Задержка эякуляции | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Нарушение эякуляции неуточненное | 0 (0) | 0 (0) | 6 (0,8) |
| Итого по аномальной эякуляции | 1 (0,3) | 7 (1,9) | 22 (3,1) |
| Головная боль неуточненная | 4 (1,1) | 3 (0,8) | 10 (1,4) |
| Астения | 1 (0,3) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Повышенная утомляемость | 1 (0,3) | 3 (0,8) | 2 (0,3) |
| Сонливость | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ринит неуточненный | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Заложенность носа | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Назальная обструкция | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Подитог | 7 (2) | 16 (4,4) | 36 (5,1) |
| Побочные реакции со стороны ССС | |||
| Головокружение | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 9 (1,3) |
| Усиление головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Приступ головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Итого | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 12 (1,7) |
| Учащенное сердцебиение | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 1 (0,1) |
| Тахикардия неуточненная | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Гипотензия неуточненная | 1 (0,3) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ортостатическая гипотензия | 0 (0) | 0 (0) | 3 (0,4) |
| Постуральное головокружение | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Обморок | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Ортостатический/циркуляторный коллапс | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Сниженный уровень/потеря сознания | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Подитог | 8 (2,2) | 9 (2,5) | 23 (3,2) |
| ВСЕГО | 13 (3,7) | 25 (6,9) | 55 (7,8) |
1 Пациент может испытывать нежелательные реакции более одного раза или испытывать более одной нежелательной реакции, относящейся к одному и тому же системно-органному классу.
Ангионевротический отек или приапизм не были зарегистрированы в исследованиях II или III фазы.
Результаты пострегистрационного наблюдения.
Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении тамсулозина с различной частотой.
Частота >1 и <10%.
Со стороны нервной системы. Головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нарушения эякуляции, включая ретроградную эякуляцию, недостаточность (отсутствие) эякуляции.
Частота >0,1 и <1%.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота и рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения.
Со стороны нервной системы. Головная боль.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны сосудов. Ортостатическая гипотензия.
Частота >0,01 и <0,1%.
Со стороны нервной системы. Обморок.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Частота <0,01%.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Приапизм.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона.
Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны органа зрения. Нечеткое зрение, нарушение зрения.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, вызванная тамсулозином.
Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
В дополнение к перечисленным выше побочным реакциям сообщалось о фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии и одышке, ассоциированных с применением тамсулозина. Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений. зарегистрированных в пострегистрационный период. возможность достоверно определить частоту их возникновения и причинно-следственную связь с применением тамсулозина отсутствует.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка. известного как интраоперационный синдром атоничной радужки. ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами. включая тамсулозин.
Результаты открытого расширенного исследования с участием 609 пациентов мужского пола с симптомами нижних мочевыводящих путей. связанными с ДГПЖ. продемонстрировали стабильную эффективность. безопасность и долгосрочную переносимость тамсулозина в течение 6 лет.