Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L03AX Другие иммуностимуляторы.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Anakinra.
Применение анакинры противопоказано у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к белкам, полученным из E. coli, и к анакинре ( см «Меры предосторожности», Реакции гиперчувствительности).Использование препарата Anakinra при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Имеющихся данных ретроспективных исследований и отчетов о случаях применения анакинры у женщин в период беременности недостаточно для выявления связанного с применением анакинры риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери и плода. Существуют риски для матери и плода, ассоциированные с активной формой ревматоидного артрита или криопиринассоциированными периодическими синдромами. В ходе исследований репродуктивной функции на животных п/к введение анакинры беременным крысам и кроликам в период органогенеза не наблюдалось каких-либо признаков негативного влияния на плод при дозах, в 25 раз превышающих МРДЧ.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Рассмотрение клинической значимости.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом или криопиринассоциированными периодическими синдромами связан с повышенной активностью заболевания. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 нед беременности), низкую массу тела ребенка при рождении (<2500 г) и низкую массу тела новорожденного для гестационного возраста при рождении.
Данные, полученные у человека. На основании имеющихся данных ретроспективных исследований и отчетов о случаях применения анакинры в период беременности, не было выявлено повышения частоты или характера врожденных пороков развития, выкидышей или неблагоприятных исходов для матери или плода. В ходе международного многоцентрового ретроспективного исследования по оценке исходов беременности при применении ингибиторов ИЛ-1 сообщалось о 23 случаях с применением анакинры во время беременности, 21 из которых завершились рождением здорового ребенка, 1 - выкидышем и 1 - рождением ребенка с агенезией левой почки. Предполагаемая фоновая частота выявленных пороков развития почек составляет 0,2-2% от всех новорожденных. В ходе другого ретроспективного исследования сообщалось о 10 случаях применения анакинры во время беременности у женщин с криопиринассоциированными периодическими синдромами, 9 из которых завершились рождением живых детей, 1 - выкидышем и 1 - внутриутробной гибелью плода при многоплодной беременности (выживший близнец родился здоровым). В целом полученные данные не позволяют однозначно установить или исключить какие-либо риски, ассоциированные с применением анакинры в период беременности. Методологические ограничения этих данных включают небольшой размер выборки и невозможность контролировать такие факторы, затрудняющие оценку причинно-следственной связи, как продолжительность экспозиции анакинры, основное заболевание матери и применение сопутствующих ЛС.
Данные, полученные на животных. Исследования репродуктивной функции у животных проводились на крысах и кроликах. В исследованиях эмбриофетального развития анакинру вводили п/к на протяжении всего периода органогенеза беременным крысам с 7-го по 17-й день беременности и беременным кроликам с 6-го по 18-й день беременности в дозах 12,5, 50 и 200 мг/кг/сут. В ходе этих исследований при применении анакинры в дозах, в 25 раз превышающих МРДЧ (в пересчете на 1 мг/кг при п/к введении самкам в дозе до 200 мг/кг/сут), каких-либо признаков негативного влияния на плод выявлено не было.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии анакинры в женском грудном молоке или у животных, а также о ее влиянии на выработку молока, отсутствует. По имеющимся опубликованным данным небольшого ретроспективного исследования и пострегистрационным отчетам, по отдельным случаям нет возможности установить причинно-следственную связь между применением анакинры матерью в период лактации и возникновением побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Ограниченные клинические данные, полученные в период лактации, не позволяют однозначно определить риск применения анакинры для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии анакинрой и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия анакинры или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Anakinra.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.Данные клинических исследований.
Клинические исследования с участием пациентов с ревматоидным артритом.
Наиболее серьезными побочными эффектами были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»); нейтропения, особенно при применении в комбинации с блокаторами ФНО.
Наиболее часто возникающим побочным эффектом при применении анакинры являются реакции в месте введения. Такие реакции являлись наиболее частой причиной досрочного прекращения участия в исследованиях.
Приведенные ниже данные отражают действие анакинры у 3025 пациентов, включая 2124 пациентов с продолжительностью экспозиции анакинры не менее 6 мес, и 884 пациентов - не менее 1 года. В ходе исследований 1 и 4 анакинру применяли в рекомендуемой дозе 100 мг/сут. Оцениваемые в ходе исследования пациенты являлись типичными представителями общей популяции пациентов с ревматоидным артритом.
Реакции в месте введения. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, ассоциированными с применением анакинры, о которых постоянно сообщалось, были реакции в месте введения. В ходе исследований 1 и 4 у 71% пациентов наблюдались реакции в месте введения, о возникновении которых обычно сообщалось в течение первых 4 нед терапии. Большинство реакций в месте введения были легкой степени тяжести (72,6% - легкой, 24,1% - средней и 3,2% - тяжелой степени). Реакции в месте введения обычно длились от 14 до 28 дней и характеризовались одним или несколькими из следующих симптомов: эритема, экхимоз, воспаление и боль.
Инфекции. На основании объединенных данных исследований 1 и 4. частота развития инфекций составляла 39% у пациентов, получавших терапию анакинрой, и 37% у пациентов, получавших плацебо, за период первых 6 мес лечения в слепом режиме. Частота развития тяжелых инфекций в ходе исследований 1 и 4 составляла 2% у пациентов, получавших терапию анакинрой, и 1% у пациентов, получавших плацебо, за период 6 мес. Частота развития тяжелых инфекций за период в 1 год составляла 3% у пациентов, получавших терапию анакинрой, и 2% у пациентов, получавших плацебо. Эти инфекции в основном представляли собой бактериальные инфекции, такие как целлюлит, пневмония, а также инфекции костей и суставов. Большинство (73%) пациентов продолжали получать терапию исследуемым ДВ после разрешения инфекции. О развитии тяжелых оппортунистических инфекций не сообщалось. Пациенты с астмой, по-видимому, подвергаются более высокому риску развития тяжелых инфекций при применении анакинры (8 из 177 пациентов (4,5%) по сравнению с плацебо (0 из 50 пациентов (0%).
В ходе открытых дополнительных исследований общая частота развития тяжелых инфекций оставалась стабильной с течением времени и была сопоставима с показателями, наблюдаемыми в ходе контролируемых исследований. В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения сообщалось о случаях развития оппортунистических инфекций. Включая инфекции. Вызванные грибковыми. Микобактериальными и бактериальными патогенами. Инфекции затрагивали все системы органов и наблюдались у пациентов, получавших анакинру в качестве монотерапии или в комбинации с иммунодепрессивными ЛС.
У пациентов, получавших комбинированную терапию анакинрой и этанерцептом в течение до 24 нед, частота развития тяжелых инфекций составляла 7%. Наиболее часто возникавшие инфекции включали бактериальную пневмонию (4 случая) и целлюлит (4 случая). 1 пациент с фиброзом легких и пневмонией умер от дыхательной недостаточности.
Злокачественные новообразования. Среди 5300 пациентов с ревматоидным артритом. Получавших терапию анакинрой в рамках клинических исследований в среднем в течение 15 мес (приблизительно 6400 пациенто-лет терапии). Было выявлено 8 случаев лимфомы. Что составляет 0,12 случая на 100 пациенто-лет. Согласно базам данных программы SEER (Surveillance. Epidemiology and End Results. Наблюдения. Эпидемиология и конечные результаты) Национального института онкологии (National сancer Institute. NCI) это в 3,6 раза выше по сравнению с ожидаемой частотой возникновения лимфом в общей популяции. О повышенной частоте развития лимфом. Вплоть до нескольких раз. Сообщалось в популяции пациентов с ревматоидным артритом. Показатели частоты могут еще больше повышаться у пациентов с более тяжелой степенью активности заболевания. Было выявлено 37 случаев злокачественных новообразований, помимо лимфомы. Из них наиболее часто развивавшимися были рак молочной железы, дыхательной и пищеварительной системы. 3 случая развития меланомы наблюдались в ходе исследования 4 и долгосрочного открытого дополнительного исследования, что превышает ожидаемый 1 случай. Значимость данного результата неизвестна. Хотя пациенты с ревматоидным артритом. Особенно пациенты с высокой активностью заболевания. Могут подвергаться более высокому (в несколько раз) риску развития лимфомы. Роль блокаторов ИЛ-1 в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
Гематологические осложнения. В ходе плацебо-контролируемых исследований по применению анакинры у 8% пациентов. Получавших терапию анакинрой. Наблюдалось снижение общего количества лейкоцитов по крайней мере на один пункт степени тяжести токсичности по классификации ВОЗ по сравнению с 2% пациентов. Получавших плацебо. У 9 (0,4%) пациентов, получавших терапию анакинрой, развилась нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1×109/л). У 9% пациентов. Получавших терапию анакинрой. Наблюдалось увеличение разницы процента эозинофилов по крайней мере на один пункт степени тяжести токсичности по классификации ВОЗ по сравнению с 3% пациентов. Получавших плацебо. Среди пациентов, одновременно получавших терапию анакинрой и этанерцептом, у 2% развилась нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1×109/л). У 1 пациента на фоне нейтропении развился целлюлит, который был купирован терапией противомикробными ЛС. У 2% пациентов. Получавших терапию анакинрой. Наблюдалось снижение количества тромбоцитов (все случаи соответствовали 1-й степени тяжести токсичности по классификации ВОЗ) по сравнению с 0% пациентов. Получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности. При применении анакинры сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу, кожную сыпь и зуд.
Иммуногенность. Как и в случае применения любых терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. В исследованиях 1 и 4. Данные по которым доступны за период до 36 мес. У 49% пациентов были выявлены связывающие антитела к анакинре в одной или нескольких временных точках с использованием метода биосенсорного количественного измерения степени связывания. Из 1615 пациентов. С доступными данными на 12-й нед или позднее. У 30 (2%) пациентов с использованием клеточного биоанализа (метода клеточного количественного определения биологической активности) были выявлены нейтрализующие антитела. Из 13 пациентов, с доступными данными периода последующего наблюдения, 5 пациентов имели положительный результат анализа на нейтрализующие антитела до конца исследований. Корреляции между образованием антител и возникновением побочных эффектов не наблюдалось.
Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. Наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов. Включая обработку образцов. Сопутствующие ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к анакинре с частотой образования антител к другим ЛС может ввести в заблуждение.
Липидный обмен. У некоторых пациентов, получавших терапию анакинрой, наблюдалось повышение уровня Хс.
Другие побочные эффекты. В таблице 6 приведены данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследований 1 и 4 и возникавшим с частотой ≥5% у пациентов, получавших терапию анакинрой, за период 6 мес.
Таблица 6.
Процент пациентов с ревматоидным артритом, сообщивших о побочных эффектах (исследования 1 и 4).
| Предпочтительный термин | Плацебо, n=733 | Анакинра, 100 мг/сут, n=1565 |
| Реакции в месте введения | 29% | 71% |
| Ухудшение течения ревматоидного артрита | 29% | 19% |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 17% | 14% |
| Головная боль | 9% | 12% |
| Тошнота | 7% | 8% |
| Диарея | 5% | 7% |
| Синусит | 7% | 7% |
| Артралгия | 6% | 6% |
| Гриппоподобные симптомы | 6% | 6% |
| Абдоминальная боль | 5% | 5% |
Клинические исследования с участием пациентов с мультисистемными воспалительными заболеваниями неонатального возраста.
Приведенные ниже данные отражают результаты открытого исследования с участием 43 пациентов с мультисистемными воспалительными заболеваниями неонатального возраста. Получавших терапию анакинрой в течение до 60 мес. Что в сумме составило 159,8 пациенто-лет общей экспозиции.
Начальная доза терапии анакинрой составляла от 1 до 2 мг/кг/сут, а средняя поддерживающая доза, корректируемая в зависимости от тяжести заболевания, составляла 3-4 мг/кг/сут. Среди детей с мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста дозы анакинры до 7,6 мг/кг/сут применяли в течение до 15 мес.
У 14 из 43 пациентов, получавших терапию анакинрой, сообщалось о 24 случаях возникновения серьезных побочных эффектов. Наиболее часто возникавшим типом серьезных побочных эффектов были инфекции ( см «Меры предосторожности»). 5 случаев возникновения серьезных побочных эффектов были связаны с проведением люмбальной пункции, которая являлась частью процедуры, предусмотренной исследованием.
Случаев окончательного прекращения терапии исследуемым ДВ по причине возникновения побочных эффектов не произошло. По причине возникновения побочных эффектов коррекция дозы потребовалась у 5 пациентов; все случаи коррекции дозы представляли собой увеличение дозы в связи с обострениями заболевания.
Самая высокая частота возникновения побочных эффектов наблюдалась в течение первых 6 мес терапии. Частота возникновения побочных эффектов с течением времени не увеличивалась, и новых типов побочных эффектов не появлялось.
Наиболее часто в течение первых 6 мес терапии (частота >10%) сообщалось о таких побочных эффектах. Как реакции в месте введения. Головная боль. Рвота. Артралгия. Пирексия и назофарингит (таблица 7).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами за 60-месячный период исследования. Рассчитанными как количество событий на количество пациенто-лет экспозиции. Были артралгия. Головная боль. Пирексия. Инфекция верхних дыхательных путей. Назофарингит и кожная сыпь.
Профили побочных эффектов для разных возрастных групп (<2 лет, 2-11 лет и 12-17 лет) соответствовали профилю побочных эффектов для пациентов в возрасте ≥18 лет. За исключением инфекций и связанных с ними симптомов. Которые более часто наблюдались у пациентов в возрасте <2 лет.
Инфекции. Частота сообщений о развитии инфекций была выше в течение первых 6 мес терапии (2,3 инфекции/пациенто-год) по сравнению с периодом после первых 6 мес (1,7 инфекции/пациенто-год). Наиболее часто развивавшимися инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекция уха и назофарингит.
Летальных исходов или случаев окончательного прекращения терапии по причине развития инфекций не произошло. У 1 пациента при развитии инфекции терапия анакинрой была временно прекращена, а у 5 пациентов доза анакинры была увеличена в связи с обострением заболевания, связанным с развитием инфекции. В 13 случаях развития инфекций у 7 пациентов инфекции были классифицированы как тяжелые, а наиболее часто возникавшими были пневмония и гастроэнтерит, которые наблюдались у 3 и 2 пациентов соответственно. О случаях развития тяжелых оппортунистических инфекций не сообщалось.
Частота сообщений о развитии инфекций была наиболее высокой у пациентов в возрасте <12 лет.
Гематологические осложнения. После начала терапии анакинрой о развитии нейтропении сообщалось у 2 пациентов. Один из этих пациентов перенес инфекцию верхних дыхательных путей и воспаление среднего уха. Оба эпизода нейтропении разрешились с течением времени при продолжении терапии анакинрой.
Реакции в месте введения. В общей сложности за 60-месячный период исследования сообщалось о 17 случаях возникновения реакций в месте введения у 10 пациентов. Из 17 случаев 11 (65%) произошли в течение первого месяца, а 13 (76%) - в течение первых 6 мес. После 2-го года терапии о возникновении реакций в месте введения не сообщалось. Большинство реакций в месте введения были легкой степени тяжести (76% - легкой, 24% - средней степени тяжести). Ни один пациент окончательно или временно не прекратил терапию анакинрой по причине возникновения реакций в месте введения.
Иммуногенность. Иммуногенность анакинры у пациентов с мультисистемными воспалительными заболеваниями неонатального возраста не оценивалась.
Таблица 7.
Наиболее часто (>10% пациентов) возникавшие побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, наблюдавшиеся в течение первых 6 мес терапии анакинрой.
| Предпочтительный термин | Выборка для оценки безопасности применения | |
| N=43, общая экспозиция в пациенто-годах =20,8 | ||
| N (%) | Количество событий/пациенто-год | |
| Реакции в месте введения | 7 (16,3%) | 0,5 |
| Головная боль | 6 (14,0%) | 0,7 |
| Рвота | 6 (14,0%) | 0,6 |
| Артралгия | 5 (11,6%) | 0,6 |
| Пирексия | 5 (11,6%) | 0,4 |
| Назофарингит | 5 (11,6%) | 0,3 |
Наиболее часто возникавшие побочные эффекты. Наблюдавшиеся в период после первых 6 мес терапии анакинрой (до 60 мес терапии). Включали артралгию. Головную боль. Пирексию. Инфекции верхних дыхательных путей. Назофарингит и кожную сыпь.
Клинические исследования с участием пациентов с недостаточностью антагониста рецептора ИЛ-1.
Данные по безопасности применения. Приведенные в этом разделе. Отражают действие анакинры у 9 пациентов с недостаточностью антагониста рецептора ИЛ-1. Получавших терапию в течение до 10 лет в рамках исследования естественного течения заболевания (исследование 17-I-0016). У большинства пациентов начальная доза анакинры составляла от 1 до 2 мг/кг/сут, затем дозу индивидуально корректировали до достижения стабильной эффективной дозы. Самая высокая применяемая доза составляла 7,5 мг/кг/сут. В целом профиль безопасности. Наблюдаемый у пациентов с недостаточностью антагониста рецептора ИЛ-1. Получавших терапию анакинрой. Был сопоставим с профилем безопасности у пациентов с мультисистемными воспалительными заболеваниями неонатального возраста.
Сообщалось о 16 случаях возникновения серьезных побочных эффектов у 4 из 9 пациентов, получавших лечение. Наиболее часто возникавшим типом серьезных побочных эффектов (5 случаев у 2 пациентов) были инфекции ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов с недостаточностью антагониста рецептора ИЛ-1 были инфекции верхних дыхательных путей, кожная сыпь, пирексия, гриппоподобные заболевания и гастроэнтерит.
Случаев окончательного прекращения терапии анакинрой по причине возникновения побочных эффектов не произошло.
Инфекции. Сообщалось о 16 случаях развития инфекций у 5 пациентов (частота сообщений: 0,28 инфекции/пациенто-год). Наиболее часто развивавшимися инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит и гастроэнтерит.
Реакции гиперчувствительности. У 1 пациента с недостаточностью антагониста рецептора ИЛ-1 на 10-й день терапии анакинрой наблюдался случай крапивницы тяжелой степени ( см «Меры предосторожности»).
Реакции в месте введения. Сообщалось об 1 случае возникновения боли в месте введения, который не привел к прекращению терапии анакинрой.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения анакинры. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием анакинры.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение активности трансаминаз, неинфекционный гепатит.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению ( количество тромбоцитов <10×109/л).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) ( см «Меры предосторожности»), отложения амилоида в месте введения.