Components of a complex substance
Pharmacological Group
Latin name
Valsartanum + Rosuvastatinum ( Valsartani + Rosuvastatini).
Used in the treatment
Pharmacological action
Антигипертензивное, гиполипидемическое.
Characteristics of the substance
Комбинация АРА II и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы .
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Валсартан.
Валсартан - селективный АРА II для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за действие ангиотензина II. Следствием блокады AT1-рецепторов является повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля. В клинических сравнительных исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была значительно ниже (р <0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6 в сравнении с 7,9% соответственно). В клиническом исследовании с участием пациентов с развитием кашля во время терапии ингибитором АПФ в анамнезе у 19,5% пациентов, которые получали валсартан, и у 19% пациентов, которые получали тиазидный диуретик, отмечался кашель в сравнении с 68,5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ (р <0,05).
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Валсартан.
Валсартан - селективный АРА II для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за действие ангиотензина II. Следствием блокады AT1-рецепторов является повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля. В клинических сравнительных исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была значительно ниже (р <0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6 в сравнении с 7,9% соответственно). В клиническом исследовании с участием пациентов с развитием кашля во время терапии ингибитором АПФ в анамнезе у 19,5% пациентов, которые получали валсартан, и у 19% пациентов, которые получали тиазидный диуретик, отмечался кашель в сравнении с 68,5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ (р <0,05).
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Pharmacokinetics
Всасывание.
Валсартан.
Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, Tmах в плазме крови составляет 2-4 Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как при приеме натощак, так и при приеме вместе с пищей одинаковая. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Розувастатин.
Tmах розувастатина в плазме крови составляет приблизительно 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - около 20%.
Распределение.
Валсартан.
Vss валсартана после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97%), преимущественно с альбумином.
Розувастатин.
Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез Хс и выведение Хс ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Валсартан.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Розувастатин.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом сYР450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4, сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.
Выведение.
Валсартан.
Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с 1/2T1/2 менее 1 ч и β-фаза с 1/2T1/2 около 9 Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6.
Розувастатин.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Розувастатин.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше, чем у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести концентрация розувастатина или N-десметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. ssCss розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30% от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и сl креатинина >10 мл/мин коррекции дозы не требуется.
В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с сl креатиниа <10 мл/мин, а также у находящихся на гемодиализе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении розувастатина у данных категорий пациентов.
Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно.
Применение валсартана у детей с сl креатинина <30 мл/мин, находящихся на диализе, не исследовали, поэтому применение валсартана у данных пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Приблизительно 70% всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизмененном виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и вCRP. У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Валсартан.
Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, Tmах в плазме крови составляет 2-4 Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как при приеме натощак, так и при приеме вместе с пищей одинаковая. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Розувастатин.
Tmах розувастатина в плазме крови составляет приблизительно 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - около 20%.
Распределение.
Валсартан.
Vss валсартана после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97%), преимущественно с альбумином.
Розувастатин.
Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез Хс и выведение Хс ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Валсартан.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Розувастатин.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом сYР450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4, сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.
Выведение.
Валсартан.
Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с 1/2T1/2 менее 1 ч и β-фаза с 1/2T1/2 около 9 Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6.
Розувастатин.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Розувастатин.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше, чем у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести концентрация розувастатина или N-десметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. ssCss розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30% от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и сl креатинина >10 мл/мин коррекции дозы не требуется.
В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с сl креатиниа <10 мл/мин, а также у находящихся на гемодиализе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении розувастатина у данных категорий пациентов.
Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно.
Применение валсартана у детей с сl креатинина <30 мл/мин, находящихся на диализе, не исследовали, поэтому применение валсартана у данных пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Приблизительно 70% всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизмененном виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и вCRP. У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Indications for use
Терапия у взрослых пациентов с артериальной гипертензией. состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах. что и в составе комбинации валсартан + розувастатин. у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний:
- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb);
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.
- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb);
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.
Contraindications
Розувастатин.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). миопатия. одновременное применение циклоспорина. предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. женщины детородного возраста. не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. содержащими алискирен. у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). миопатия. одновременное применение циклоспорина. предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. женщины детородного возраста. не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. содержащими алискирен. у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Риск развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом; стеноз аортального и/или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA; состояние после трансплантации почки; гипонатриемия; диета с ограничением потребления поваренной соли; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; первичный гиперальдостеронизм; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в тч диарея, рвота); наследственный ангионевротический отек, либо отек на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ; легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг); одновременное применение с другими ЛС, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и ЛС, содержащие алискирен.
Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан (в составе комбинации валсартан + розувастатин), одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.
Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан (в составе комбинации валсартан + розувастатин), одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.
Use during pregnancy and lactation
Применение комбинации валсартан + розувастатин при беременности и кормлении грудью противопоказано.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу от применения при беременности. В исследованиях на животных были получены ограниченные признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение комбинации валсартан + розувастатин должно быть немедленно прекращено.
Учитывая эпидемиологические данные применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности, нельзя исключить небольшое повышение риска для плода. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о применении АРА II, подобные риски для плода могут быть характерны для данного класса ЛС.
Комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности комбинацию валсартан + розувастатин необходимо отменить как можно раньше, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Комбинация валсартан + розувастатин противопоказана во II-III триместрах беременности, поскольку применение АРА II во II-III триместрах беременности может вызывать фетотоксические (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) токсические эффекты. Если все же комбинацию валсартан + розувастатин применяли во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали во время беременности АРА II, следует тщательно контролировать на предмет выявления артериальной гипотензии.
Известно, что у крыс розувастатин выделяется с молоком. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.
Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии пациентку следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Фертильность.
Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сут при приеме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчете на мг/м2 (из расчета 320 мг/сут при приеме внутрь и массы тела 60 кг).
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу от применения при беременности. В исследованиях на животных были получены ограниченные признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение комбинации валсартан + розувастатин должно быть немедленно прекращено.
Учитывая эпидемиологические данные применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности, нельзя исключить небольшое повышение риска для плода. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о применении АРА II, подобные риски для плода могут быть характерны для данного класса ЛС.
Комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности комбинацию валсартан + розувастатин необходимо отменить как можно раньше, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Комбинация валсартан + розувастатин противопоказана во II-III триместрах беременности, поскольку применение АРА II во II-III триместрах беременности может вызывать фетотоксические (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) токсические эффекты. Если все же комбинацию валсартан + розувастатин применяли во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали во время беременности АРА II, следует тщательно контролировать на предмет выявления артериальной гипотензии.
Известно, что у крыс розувастатин выделяется с молоком. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.
Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии пациентку следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Фертильность.
Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сут при приеме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчете на мг/м2 (из расчета 320 мг/сут при приеме внутрь и массы тела 60 кг).
Side effects
Краткий обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA. частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ. как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто ( ≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.
1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышение концентрации триглицеридов в плазме крови. артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз. превышающих 20 мг/сут. сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата. как миалгия. миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA. частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ. как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто ( ≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.
| Системно-органный класс | НР | Частота встречаемости | |
| Валсартан | Розувастатин | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения | Частота неизваетна | Редко |
| Снижение уровня Hb, снижение гематокрита, нейтропения | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек | - | Редко |
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет1 | - | Часто |
| Со стороны обмена веществ и питания | Повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия | Частота неизвестна | - |
| Нарушения психики | Депрессия | - | Частота неизвестна |
| Со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | - | Часто |
| Полинейропатия, потеря памяти | - | Очень редко | |
| Периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) | - | Частота неизвестна | |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | Нечасто | - |
| Со стороны сосудов | Васкулит | Частота неизвестна | - |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | - | Частота неизвестна |
| Кашель | Нечасто | Частота неизвестна | |
| Со стороны пищеварительной системы | Боль в животе | Нечасто | Часто |
| Тошнота | - | Часто | |
| Запор | - | Часто | |
| Панкреатит | - | Редко | |
| Диарея | - | Частота неизвестна | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови | - | Редко |
| Повышение значений показателей функции печени, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь, кожный зуд | Частота неизвестна | Нечасто |
| Крапивница | - | Нечасто | |
| Синдром Стивенса-Джонсона | - | Частота неизвестна | |
| Ангионевротический отек | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Миалгия | Частота неизвестна | Часто |
| Миопатия (включая миозит) | - | Редко | |
| Рабдомиолиз | - | Редко | |
| Артралгия | - | Очень редко | |
| Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | - | Частота неизвестна | |
| Повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом | - | Частота неизвестна | |
| Волчаночноподобный синдром | - | Редко | |
| Разрыв мышцы | - | Редко | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Гематурия | - | Очень оедко |
| Почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны половых органов и грудной железы | Гинекомастия | - | Очень редко |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | - | Часто |
| Отек | - | Частота неизвестна | |
| Повышенная утомляемость | Нечасто | - | |
1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышение концентрации триглицеридов в плазме крови. артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз. превышающих 20 мг/сут. сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата. как миалгия. миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Interaction
Валсартан.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение не рекомендуется.
Литий. Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие ЛС и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с ЛС, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
Одновременное применение с осторожностью.
НПВС, в тч селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном применении АРА II с НПВС возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водноэлектролитного баланса.
Белки-переносчики. По результатам исследования in vitro >in vitro, валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Сmах и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременного применения.
Другие ЛС. Не выявлено клинически значимого взаимодействия валсартана со следующими ЛС: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Дети. У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, влияющими на РААС, может вызывать повышение содержания калия в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении таких ЛС и регулярно контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови у данной группы пациентов.
Розувастатин.
Влияние одновременно принимаемых ЛС на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и вCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, получающих циклоспорин ( см «Противопоказания»). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и Сmах розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза ( см «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно ФДВ. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. При необходимости такого сочетания начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг/сут ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить ФДВ розувастатина и эзетимиба, проявляющееся увеличением риска развития HP ( см «Меры предосторожности»).
Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты сYР450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов сYР450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов сYР450. Клинически значимого взаимодействия розувастатина и флуконазола (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазола (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4) не отмечено.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина. Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию розувастатина (табл. 2). Если ожидается увеличение экспозиции в 2 и более раз, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 2.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
1 Данные отражают соотношение показателей AUC при одновременном применении розувастатина и сопутствующих ЛС к AUC в случае монотерапии розувастатином.
2 Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с применением различных доз розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые изменения.
Влияние розувастатина на другие одновременно применяемые ЛС.
Антагонисты витамина К. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЛС для заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичный эффект. Тем не менее подобное сочетание широко применялось во время проведения клинических исследований и хорошо переносилось пациентами.
Дигоксин. Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином по данным исследований не отмечено.
Фузидовая кислота. Исследования по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях развития рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты.
Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендовано. При необходимости применения фузидовой кислоты возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Дети.
Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень взаимодействия между ЛС у детей неизвестна.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение не рекомендуется.
Литий. Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие ЛС и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с ЛС, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
Одновременное применение с осторожностью.
НПВС, в тч селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном применении АРА II с НПВС возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водноэлектролитного баланса.
Белки-переносчики. По результатам исследования in vitro >in vitro, валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Сmах и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременного применения.
Другие ЛС. Не выявлено клинически значимого взаимодействия валсартана со следующими ЛС: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Дети. У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, влияющими на РААС, может вызывать повышение содержания калия в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении таких ЛС и регулярно контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови у данной группы пациентов.
Розувастатин.
Влияние одновременно принимаемых ЛС на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и вCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, получающих циклоспорин ( см «Противопоказания»). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и Сmах розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза ( см «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно ФДВ. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. При необходимости такого сочетания начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг/сут ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить ФДВ розувастатина и эзетимиба, проявляющееся увеличением риска развития HP ( см «Меры предосторожности»).
Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты сYР450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов сYР450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов сYР450. Клинически значимого взаимодействия розувастатина и флуконазола (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазола (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4) не отмечено.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина. Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию розувастатина (табл. 2). Если ожидается увеличение экспозиции в 2 и более раз, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 2.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
| Режим сопутствующей терапии | Режим приема розувастатина | Изменение AUC розувастатина1 |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 мес | 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней | Увеличение в 7,1 раза |
| Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг однократно | Увеличение в 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 3,1 раза |
| Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки | 10 мг однократно | Увеличение в 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 5 мг однократно | Увеличение в 2,6 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,1 раза |
| Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг однократно | Увеличение в 1,9 раза |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки | Нет данных | Увеличение в 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза2 |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | Увеличение в 1,2 раза2 |
| Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней | 10 мг однократно | Без изменений |
| Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | Без изменений |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней | 10 мг однократно | Без изменений |
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней | 10 мг, 7 дней | Без изменений |
| Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 20 мг однократно | Без изменений |
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг однократно | Без изменений |
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней | 80 мг однократно | Без изменений |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг однократно | Снижение на 28% |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг однократно | Снижение на 47% |
1 Данные отражают соотношение показателей AUC при одновременном применении розувастатина и сопутствующих ЛС к AUC в случае монотерапии розувастатином.
2 Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с применением различных доз розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые изменения.
Влияние розувастатина на другие одновременно применяемые ЛС.
Антагонисты витамина К. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЛС для заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичный эффект. Тем не менее подобное сочетание широко применялось во время проведения клинических исследований и хорошо переносилось пациентами.
Дигоксин. Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином по данным исследований не отмечено.
Фузидовая кислота. Исследования по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях развития рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты.
Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендовано. При необходимости применения фузидовой кислоты возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Дети.
Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень взаимодействия между ЛС у детей неизвестна.
Overdose
Валсартан.
Симптомы. Передозировка валсартана может привести к выраженному снижению АД, которое может привести к нарушению сознания, коллапсу и/или шоку.
Лечение. Лечебные мероприятия зависят от времени применения, а также типа и степени тяжести симптомов, в первую очередь следует стабилизировать гемодинамику. При развитии выраженного снижения АД необходимо перевести пациента в положение лежа на спине с приподнятыми вверх ногами и восполнить ОЦК. Гемодиализ в случае передозировки валсартана неэффективен.
Розувастатин.
Симптомы. При передозировке розувастатина специфического антидота не существует.
Лечение. Симптоматическое. Необходим контроль функции печени и активности КФК в плазме крови. Гемодиализ в случае передозировки розувастатина неэффективен.
Симптомы. Передозировка валсартана может привести к выраженному снижению АД, которое может привести к нарушению сознания, коллапсу и/или шоку.
Лечение. Лечебные мероприятия зависят от времени применения, а также типа и степени тяжести симптомов, в первую очередь следует стабилизировать гемодинамику. При развитии выраженного снижения АД необходимо перевести пациента в положение лежа на спине с приподнятыми вверх ногами и восполнить ОЦК. Гемодиализ в случае передозировки валсартана неэффективен.
Розувастатин.
Симптомы. При передозировке розувастатина специфического антидота не существует.
Лечение. Симптоматическое. Необходим контроль функции печени и активности КФК в плазме крови. Гемодиализ в случае передозировки розувастатина неэффективен.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в любое время суток, независимо от приема пищи.
Application precautions
Нарушение функции почек.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром состоянии или прогрессировании сопутствующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при пострегистрационном изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 мес).
Одновременное применение валсартана и алискирена противопоказано у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина в любых дозах, но в особенности превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких воздействиях на опорно-двигательный аппарат, как миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить ФДВ ( см «Взаимодействие»).
При пострегистрационном наблюдении, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение активности КФК.
Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
Перед началом терапии.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует назначать с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся нарушение функции почек, гипотиреоз, заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном), миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»), одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК более чем в 5 раз выше ВГН, терапию комбинацией валсартан + розувастатин начинать нельзя.
В период терапии.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК в плазме крови возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации валсартан + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах, при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК в плазме крови при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови (сохраняется, несмотря на отмену терапии статинами) во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии в клинических исследованиях не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми ЛС - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Поэтому одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при совместном применении комбинации валсартан + розувастатин с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 и 40 мг/сут противопоказан для сопутствующей терапии с фибратами.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и фузидовой кислоты. У таких пациентов отмечались случаи развития рабдомиолиза (включая несколько случаев с летальным исходом) ( см «Взаимодействие»).
В связи с увеличением риска развития рабдомиолиза комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации валсартан + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией валсартан + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические различия.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Ограничения к применению»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
У пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в сочетании с ритонавиром, отмечалась повышенная системная экспозиция розувастатина. При необходимости применения указанных выше ЛС следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови (в начале применения и при повышении дозы розувастатина у пациентов на фоне терапии ингибиторами протеазы ВИЧ). Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ без коррекции дозы розувастатина ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких ( см «Побочные действия»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Сахарный диабет.
Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции.
Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.
По данным одного клинического исследования, преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% - плацебо.
Гиперкалиемия.
Не рекомендуется одновременное применение валсартансодержащих ЛС и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови.
Гипонатриемия и/или дегидратация.
У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендуется восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности путем уменьшения доз диуретиков.
Стеноз почечной артерии.
Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.
Непродолжительное применение валсартана у 12 пациентов с реноваскулярной гипертензией на фоне стеноза артерии единственной почки не сопровождалось значимыми изменениями показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Поскольку другие ЛС, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении комбинации валсартан + розувастатин в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.
Состояние после перенесенной трансплантации почки.
Безопасность применения валсартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным ЛС, влияющим на РААС, поэтому у таких пациентов не следует применять комбинацию валсартан + розувастатин.
Стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Комбинацию валсартан + розувастатин необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Беременность.
Применение АРА II при беременности противопоказано. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с установленным профилем безопасности. При подтверждении беременности следует как можно раньше прекратить терапию АРА II, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию ( см «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Ангионевротический отек в анамнезе.
У пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) в анамнезе, в тч на ингибиторы АПФ, на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить комбинацию валсартан + розувастатин и исключить возможность повторного применения.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Фармакодинамика», «Противопоказания»). Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована.
При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, водно-электролитного баланса и АД.
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния розувастатина и валсартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром состоянии или прогрессировании сопутствующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при пострегистрационном изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 мес).
Одновременное применение валсартана и алискирена противопоказано у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина в любых дозах, но в особенности превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких воздействиях на опорно-двигательный аппарат, как миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить ФДВ ( см «Взаимодействие»).
При пострегистрационном наблюдении, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение активности КФК.
Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
Перед началом терапии.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует назначать с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся нарушение функции почек, гипотиреоз, заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном), миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»), одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК более чем в 5 раз выше ВГН, терапию комбинацией валсартан + розувастатин начинать нельзя.
В период терапии.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК в плазме крови возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации валсартан + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах, при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК в плазме крови при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови (сохраняется, несмотря на отмену терапии статинами) во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии в клинических исследованиях не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми ЛС - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Поэтому одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при совместном применении комбинации валсартан + розувастатин с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 и 40 мг/сут противопоказан для сопутствующей терапии с фибратами.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и фузидовой кислоты. У таких пациентов отмечались случаи развития рабдомиолиза (включая несколько случаев с летальным исходом) ( см «Взаимодействие»).
В связи с увеличением риска развития рабдомиолиза комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации валсартан + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией валсартан + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические различия.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Ограничения к применению»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
У пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в сочетании с ритонавиром, отмечалась повышенная системная экспозиция розувастатина. При необходимости применения указанных выше ЛС следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови (в начале применения и при повышении дозы розувастатина у пациентов на фоне терапии ингибиторами протеазы ВИЧ). Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ без коррекции дозы розувастатина ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких ( см «Побочные действия»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Сахарный диабет.
Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции.
Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.
По данным одного клинического исследования, преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% - плацебо.
Гиперкалиемия.
Не рекомендуется одновременное применение валсартансодержащих ЛС и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови.
Гипонатриемия и/или дегидратация.
У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендуется восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности путем уменьшения доз диуретиков.
Стеноз почечной артерии.
Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.
Непродолжительное применение валсартана у 12 пациентов с реноваскулярной гипертензией на фоне стеноза артерии единственной почки не сопровождалось значимыми изменениями показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Поскольку другие ЛС, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении комбинации валсартан + розувастатин в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.
Состояние после перенесенной трансплантации почки.
Безопасность применения валсартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным ЛС, влияющим на РААС, поэтому у таких пациентов не следует применять комбинацию валсартан + розувастатин.
Стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Комбинацию валсартан + розувастатин необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Беременность.
Применение АРА II при беременности противопоказано. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с установленным профилем безопасности. При подтверждении беременности следует как можно раньше прекратить терапию АРА II, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию ( см «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Ангионевротический отек в анамнезе.
У пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) в анамнезе, в тч на ингибиторы АПФ, на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить комбинацию валсартан + розувастатин и исключить возможность повторного применения.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Фармакодинамика», «Противопоказания»). Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована.
При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, водно-электролитного баланса и АД.
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния розувастатина и валсартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.