Description
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) - это группа препаратов, выделенная из «нефракционированного» гепарина с целью уменьшения побочных эффектов и опасности кровотечений.
Additional facts
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000-5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина.
С фармацевтической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 дальтон. Молекулы такого полимера имеют определенные места связывания с антитромбином плазмы крови. При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови IIа. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора IIа. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина [2].
Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов [3]. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови [3]. Фармакологические и клинические эффекты НМГ приведены в таблице.
С фармацевтической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 дальтон. Молекулы такого полимера имеют определенные места связывания с антитромбином плазмы крови. При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови IIа. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора IIа. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина [2].
Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов [3]. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови [3]. Фармакологические и клинические эффекты НМГ приведены в таблице.
Indications for use
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско-гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Pharmacodynamics
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) - сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3-6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Быстро реабсорбируются, при подкожном введении эффект развивается через 20-30 мин. (пик достигается через 2-3 час. после инъекции);
Обладают высокой биодоступностью F=90-99%, тогда как у гепарина F=20%.
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов - антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3-6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Быстро реабсорбируются, при подкожном введении эффект развивается через 20-30 мин. (пик достигается через 2-3 час. после инъекции);
Обладают высокой биодоступностью F=90-99%, тогда как у гепарина F=20%.
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов - антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Contraindications
При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и.
References
1. Fareed J, Jeske W, Hoppensteadt D et al. Low-molecular-weight heparins: Pharmacologic profile and product differentiation. Am J сardiol 1998; 82:3L-10 L.
2. Oscar M, Aguilar MD, Neal S, Kleiman MD Low-molecular-weight heparins. J Invas сardiol 2001; 13 (Suppl A):3A-7A.
3. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.
4. Racine R. Differentiation of the low-molecular-weight heparins. Pharmacotherapy 2001; 21(6 Pt 2):62S-70S.
5. Pharmacia & Upjohn. Fragmin (dalteparin) package insert. Kalamazoo, MI; May 1999.
6. Aventis Pharmaceuticals. Lovenox (enoxaparin) package insert. Parsippany, NJ; January 2001.
7. Dupont Pharma. Innohep (tinzaparin) package insert. Wilmington, DE; July 2000.
8. сasu в, Torri G. Structural characterization of low-molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (suppl 3):17-25.
9. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration [letter]. JAMA 1993;270:1672.
10. Antman EM, Fox KM. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International cardiology forum. Am Heart J 2000;139:461-75.
11. Ryan T, Antman E, вrooks N. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American сollege of сardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on management of acute myocardial infarction). J Am сoll сardiol 1999;3:890-911.
2. Oscar M, Aguilar MD, Neal S, Kleiman MD Low-molecular-weight heparins. J Invas сardiol 2001; 13 (Suppl A):3A-7A.
3. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.
4. Racine R. Differentiation of the low-molecular-weight heparins. Pharmacotherapy 2001; 21(6 Pt 2):62S-70S.
5. Pharmacia & Upjohn. Fragmin (dalteparin) package insert. Kalamazoo, MI; May 1999.
6. Aventis Pharmaceuticals. Lovenox (enoxaparin) package insert. Parsippany, NJ; January 2001.
7. Dupont Pharma. Innohep (tinzaparin) package insert. Wilmington, DE; July 2000.
8. сasu в, Torri G. Structural characterization of low-molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (suppl 3):17-25.
9. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration [letter]. JAMA 1993;270:1672.
10. Antman EM, Fox KM. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International cardiology forum. Am Heart J 2000;139:461-75.
11. Ryan T, Antman E, вrooks N. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American сollege of сardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on management of acute myocardial infarction). J Am сoll сardiol 1999;3:890-911.
Used in the treatment
- I20.0 Unstable angina
- I21 Acute myocardial infarction
- I23 Certain current complications following acute myocardial infarction
- I26 Pulmonary embolism
- I80.2 Phlebitis and thrombophlebitis of other deep vessels of lower extremities
- I82.8 Embolism and thrombosis of other specified veins
- M62.3 Immobility syndrome (paraplegic)
- T84 Complications of internal orthopaedic prosthetic devices, implants and grafts
- T88 Other complications of surgical and medical care, not elsewhere classified
- Z40.9 Prophylactic surgery, unspecified
- Z54 Convalescence
- Z95.5 Presence of coronary angioplasty implant and graft
- Z96.6 Presence of orthopaedic joint implants