|
|
Другие названия и синонимы
Baricitinib.Фармакологическая группа
Латинское название
Baricitinibum ( вaricitinibi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями 50IC50 5,9; 5,7; 53 и >400 нМ соответственно.
Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути JAK фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование фосфорилирования STATS, индуцированного ИЛ-6. Применение барицитиниба у здоровых добровольцев приводило к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного ИЛ-6, с максимальным ингибированием через 2 ч после применения и возвращением к исходным показателям через 24.
Иммуноглобулины. Через 12 нед после начала применения барицитиниба среднее значение IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижалось и оставалось стабильно сниженным по меньшей мере в течение 104 нед. У большинства пациентов изменение значений Ig находилось в пределах диапазона нормальных значений.
Лимфоциты. В течение 1 нед после начала применения барицитиниба среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й нед возвращалось к исходному значению и в дальнейшем оставалось стабильным в течение по меньшей мере 104 нед. У большинства пациентов изменение числа лимфоцитов находилось в пределах диапазона нормальных значений.
С-реактивный белок. У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка наблюдалось уже через 1 нед после начала применения барицитиниба и оставалось сниженным в течение всего периода применения.
Креатинин. Применение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л после 2 нед лечения по сравнению с плацебо, в дальнейшем этот показатель оставался стабильным до 104-й нед лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка СКФ на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько ниже без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек.
Вакцинация. Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированная пневмококковая вакцина или инактивированная противостолбнячная вакцина) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, получавших барицитиниб в дозах 2 и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, получали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.
Механизм действия.
Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями 50IC50 5,9; 5,7; 53 и >400 нМ соответственно.
Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути JAK фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование фосфорилирования STATS, индуцированного ИЛ-6. Применение барицитиниба у здоровых добровольцев приводило к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного ИЛ-6, с максимальным ингибированием через 2 ч после применения и возвращением к исходным показателям через 24.
Иммуноглобулины. Через 12 нед после начала применения барицитиниба среднее значение IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижалось и оставалось стабильно сниженным по меньшей мере в течение 104 нед. У большинства пациентов изменение значений Ig находилось в пределах диапазона нормальных значений.
Лимфоциты. В течение 1 нед после начала применения барицитиниба среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й нед возвращалось к исходному значению и в дальнейшем оставалось стабильным в течение по меньшей мере 104 нед. У большинства пациентов изменение числа лимфоцитов находилось в пределах диапазона нормальных значений.
С-реактивный белок. У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка наблюдалось уже через 1 нед после начала применения барицитиниба и оставалось сниженным в течение всего периода применения.
Креатинин. Применение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л после 2 нед лечения по сравнению с плацебо, в дальнейшем этот показатель оставался стабильным до 104-й нед лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка СКФ на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько ниже без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек.
Вакцинация. Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированная пневмококковая вакцина или инактивированная противостолбнячная вакцина) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, получавших барицитиниб в дозах 2 и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, получали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.
Фармакокинетика
После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.
Всасывание.
После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, maxTmax составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3 ч), абсолютная биодоступность - около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению Сmах на 18% и увеличению maxTmax на 0,5 Данные изменения не являются клинически значимыми.
Распределение.
Средний dVd после в/в введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом сYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% полученной дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1, их количество составляло соответственно около 5 и 1% от введенной дозы. В условиях in vitro >in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента сYP3A4, ОАТ3, P-gp, вCRP и МАТЕ2- Барицитиниб может быть ингибитором ОСТ1. Барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, вCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2-.
Выведение.
Выведение почками посредством КФ и активной секреции через ОАТ3, P-gp, вCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и 1/2T1/2 составляли в среднем 9,42 л/ч и 12,5 ч соответственно. Сmах и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1,4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22 соответственно. Среднее соотношение Сmах у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46 соответственно.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Пожилой возраст. Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (Сmах и AUC).
Дети. В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике применения барицитиниба у детей.
Масса тела, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.
Всасывание.
После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, maxTmax составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3 ч), абсолютная биодоступность - около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению Сmах на 18% и увеличению maxTmax на 0,5 Данные изменения не являются клинически значимыми.
Распределение.
Средний dVd после в/в введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом сYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% полученной дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1, их количество составляло соответственно около 5 и 1% от введенной дозы. В условиях in vitro >in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента сYP3A4, ОАТ3, P-gp, вCRP и МАТЕ2- Барицитиниб может быть ингибитором ОСТ1. Барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, вCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2-.
Выведение.
Выведение почками посредством КФ и активной секреции через ОАТ3, P-gp, вCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и 1/2T1/2 составляли в среднем 9,42 л/ч и 12,5 ч соответственно. Сmах и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1,4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22 соответственно. Среднее соотношение Сmах у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46 соответственно.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Пожилой возраст. Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (Сmах и AUC).
Дети. В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике применения барицитиниба у детей.
Масса тела, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к барицитинибу; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
Ограничения к использованию
Почечная недостаточность с сl креатинина <30 мл/мин; печеночная недостаточность тяжелой степени; возраст старше 75 лет; активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез); снижение числа нейтрофилов (менее 1×109/л); снижение числа лимфоцитов (менее 0,5×109 /л); снижение Hb (<8 г/дл); активная форма вирусного гепатита В и С; одновременное применение живых вакцин; наличие факторов риска развития ТГВ/ТЭЛА; комбинация с биологическими базисными противоревматическими ЛС или другими ингибиторами янус-киназы; комбинация с сильными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин).
При беременности и кормлении грудью
Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных, применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.
Применение барицитиниба во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 нед после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения барицитиниба, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.
Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.
Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и применения барицитиниба для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения барицитиниба.
Фертильность.
Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.
Применение барицитиниба во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 нед после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения барицитиниба, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.
Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.
Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и применения барицитиниба для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения барицитиниба.
Фертильность.
Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями. которые встречались у ≥2% пациентов. получавших барицитиниб в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими ЛС. были повышение ЛПНП (33,6%). инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении барицитиниба, включали опоясывающий лишай.
В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
1 Общий термин (острый синусит. эпиглоттит. ларингит. назофарингит. боль в ротоглотке. фарингит. фаринготонзиллит. ринит. синусит. тонзиллит. трахеит. инфекции верхних дыхательных путей).
2 Общий термин (герпетическая экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес ротовой полости).
3 Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.
Описание некоторых нежелательных реакций.
Тошнота. У пациентов. ранее не получавших лечение. в течение 52 нед частота случаев развития тошноты была выше при совместном применении метотрексата и барицитиниба (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или барицитинибом (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 нед лечения.
Инфекции. В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 нед частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов. получавших барицитиниб. по сравнению с 83 в группе пациентов. получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 нед с применением двух доз барицитиниба инфекции наблюдались у 31,9% пациентов при дозе 4 мг, 28,8% пациентов при дозе 2 мг и 24,1% пациентов при применении плацебо. Нежелательные реакции при применении барицитиниба и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей - 14,7 и 11,7%. инфекции мочевыводящих путей - 3,4 и 2,7%. гастроэнтерит - 1,6 и 0,8%. простой герпес - 1,8 и 0,7% и опоясывающий герпес - 1,4 и 0,4% соответственно.
У пациентов. ранее не получавших лечение. в течение 52 нед клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при совместном применении метотрексата и барицитиниба (26%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или барицитинибом (22%).
Частота серьезных инфекций при применении барицитиниба (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших барицитиниб, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении барицитиниба частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.
Повышение концентрации трансаминаз печени. При проведении контролируемых исследований на протяжении 16 нед наблюдалось повышение концентрации АЛТ и ACT в 3 раза и более по сравнению с ВГН у 1,4 и 0,8% пациентов. получавших барицитиниб. по сравнению с 1 и 0,8% пациентов. получавших плацебо. соответственно. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.
У пациентов, ранее не получавших лечение, совместное применение барицитиниба и потенциально гепатотоксических ЛС, таких как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 нед повышение концентрации АЛТ и ACT (>3×ВГН) чаще отмечалось при совместном применении метотрексата и барицитиниба (7,5 и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9 и 0,5%) или барицитинибом (1,9 и 1,3%).
Характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись, в тч и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.
Повышение концентрации липидов. Было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий Хс, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12-й нед после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в тч и при проведении долгосрочных исследований. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 нед с применением барицитиниба и плацебо наблюдались следующие изменения:
- повышение концентрации общего Хс до 5,17 ммоль/л и более у 49,1% пациентов при применении барицитиниба и 15,8% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации ЛПНП до 3,36 ммоль/л и более у 33,6% пациентов при применении барицитиниба и 10,3% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации ЛПВП до 1,55 ммоль/л и более у 42,7% пациентов при применении барицитиниба и 13,8% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более у 0,4% пациентов при применении барицитиниба и 0,5% пациентов при применении плацебо.
В ходе клинических исследований с применением обеих доз барицитиниба наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего Хс до 5,17 ммоль/л и более у 48,8% пациентов при применении дозы 4 мг. 34,7% пациентов при применении дозы 2 мг и 17,8% пациентов при применении плацебо.
Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.
КФК. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации КФК было частым. Значительное повышение (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших барицитиниб, и 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер. Показатель повышался в 5 и более раз по сравнению с верхней границей нормы (≥5×ВГН) у 1,5% пациентов при применении барицитиниба в дозе 4 мг, 0,8% пациентов при применении его в дозе 2 мг и 0,6% пациентов при применении плацебо. Большинство случаев были временными и не требовали прекращения лечения. При проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации КФК наблюдалось на 4-й нед после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в тч и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.
Нейтропения. В ходе 16-недедельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов. получавших барицитиниб. было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1×109 клеток/л по сравнению с 0% у пациентов. получавших плацебо. Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1×109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в тч и при проведении долгосрочных исследований.
Тромбоцитоз. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований у 2% пациентов, получавших барицитиниб в дозе 4 мг, и 1,1% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600×109 клеток/л. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в тч и при проведении долгосрочных исследований.
В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей1 | Опоясывающий лишай, простой герпес2, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящий путей, пневмония | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитоз >600×109 клеток/л3 | Нейтропения <1×109 клеток/л3 | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гиперхолестеринемия3 | Гипертриглицеридемия3 | |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение концентрации АЛТ ≥3×ВГН3 | Повышение концентрации АСТ ≥3×ВГН3 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Акне | ||
| Изменение результатов лабораторных и инструментальных исследований | Увеличение массы тела, повышение концентрации КФК >5×ВГН3 |
1 Общий термин (острый синусит. эпиглоттит. ларингит. назофарингит. боль в ротоглотке. фарингит. фаринготонзиллит. ринит. синусит. тонзиллит. трахеит. инфекции верхних дыхательных путей).
2 Общий термин (герпетическая экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес ротовой полости).
3 Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.
Описание некоторых нежелательных реакций.
Тошнота. У пациентов. ранее не получавших лечение. в течение 52 нед частота случаев развития тошноты была выше при совместном применении метотрексата и барицитиниба (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или барицитинибом (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 нед лечения.
Инфекции. В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 нед частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов. получавших барицитиниб. по сравнению с 83 в группе пациентов. получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 нед с применением двух доз барицитиниба инфекции наблюдались у 31,9% пациентов при дозе 4 мг, 28,8% пациентов при дозе 2 мг и 24,1% пациентов при применении плацебо. Нежелательные реакции при применении барицитиниба и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей - 14,7 и 11,7%. инфекции мочевыводящих путей - 3,4 и 2,7%. гастроэнтерит - 1,6 и 0,8%. простой герпес - 1,8 и 0,7% и опоясывающий герпес - 1,4 и 0,4% соответственно.
У пациентов. ранее не получавших лечение. в течение 52 нед клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при совместном применении метотрексата и барицитиниба (26%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или барицитинибом (22%).
Частота серьезных инфекций при применении барицитиниба (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших барицитиниб, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении барицитиниба частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.
Повышение концентрации трансаминаз печени. При проведении контролируемых исследований на протяжении 16 нед наблюдалось повышение концентрации АЛТ и ACT в 3 раза и более по сравнению с ВГН у 1,4 и 0,8% пациентов. получавших барицитиниб. по сравнению с 1 и 0,8% пациентов. получавших плацебо. соответственно. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.
У пациентов, ранее не получавших лечение, совместное применение барицитиниба и потенциально гепатотоксических ЛС, таких как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 нед повышение концентрации АЛТ и ACT (>3×ВГН) чаще отмечалось при совместном применении метотрексата и барицитиниба (7,5 и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9 и 0,5%) или барицитинибом (1,9 и 1,3%).
Характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись, в тч и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.
Повышение концентрации липидов. Было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий Хс, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12-й нед после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в тч и при проведении долгосрочных исследований. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 нед с применением барицитиниба и плацебо наблюдались следующие изменения:
- повышение концентрации общего Хс до 5,17 ммоль/л и более у 49,1% пациентов при применении барицитиниба и 15,8% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации ЛПНП до 3,36 ммоль/л и более у 33,6% пациентов при применении барицитиниба и 10,3% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации ЛПВП до 1,55 ммоль/л и более у 42,7% пациентов при применении барицитиниба и 13,8% пациентов при применении плацебо;
- повышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более у 0,4% пациентов при применении барицитиниба и 0,5% пациентов при применении плацебо.
В ходе клинических исследований с применением обеих доз барицитиниба наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего Хс до 5,17 ммоль/л и более у 48,8% пациентов при применении дозы 4 мг. 34,7% пациентов при применении дозы 2 мг и 17,8% пациентов при применении плацебо.
Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.
КФК. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации КФК было частым. Значительное повышение (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших барицитиниб, и 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер. Показатель повышался в 5 и более раз по сравнению с верхней границей нормы (≥5×ВГН) у 1,5% пациентов при применении барицитиниба в дозе 4 мг, 0,8% пациентов при применении его в дозе 2 мг и 0,6% пациентов при применении плацебо. Большинство случаев были временными и не требовали прекращения лечения. При проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации КФК наблюдалось на 4-й нед после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в тч и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.
Нейтропения. В ходе 16-недедельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов. получавших барицитиниб. было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1×109 клеток/л по сравнению с 0% у пациентов. получавших плацебо. Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1×109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в тч и при проведении долгосрочных исследований.
Тромбоцитоз. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований у 2% пациентов, получавших барицитиниб в дозе 4 мг, и 1,1% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600×109 клеток/л. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в тч и при проведении долгосрочных исследований.
Взаимодействие
|
|
Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими ЛС или другими ингибиторами JAK не изучалось. При проведении клинических исследований совместное применение барицитиниба с сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск развития аддитивной иммуносупрессии.
Влияние других лекарственных ЛС на фармакокинетику барицитиниба.
Транспортеры. In vitro барицитиниб является субстратом ОАТ3, Р-gp, вCRP и МАТЕ2- При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (сильный ингибитор ОАТ3) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC0-∞ без изменения maxTmax или Сmах барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые получают сильные ингибиторы ОАТ3, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз в сутки. Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов ОАТ3 с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором ОАТ3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом. Сопутствующее применение ингибиторов ОАТ3 ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении ОАТ3 не является столь выраженной, как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимое взаимодействие.
Совместное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитор P-gp/BCRP) или метотрексатом (субстрат нескольких транспортеров, включая ОАТР1В1, ОАТ1, ОАТ3, вCRP, белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью - MRP2, MRP3 и MRP4) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.
Изоферменты цитохрома Р450. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома сYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований совместное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильный ингибитор сYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.
Совместное применение барицитиниба с флуконазолом (умеренный ингибитор сYP3A/CYP2C19/CYP2C9) или рифампицином (сильный индуктор сYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.
ЛС, влияющие на pH желудочного сока. Повышение pH желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.
Влияние барицитиниба на фармакокинетику других ЛС.
Транспортеры. В условиях in vitro барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, вCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2- Барицитиниб может быть ингибитором ОСТ1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов ОСТ1, для которых можно предсказать клинически значимое взаимодействие. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимого взаимодействия барицитиниба с дигоксином (субстрат P-gp) или метотрексатом (субстрат нескольких транспортеров).
Изоферменты цитохрома Р450. При проведении фармакологических исследований совместное применение барицитиниба с субстратами сYP3A (симвастатин, этинилэстрадиол или левоноргестрел) не являлось причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих ЛС.
Передозировка
В ходе клинических исследований разовые дозы барицитиниба до 40 мг/сут и многократные дозы до 20 мг/сут в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз, не было выявлено специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводится из организма в течение 24 В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, в любое время, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Инфекции.
Частота развития инфекций, в частности верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при использовании плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, применение барицитиниба с метотрексатом приводило к увеличению частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения барицитиниба. В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль состояния пациента, и, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение барицитиниба. Применение барицитиниба не следует возобновлять до разрешения инфекции.
Туберкулез.
Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Согласно данным клинических исследований, менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1×109/л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5×109/л и Hb менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба при снижении числа нейтрофилов менее 1×109/л, лимфоцитов менее 0,5×109/л или Hb менее 8 г/дл.
У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.
Реактивация вирусной инфекции.
При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая реактивацию вируса герпеса (например, опоясывающий герпес, простой герпес). Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими ЛС. При развитии у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.
В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита В. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.
Вакцинация.
Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед его применением. Иммунизацию рекомендуется провести в соответствии с текущими рекомендациями до начала лечения барицитинибом.
Липиды.
У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 нед после начала применения барицитиниба, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не установлено влияние повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.
Повышение концентрации трансаминаз печени.
При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и ACT в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При совместном применении с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. При выявлении повышения концентрации АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрении на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Злокачественные новообразования.
У пациентов с ревматоидным артритом имеется повышенный риск возникновения злокачественных новообразований, включая развитие лимфомы. Применение иммуномодулирующих ЛС может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая лимфому.
Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.
Тромбоэмболия.
Сообщалось о случаях развития ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов с факторами риска развития ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе или перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.
Мониторинг лабораторных показателей.
В следующей таблице приведены лабораторные показатели, подлежащие контролю, и руководство по их мониторингу.
Иммунодепрессанты.
Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими ЛС или другими ингибиторами JAK, невозможно исключить риск развития аддитивной иммуносупрессии. Данных о применении барицитиниба в комбинации с сильными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Барицитиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Частота развития инфекций, в частности верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при использовании плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, применение барицитиниба с метотрексатом приводило к увеличению частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения барицитиниба. В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль состояния пациента, и, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение барицитиниба. Применение барицитиниба не следует возобновлять до разрешения инфекции.
Туберкулез.
Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Согласно данным клинических исследований, менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1×109/л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5×109/л и Hb менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба при снижении числа нейтрофилов менее 1×109/л, лимфоцитов менее 0,5×109/л или Hb менее 8 г/дл.
У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.
Реактивация вирусной инфекции.
При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая реактивацию вируса герпеса (например, опоясывающий герпес, простой герпес). Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими ЛС. При развитии у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.
В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита В. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.
Вакцинация.
Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед его применением. Иммунизацию рекомендуется провести в соответствии с текущими рекомендациями до начала лечения барицитинибом.
Липиды.
У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 нед после начала применения барицитиниба, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не установлено влияние повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.
Повышение концентрации трансаминаз печени.
При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и ACT в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При совместном применении с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. При выявлении повышения концентрации АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрении на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Злокачественные новообразования.
У пациентов с ревматоидным артритом имеется повышенный риск возникновения злокачественных новообразований, включая развитие лимфомы. Применение иммуномодулирующих ЛС может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая лимфому.
Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.
Тромбоэмболия.
Сообщалось о случаях развития ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов с факторами риска развития ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе или перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.
Мониторинг лабораторных показателей.
В следующей таблице приведены лабораторные показатели, подлежащие контролю, и руководство по их мониторингу.
| Лабораторный показатель | Алгоритм действий | Руководство по мониторингу |
| Параметры липидного профиля | Лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией | Через 12 нед после начала лечения, а затем в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией |
| Абсолютное число нейтрофилов | Если число нейтрофилов менее 1×109 клеток/л, следует прекратить применение барицитиниба, если число нейтрофилов будет выше этого значения, лечение можно возобновить | Перед началом лечения и далее, согласно обычному ведению пациентов |
| Абсолютное число лимфоцитов | Если число лимфоцитов менее 0,5×109 клеток/л, следует прекратить применение барицитиниба, если число лимфоцитов будет выше этого значения, лечение можно возобновить | |
| Hb | При уровне Hb менее 8 г/дл следует прекратить применение барицитиниба, после того, как Hb будет выше этого значения, лечение можно возобновить | |
| Трансаминазы печени | При подозрении на лекарственное поражение печени лечение следует временно прекратить |
Иммунодепрессанты.
Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими ЛС или другими ингибиторами JAK, невозможно исключить риск развития аддитивной иммуносупрессии. Данных о применении барицитиниба в комбинации с сильными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Барицитиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 44670-46616₽ Олумиант (3 фирмы)