Pharmacological Group
Latin name
Grazoprevirum + Elbasvirum ( Grazopreviri + Elbasviri).
Used in the treatment
Pharmacological action
Противовирусное.
Characteristics of the substance
Комбинация противовирусных ЛС прямого действия.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями 50IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность.
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
Резистентность.
В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа lb - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность.
Элбасвир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип lb, M31V - генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью.
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии.
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro >in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.
Таблица 2.
УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).
3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).
6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
Механизм действия.
Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями 50IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность.
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
| Стандарт | Элбасвир | Гразопревир |
| EC50, нмоль/л | ||
| Генотип 1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| Генотип 1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| Генотип 3 | 0,14 | 35 |
| Генотип 4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
| Клинические изоляты | Медианные значения EC50 (диапазон), нмоль/л | |
| Генотип 1a | 0,005 (0,003-0,009)a | 0,8 (0,4-5,1)e |
| Генотип 1b | 0,009 (0,005-0,01)b | 0,3 (0,2-5,9)c |
| Генотип 3 | 0,02 (0,01-0,33)c | 5,85 (2,1-7,6)f |
| Генотип 4 | 0,0007 (0,0002-34)d | 0,2 (0,11-0,33)a |
| Количество протестированных изолятов: a=5,b=4,c=9,d=14,e=10,f=6 | ||
Резистентность.
В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа lb - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность.
Элбасвир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип lb, M31V - генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью.
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии.
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro >in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.
Таблица 2.
УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
| Популяция пациентов | Пациенты без полиморфизмов NS5A1 на исходном уровне, % (n/N) | Пациенты с полиморфизмами NS5A1 на исходном уровне, % (n/N) | ||
| Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед | Комбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 нед | Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед | Комбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 нед | |
| Генотип 1a2 | 97 (464/476) | 100 (51/51) | 53 (16/30) | 100 (4/4) |
| Генотип 1b3 | 99 (259|260) | - | 92 (36|39) | - |
| Генотип 34 | 95 (21/22) | - | 100 (3/3) | - |
| Пациенты без полиморфизмов NS36 на исходном уровне, % (n/N) | Пациенты с полиморфизмами NS36 на исходном уровне, % (n/N) | |||
| Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед | ||||
| Генотип 45 (пациенты, ранее получавшие терапию) | 86 (25/29) | 100 (7/7/) | ||
1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).
3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).
6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
Pharmacokinetics
Всасывание.
После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира - при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира - от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0-inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.
Распределение.
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм.
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами сYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение.
Кажущийся конечный 1/2T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.
Линейность.
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа - на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.
Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.
Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.
После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира - при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира - от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0-inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.
Распределение.
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм.
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами сYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение.
Кажущийся конечный 1/2T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.
Линейность.
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа - на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.
Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.
Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.
Indications for use
Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.
Contraindications
Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени. одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В. транспортирующего органические анионы (ОАТР1В). такими как рифампицин. атазанавир. дарунавир. лопинавир. саквинавир. типранавир. кобицистат или циклоспорин. одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир. дарунавир/ритонавир. лопинавир/ритонавир. саквинавир/ритонавир. типранавир/ритонавир. элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат. одновременное применение с индукторами сYP3A или P-gp. такими как эфавиренз. фенитоин. карбамазепин. бозентан. этравирин. модафинил и ЛС. содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Restrictions on use
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами сYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.
Use during pregnancy and lactation
При совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.
Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.
Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С. имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100 . <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов. в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед. в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня. превышающего ВГН в 2,5-5 раз. наблюдалось менее чем у 1% пациентов. получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина. прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С. имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100 . <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.
| Класс систем и органов | Частота | Нежелательная реакция |
| Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Снижение аппетита |
| Нарушения психики | Часто | Бессонница, тревожность, депрессия |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль |
| Часто | Головокружение | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Тошнота. диарея. запор. боль в верхних отделах живота. боль в животе. сухость во рту. рвота |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Зуд, алопеция |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Артралгия, миалгия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Усталость |
| Часто | Слабость, раздражительность |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.
| Лабораторный показатель | Комбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %) |
| АЛТ, МЕ/л | |
| 5,1-10×ВГН2 (степень 3) | 6 (0,7) |
| >10×ВГН (степень 4) | 6 (0,7) |
| Общий билирубин, мг/дл | |
| 2,6-5×ВГН (степень 3) | 3 (0,4) |
| >5×ВГН (степень 4) | 0 |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов. в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед. в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня. превышающего ВГН в 2,5-5 раз. наблюдалось менее чем у 1% пациентов. получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина. прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
Interaction
Влияние других ЛС на комбинацию гразопревир + элбасвир.
Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами сYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом вCRP.
Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами вCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов вCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором сYP3A in vitro >in vitro, гразопревир является слабым ингибитором сYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов сYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов сYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro >in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов сYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, сES2 и сatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством сYP450.
Терапия антагонистами витамина К.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС.
В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 5.
Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС.
Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами сYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом вCRP.
Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами вCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов вCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором сYP3A in vitro >in vitro, гразопревир является слабым ингибитором сYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов сYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов сYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro >in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов сYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, сES2 и сatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством сYP450.
Терапия антагонистами витамина К.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС.
В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 5.
Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС.
| ЛС по терапевтическим группам | Влияние на конецнтрацию ЛС. Отношение средних значений (90% ДИ) для AUC, max >Cmax, с12 или с24 (вероятный механизм взаимодействия) | Рекомендации по одновременному применению |
| Антагонисты H2-рецепторов | ||
| Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,05 (0,92, 1,18); Сmах 1,11 (0,98, 1,26); С24 1,03 (0,91, 1,17) ↔Гразопревир AUC 1,10 (0,95, 1,28); Сmах 0,89 (0,71, 1,11); С24 1,12 (0,97, 1,3) | Коррекция дозы не требуется |
| Ингибиторы протонного насоса | ||
| Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,05 (0,93, 1,18); Сmах 1,02 (0,92, 1,14) С24 1,03 (0,92, 1,17) ↔Гразопревир AUC 1,12 (0,96, 1,3); Сmах 1,1 (0,89, 1,37); С24 1,17 (1,02, 1,34) | Коррекция дозы не требуется |
| Антациды | ||
| Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир | Коррекция дозы не требуется |
| Антиаритмические ЛС | ||
| Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Дигоксин AUC 1,11 (1,02, 1,22); Сmах 1,47 (1,25, 1,73) (ингибирование P-gp) | Коррекция дозы не требуется |
| Антикоагулянты | ||
| Дабигатрана этексилат | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↑Дабигатран (ингибирование P-gp) | Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга |
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не изучено | Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном применении антагонистов витамина Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Противосудорожные ЛС | ||
| Карбамазепин Фенитоин | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Противогрибковые ЛС | ||
| Кетоконазол | ||
| (400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,8 (1,41, 2,29); Сmах1,29 (1, 1,66); С24 1,89 (1,37, 2,6) | Одновременное применение не рекомендуется |
| (400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↑Гразопревир AUC 3,02 (2,42, 3,76) Сmах 1,13 (0,77, 1,67) (ингибирование сYP3A) | |
| Противотуберкулезные ЛС | ||
| Рифампицин | ||
| (600 мг в/в однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,22 (1,06, 1,40); Сmах 1,41 (1,18, 1,68); С24 1,31 (1,12, 1,53) | Одновременное применение противопоказано |
| (600 мг в/в однократно)/ гразопревир (200 мг однократно) | ↑Гразопревир AUC 10,21 (8,68, 12); Сmах10,94 (8,92, 13,43); С24 1,77 (1,4,2,24) (ингибирование ОАТР1В) | |
| (600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,17 (0,98, 1,39); Сmах 1,29 (1,06, 1,58); С24 1,21 (1,03, 1,43) | |
| (600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Гразопревир AUC 8,35 (7,38, 9,45); Сmах 6,52 (5,16, 8,24); С24 1,31 (1,12, 1,53) (ингибирование ОАТР1В) | |
| (600 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Гразопревир AUC 0,93 (0,75, 1,17); Сmах 1,16 (0,82, 1,65); С24 0,1 (0,07, 0,13) (ингибирование OATP1B и индукция сYP3A) | |
| ЛС для лечения бронхиальной астмы | ||
| Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно) | ↔Монтелукаст AUC 1,11 (1,01, 1,2); Сmах 0,92 (0,81, 1,06); С24 1,39 (1,25, 1,56) | Коррекция дозы не требуется |
| Антагонисты рецепторов эндотелина | ||
| Бозентан | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Противовирусные ЛС для лечения ВГС | ||
| Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Софосбувир AUC 2,43 (2,12, 2,79); Сmах2,27 (1,72,2,99) ↔GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21) Сmах 0,87 (0,78, 0,96) С24 1,53 (1,43, 1,63) | Коррекция дозы не требуется |
| ЛС растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Противовирусные ЛС для лечения вируса гепатита В и ВИЧ: НИОТ | ||
| Тенофовир | ||
| (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 0,93 (0,82, 1,05); Сmах 0,88 (0,77, 1); С24 0,92 (0,18, 1,05) ↔Тенофовир AUC 1,34 (1,23, 1,47); Сmах 1,47 (1,32, 1,63); С24 1,29 (1,18, 1,41) | Коррекция дозы не требуется |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Гразопревир AUC 0,86 (0,55, 1,12); Сmах 0,78 (0,51, 1,18); С24 0,89 (0,78, 1,01) ↔Тенофовир AUC 1,18 (1,09, 1,28); Сmах 1,14 (1,04, 1,25); С24 1,24 (1,1, 1,39) | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки) | ↔Тенофовир AUC 1,27 (1,2, 1,35); Сmах 1,14 (0,95, 1,36); С24 1,23 (1,09, 1,4) | |
| Ламивудин Абакавир Энтекавир | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир; ↔Ламивудин; ↔Абакавир; ↔Энтекавир | Коррекция дозы не требуется |
| Эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки) | Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированное ЛС с фиксированными дозами) ↔Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 1,19 (1,13, 1,25) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы протеазы | ||
| Атазанавир/ритонавир | Одновременное применение противопоказано | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↑Элбасвир AUC 4,76 (4,07,5,56); Сmах 4,15 (3,46, 4,97); С24 6,45 (5,51, 7,54) (комбинация механизмов, включая ингибирование сYP3A) ↔Атазанавир AUC 1,07 (0,98, 1,17); Сmах 1,02 (0,96, 1,08); С24 1,15 (1,02, 1,29) | |
| (300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Гразопревир AUC 10,58 (7,78, 14,39); Сmах 6,24 (4,42,8,81); С24 11,64 (7,96, 17,02) (комбинация ингибирования ОАТР1В и сYP3A) ↔Атазанавир AUC 1,43 (1,3, 1,57); Сmах 1,12(1,01, 1,24); С24 1,23 (1,13,2,34) | |
| Дарунавир/ритонавир | ||
| (600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 1,66 (1,35, 2,05); Сmах 1,67 (1,36, 2,05); С24 1,82 (1,39, 2,39) ↔Дарунавир AUC 0,95 (0,86, 1,06); Сmах 0,95 (0,85, 1,05); С12 0,94 (0,85, 1,05) | |
| (600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Гразопревир AUC 7,50 (5,92, 9,51); Сmах 5,27 (4,04, 6,86); С24 8,05 (6,33, 10,24) (комбинация ингибирования ОАТР1В и сYP3A) ↔Дарунавир AUC 1,11 (0,99, 1,24); Сmах 1,1 (0,96, 1,25); С12 1 (0,85, 1,18) | |
| Лопинавир/ритонавир | ||
| (400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↑Элбасвир AUC 3,71 (3,05,4,53); Сmах 2,87 (2,29, 3,58); С24 4,58 (3,72, 5,64) (комбинация механизмов, включая ингибирование сYP3A) ↔Лопинавир AUC 1,02 (0,93, 1,13); Сmах 1,02 (0,92, 1,13); С12 1,07 (0,97, 1,18) | |
| (400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Гразопревир AUC 12,86 (10,25, 16,13); Сmах 7,31 (5,65,9,45); С24 21,7 (12,99, 36,25) (комбинация ингибирования ОАТР1В и сYP3A) ↔Лопинавир AUC 1,03 (0,96, 1,16); Сmах 0,97 (0,88, 1,08); С12 0,97 (0,81, 1,15) | |
| Саквинавир/ритонавир Типранавир/ритонавир Атазанавир | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑Гразопревир (комбинация механизмов, включая ингибирование сYP3A) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ННИОТ | ||
| Эфавиренз | ||
| (600 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↓Элбасвир AUC 0,46 (0,36, 0,59); Сmах 0,55 (0,41, 0,73); С24 0,41 (0,28, 0,59) (индукция сYP3A или P-gp) ↔Эфавиренз AUC 0,82 (0,78, 0,86); Сmах 0,74 (0,67, 0,82); С24 0,91 (0,87, 0,96) | Одновременное применение противопоказано |
| (600 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↓Гразопревир AUC 0,17 (0,13, 0,24); Сmах 0,13 (0,09, 0,19); С24 0,31 (0,25, 0,38) (индукция сYP3A или P-gp) ↔Эфавиренз AUC 1 (0,96, 1,05); Сmах 1,03 (0,99, 1,08); С24 0,93 (0,88, 0,98) | |
| Этравирин | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Рилпивирин (25 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 1,07 (1, 1,15); Сmах 1,07 (0,99, 1,16); С24 1,04 (0,98, 1,11) ↔Гразопревир AUC 0,98 (0,89, 1,07); Сmах 0,97 (0,83, 1,14); С24 1 (0,93, 1,07) ↔Рилпивирин AUC 1,13 (1,07, 1,2); Сmах 1,07(0,97, 1,17); С24 1,16 (1,09, 1,23) | Коррекция дозы не требуется |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы переноса цепи интегразы | ||
| Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,04); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,98 (0,93, 1,03) ↔Гразопревир AUC 0,81 (0,67, 0,97); Сmах 0,64 (0,44, 0,93); С24 0,86 (0,79, 0,93) ↔Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34); Сmах 1,22 (1,05, 1,40); С24 1,14 (0,95, 1,36) | Коррекция дозы не требуется |
| Ралтегравир | ||
| (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 0,81 (0,57, 1,17); Сmах 0,89 (0,61,1,29); С24 0,8 (0,55, 1,16) ↔Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27); Сmах 1,09 (0,83, 1,44); С12 0,99 (0,8, 1,22) | Коррекция дозы не требуется |
| (400 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Гразопревир AUC 0,89 (0,72, 1,09); Сmах 0,85 (0,62, 1,16); С24 0,9 (0,82, 0,99) ↔Ралтегравир AUC 1,43 (0,89, 2,3); Сmах 1,46 (0,78, 2,73); С12 1,47 (1,09, 2) | |
| Противовирусные (ВИЧ) ЛС: прочие | ||
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированное ЛС с фиксированными дозами) | ||
| Элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки) | ↑Элбасвир AUC 2,18 (2,02, 2,35); Сmах 1,91 (1,77, 2,05); С24 2,38 (2,19, 2,6) (ингибирование сYP3A и ОАТР1В) ↑Гразопревир AUC 5,36 (4,48, 6,43); Сmах 4,59 (3,70, 5,69); С24 2,78 (2,48, 3,11) (ингибирование сYP3A и ОАТР1В) ↔Элвитегравир AUC 1,1 (1, 1,21); Сmах 1,02 (0,93, 1,1 1); С24 1,3 1 (1,11, 1,55) ↔Кобицистат AUC 1,49 (1,42, 1,57); Сmах 1,39 (1,29, 1,5) ↔Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); С24 1,19 (1,13, 1,25) ↔Тенофовир AUC 1,18 (1,13, 1,24); Сmах 1,25 (1,14, 1,37); С24 1,2 (1,15, 1,26) | Одновременное применение противопоказано |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастин | ||
| (20 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Аторвастатин AUC 3 (2,42, 3,72); Сmах 5,66 (3,39, 9,45) (в основном в результате ингибирования интестинального вCRP) ↔Гразопревир AUC 1,26 (0,97, 1,64); Сmах 1,26 (0,83, 1,9); С24 1,11 (1, 1,23) | Доза аторвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| (10 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Аторвастатин AUC 1,94 (1,63, 2,33); Сmах 4,34 (3,10, 6,07); С24 0,21 (0,17, 0,26) | |
| Розувастатин | ||
| (10 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Розувастатин AUC 1,59 (1,33, 1,89); Сmах 4,25 (3,25, 5,56); С24 0,8 (0,7, 0,91) (ингибирование интестинального вCRP) ↔Гразопревир AUC 1,16 (0,94, 1,44); Сmах 1,13 (0,77, 1,65); Сmах 0,93 (0,84, 1,03) | Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| (10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↑Розувастатин AUC 2,26 (1,89, 2,69); Сmах 5,49 (4,29, 7,04); С24 0,98 (0,84, 1,13) (ингибирование интестинального вCRP) ↔Элбасвир AUC 1,09 (0,98, 1,21) Сmах 1,11 (0,99, 1,26); С24 0,96 (0,86, 1,08) ↔Гразопревир AUC 1,01 (0,79, 1,28); Сmах 0,97 (0,63, 1,5); С24 0,95 (0,87, 1,04) | |
| Флувастатин Ловастатин Симвастатин | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↑Флувастатин (в основном в результате ингибирования интестинального вCRP) ↑Ловастатин (ингибирование сYP3A) ↑Симвастатин (в основном в результате ингибирования интестинального вCRP и сYP3A) | Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Питавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Питавастатин AUC 1,11 (0,91, 1,34); Сmах 1,27 (1,07, 1,52) ↔Гразопревир AUC 0,81 (0,7, 0,95); Сmах 0,72 (0,57, 0,92); С24 0,91 (0,82, 1,01) | Коррекции дозы не требуется |
| Правастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Правастатин AUC 1,33 (1,09, 1,64); Сmах 1,28 (1,05,1,55) ↔Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,02); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,97 (0,92, 1,02) ↔Гразопревир AUC 1,24 (1, 1,53); Сmах 1,42 (1, 2,03); С24 1,07 (0,99, 1,16) | Коррекции дозы не требуется |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 1,98 (1,84, 2,13); Сmах1,95 (1,84, 2,07); С24 2,21 (1,98, 2,47) ↑Гразопревир AUC 15,21 (12,83, 18,04); Сmах 17,00 (12,94, 22,34); С24 3,39 (2,82, 4,09) (частично в результате ингибирования ОАТР1В и сYP3A) ↔Циклоспорин AUC 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 0,9 (0,85, 0,97); СС12 1 (0,92, 1,08) | Одновременное применение противопоказано |
| Микофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 1,07(1, 1,14); Сmах 1,07 (0,98, 1,16); С24 1,05 (0,97, 1,14) ↔Гразопревир AUC 0,74 (0,6, 0,92); Сmах 0,58 (0,42, 0,82); С24 0,97 (0,89, 1,06) ↔Микофеноловая кислота AUC 0,95 (0,87, 1,03); Сmах 0,85 (0,67, 1,07) | Коррекция дозы не требуется |
| Преднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 1,17 (1,11, 1,24); Сmах 1,25 (1,16, 1,35); С24 1,04 (0,97, 1,12) ↔Гразопревир AUC 1,09 (0,95, 1,25); Сmах 1,34 (1,1, 1,62); С24 0,93 (0,87, 1) ↔Преднизон AUC 1,08 (1, 1,17); Сmах 1,05 (1, 1,1) ↔Преднизолон AUC 1,08 (1,01, 1,16); Сmах 1,04 (0,99, 1,09) | Коррекция дозы не требуется |
| Такролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Элбасвир AUC 0,97 (0,9, 1,06); Сmах 0,99 (0,88, 1,1); С24 0,92 (0,83, 1,02) ↔Гразопревир AUC 1,12 (0,97, 1,3); Сmах 1,07 (0,83, 1,37); С24 0,94 (0,87, 1,02) ↑Такролимус AUC 1,43 (1,24, 1,64); Сmах 0,6 (0,52, 0,69); С12 1,7 (1,49, 1,94) (ингибирование сYP3A) | Рекомендуется проводить частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с применением такролимуса после начала его одновременного применения с комбинацией гразопревир + элбасвир |
| Ингибиторы киназы | ||
| Сунитиниб | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↑Сунитиниб (возможно в результате ингибирования интестинального вCRP) | Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир может увеличивать концентрацию сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску развития нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью, возможно потребуется коррекция дозы |
| Опиоидная заместительная терапия | ||
| Бупренорфин/налоксон | ||
| (8 мг/2 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,22 (0,98. 1,52); Сmах 1,13 (0,87, 1,46); С24 1,22 (0,99, 1,51) ↔Бупренорфин AUC 0,98 (0,89, 1,08); Сmах 0,94 (0,82, 1,08); С24 0,98 (0,88, 1,09) ↔Налоксон AUC 0,88 (0,76, 1,02); Сmах 0,85 (0,66, 1,09) | Коррекция дозы не требуется |
| (8-24 мг/2-6 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Гразопревир AUC 0,8 (0,53, 1,22); Сmах 0,76 (0,40, 1,44); С24 0,69 (0,54, 0,88) ↔Бупренорфин AUC 0,98 (0,81, 1,19); Сmах 0,9 (0,76, 1,07) | |
| Метадон | ||
| (20-120 мг 1 раз в сутки)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔R-Метадон AUC 1,03 (0,92, 1,15); Сmах 1,07 (0,95, 1,2); С24 1,1 (0,96, 1,26) ↔S-Метадон AUC 1,09 (0,94, 1,26); Сmах 1,09 (0,95, 1,25); С24 1,2 (0,98, 1,47) | Коррекция дозы не требуется |
| (20-150 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔R-Метадон AUC 1,09 (1,02, 1,17); Сmах 1,03 (0,96, 1,11) ↔S-Метадон AUC 1,23 (1,12, 1,35); Сmах 1,15 (1,07, 1,25) | |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Этинилэстрадиол/левоноргестрел | ||
| (0,03/0,15 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки) | ↔Этинилэстрадиол AUC 1,01 (0,97, 1,05); Сmах 1,1 (1,05, 1,16) ↔Левоноргестрел AUC 1,14 (1,04, 1,24); Сmах 1,02 (0,95, 1,08) | Коррекция дозы не требуется |
| (0,03/0,15 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Этинилэстрадиол AUC 1,1 (1,05, 1,14); Сmах 1,05 (0,98, 1,12) ↔Левоноргестрел AUC 1,23 (1,15, 1,32); Сmах 0,93 (0,84, 1,03) | |
| Фосфатсвязывающие ЛС | ||
| Ацетат кальция (2668 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)/гразопревир (100 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 0,92 (0,75, 1,14); Сmах 0,86 (0,71, 1,04); С24 0,87 (0,70, 1,09) ↔ Гразопревир AUC 0,79 (0,68, 0,91); Сmах 0,57 (0,40, 0,83); С24 0,77 (0,61, 0,99) | Коррекция дозы не требуется |
| Севеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно) | ↔Элбасвир AUC 1,13 (0,94, 1,37); Сmах 1,07 (0,88, 1,29); С241,22 (1,02, 1,45) ↔Гразопревир AUC 0,82 (0,68, 0,99); Сmах 0,53 (0,37, 0,76); С24 0,84 (0,71, 0,99) | |
| Седативные ЛС | ||
| Мидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки) | ↔Мидазолам AUC 1,34 (1,29, 1,39); Сmах 1,15 (1,01, 1,31) | Коррекция дозы не требуется |
| Стимулирующие ЛС | ||
| Модафинил | Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A и P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
Overdose
Данные о передозировке комбинации гразопревир + элбасвир у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в день независимо от приема пищи.
Application precautions
Повышение активности АЛТ.
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин - 2% (11/652), пациентов монголоидной расы - 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет - 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.
Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.
Генотипспецифичная активность.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими ЛС.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов сYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В.
Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Риски, связанные с совместным применением рибавирина.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность.
Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.
Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости ( см «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин - 2% (11/652), пациентов монголоидной расы - 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет - 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.
Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.
Генотипспецифичная активность.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия.
Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими ЛС.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов сYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и вируса гепатита В.
Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Риски, связанные с совместным применением рибавирина.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира.
Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность.
Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.
Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости ( см «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Included in the composition
- — Зепатир (2 firms)