Pharmacological Group
Latin name
Pertuzumabum ( Pertuzumabi).
Used in the treatment of
CAS Code
380610-27-5.
Pharmacological action
Противоопухолевое.
Characteristics of the substance
Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2).
Пертузумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток яичников китайского хомячка.
Пертузумаб имеет молекулярную массу приблизительно 148 кДа, и предполагается, что, как и другие моноклональные антитела, не проходит через ГЭБ.
Пертузумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток яичников китайского хомячка.
Пертузумаб имеет молекулярную массу приблизительно 148 кДа, и предполагается, что, как и другие моноклональные антитела, не проходит через ГЭБ.
Pharmacodynamics
Пертузумаб избирательно взаимодействует с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2. Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR), рецепторы эпидермального фактора роста человека 3-го и 4-го типов (HER3 и HER4). Таким образом, пертузумаб ингибирует лигандинициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митогенактивированной протеинкиназы и путь фосфоинозитид-3-киназы. Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Иммуногенность.
Приблизительно у 6,2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2,8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к пертузумабу. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Иммуногенность.
Приблизительно у 6,2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2,8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к пертузумабу. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.
Pharmacokinetics
Фармакокинетика пертузумаба изучалась после в/в введения в дозах от 2 до 25 мг/кг у пациентов с различными видами опухоли.
Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности.
Начальная концентрация альбумина и величина «тощей» массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.
Всасывание. Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.
Распределение. После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 3,07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения Vc и VSS свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,239 л/сут, Т1/2 приблизительно равен 17,2 дня.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (>65 лет) и старческого (>75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60-90 мл/мин), средней (30-60 мл/мин) и тяжелой степени (<30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.
Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности.
Начальная концентрация альбумина и величина «тощей» массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.
Всасывание. Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.
Распределение. После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 3,07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения Vc и VSS свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,239 л/сут, Т1/2 приблизительно равен 17,2 дня.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (>65 лет) и старческого (>75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60-90 мл/мин), средней (30-60 мл/мин) и тяжелой степени (<30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.
Indications for use
Метастатический или местнорецидивирующий неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.
Contraindications
Повышенная чувствительность к пертузумабу. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%. застойная сердечная недостаточность в анамнезе. неконтролируемая гипертензия. недавно перенесенный инфаркт миокарда. серьезные нарушения сердечного ритма. требующие лекарственной терапии на момент назначения. за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2. нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).
Restrictions on use
Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушения функции почек.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. D.
Side effects
Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.
Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events (NCI-CTCAE). версия 3). были нейтропения. фебрильная нейтропения и лейкопения.
Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией. наблюдавшейся с частотой менее 10%. было нарушение функции левого желудочка. в тч симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в тч с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена, веществ и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.
Со стороны органа зрения. Очень часто - повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца. Часто - нарушение функции левого желудочка, в тч застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка; часто - плевральный выпот.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция. сыпь. патология ногтей. зуд. сухость кожи. часто - паронихия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. астения. периферические отеки. воспаление слизистых оболочек различной локализации. повышение температуры тела. присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей. назофарингит).
После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.
После одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. начиная со второго цикла терапии. наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция. тошнота. снижение аппетита. утомляемость. запор. диарея. стоматит и лекарственная гиперчувствительность.
Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:
- дисфункция левого желудочка сердца ( см «Меры предосторожности»);
- эмбрио/фетотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях. и может не отражать частоту побочных эффектов. наблюдавшихся в клинической практике.
Метастатический рак молочной железы (первое исследование).
В первом исследовании. проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. пациенты были рандомизированы по двум группам: первая - получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407). вторая - получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия. приводящие к отмене только доцетаксела. наблюдались у 23,6% пациентов. получавших пертузумаб. и у 23,6% пациентов. получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра - число нежелательных реакций. наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести. через точку с запятой указана частота осложнений 3-4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE. версия 3. в скобках - аналогичные данные для пациентов второй группы. получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений - 50 мес).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 37,6. 2,2 (36,8. 3,3). астения - 26. 2,5 (30,2. 1,5). периферические отеки - 23,1. 0,5 (30. 0,8). воспаление слизистых оболочек - 27,8. 1,5 (19,9. 1). гипертермия - 18,7. 1,2 (17,9. 0,5).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 60,9. 0 (60,5. 0,3). сыпь - 33,7. 0,7 (24,2. 0,8). поражения ногтей - 22,9. 1,2 (22,9. 0,3). зуд - 14. 0 (10,1. 0). сухость кожи - 10,6. 0 (4,3. 0).
Со стороны ЖКТ: диарея - 66,8. 7,9 (46,3. 5). тошнота - 42,3. 1,2 (41,6. 0,5). рвота - 24,1. 1,5 (23,9. 1,5). запор - 15. 0 (24,9. 1). стоматит - 18,9. 0,5 (15,4. 0,3).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 52,8. 48,9 (49,6. 45,8). анемия - 23,1. 2,5 (18,9. 3,5). лейкопения - 18,2. 12,3 (20,4. 14,6). фебрильная нейтропения (в тч связанная с летальным исходом) - 13,8. 13 (7,6. 7,3).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 32,4. 3,2 (33,8. 2). головная боль - 20,9. 1,2 (16,9. 0,5). извращение вкуса - 18,4. 0 (15,6. 0). головокружение - 12,5. 0,5 (12,1. 0).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 22,9. 1 (23,9. 0,8). артралгия - 15,5. 0,2 (16,1. 0,8).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 16,7. 0,7 (13,4. 0). назофарингиты - 11,8. 0 (12,8. 0,3).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 14; 1 (15,6; 2).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 14; 0 (13,9; 0).
Со стороны психики: бессонница - 13,3; 0 (13,4; 0).
Наиболее часто (>30%). по данным первого исследования. при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. повышенная утомляемость. сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE. версия 3. наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения. диарея. периферическая нейропатия. анемия. астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).
Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах. в скобках данные для второй группы. получавшей плацебо вместо пертузумаба).
Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия - 7,1 (3,5).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 5,2 (5,8).
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 1 (1,8).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 10,1 (8,6).
Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела.
В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%. за исключением диареи - 19,1%. инфекций верхних дыхательный путей - 12,8%. сыпи - 11,7%. головной боли - 11,4% и повышенной утомляемости - 11,1%.
Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование).
Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы. получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой >30%) регистрировались алопеция. нейтропения. диарея и тошнота. в тч наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты. получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 27,1 (0). 26,2 (0,9). 12 (0) и 25,5 (1,1). астения - 17,8 (0). 20,6 (1,9). 2,8 (0) и 16 (2,1). периферические отеки - 10,3 (0). 2,8 (0). 0,9 (0) и 5,3 (0). воспаление слизистых оболочек - 21,5 (0). 26,2 (1,9). 2,8 (0) и 25,5 (0). гипертермия - 10,3 (0). 16,8 (0). 8,3 (0) и 8,5 (0).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 66,4 (0). 65,4 (0). 2,8 (0) и 67 (0). сыпь - 21,5 (1,9). 26,2 (0,9). 11,1 (0) и 28,7 (1,1).
Со стороны ЖКТ: диарея - 33,6 (3,7). 45,8 (5,6). 27,8 (0) и 54,3 (4,3). тошнота - 36,4 (0). 39,3 (0). 13,9 (0) и 36,2 (1,1). рвота - 12,1 (0). 13,1 (0). 4,6 (0) и 16 (2,1). стоматит - 7,5 (0). 17,8 (0). 4,6 (0) и 9,6 (0).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 63,6 (58,9). 50,5 (44,9). 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4). лейкопения - 21,5 (11,2). 9,3 (4,7). 0 (0) и 13,8 (8,5).
Со стороны нервной системы: головная боль - 11,2 (0). 11,2 (0). 13,9 (0) и 12,8 (0). извращение вкуса - 10,3 (0). 15 (0). 4,6 (0) и 7,4 (0). периферическая нейропатия - 12,1 (0,9). 8,4 (0,9). 1,9 (0) и 10,6 (0).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).
Со стороны психики: бессонница - 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).
Следующие побочные реакции. зарегистрированные во втором исследовании. встречались с частотой <10% у пациентов. получавших неоадъювантную терапию. но с большей частотой возникали у пациентов в группах. получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой >30%. - пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 6,5. 2,8. 4,6 и 8,5. фебрильная нейтропения - 6,5. 8,4. 0 и 7,4.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.
Со стороны нервной системы: головокружение - 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 0,9. 2,8. 0 и 1,1. включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 0,9. 0. 0 и 0.
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.
Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование).
В третьем исследовании. когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC). наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. тошнота. алопеция. нейтропения. рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. диарея. дисфункция левого желудочка сердца. анемия. одышка. тошнота и рвота.
Аналогично этому. при назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом. карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. утомляемость. рвота. анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. анемия. лейкопения. диарея. тромбоцитопения. рвота. утомляемость. повышение уровня АЛТ. гипокалиемия и гиперчувствительность.
Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. и у 7,9% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с TCH.
Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 36,1 (0). 36 (0) и 42,1 (3,9). астения - 9,7 (0). 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3). периферические отеки - 11,1 (0). 4 (0) и 9,2 (0). воспаление слизистых оболочек - 23,6 (0). 20 (0) и 17,1 (1,3). гипертермия - 16,7 (0). 9,3 (0) и 15,8 (0).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 48,6 (0). 52 (0) и 55,3 (0). сыпь - 19,4 (0). 10,7 (0) и 21,1 (1,3). сухость кожи - 5,6 (0). 9,3 (0) и 10,5 (0). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - 6,9 (0). 10,7 (0) и 7,9 (0);
Со стороны ЖКТ: диарея - 61,1 (4,2). 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8). диспепсия - 25 (1,4). 8 (0) и 22,4 (0). тошнота - 52,8 (0). 53,3 (2,7) и 44,7 (0). рвота - 40,3 (0). 36 (2,7) и 39,5 (5,3). запор - 18,1 (0). 22,7 (0) и 15,8 (0). стоматит - 13,9 (0). 17,3 (0) и 11,8 (0).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 51,4 (47,2). 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1). анемия - 19,4 (1,4). 9,3 (4) и 38,2 (17,1). лейкопения - 22,2 (19,4). 16 (12) и 17,1 (11,8). фебрильная нейтропения - 18,1 (18,1). 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1). тромбоцитопения - 6,9 (0). 1,3 (0) и 30,3 (11,8).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 5,6 (0). 1,3 (0) и 10,5 (0). головная боль - 22,2 (0). 14,7 (0) и 17,1 (0). извращение вкуса - 11,1 (0). 13,3 (0) и 21,1 (0). головокружение - 8,3 (0). 8 (1,3) и 15,8 (0).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия - 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).
Респираторные. торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 9,7 (0). 5,3 (0) и 11,8 (0). одышка - 12,5 (0). 8 (2,7) и 10,5 (1,3). носовое кровотечение - 11,1 (0). 10,7 (0) и 15,8 (1,3). боль в ротоглотке - 8,3 (0). 6,7 (0) и 11,8 (0).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).
Со стороны психики: бессонница - 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).
Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ - 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).
Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой ≥10%. - пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.
Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей - 9,7. 6,7 и 9,2. паронихия - 0. 1,3 и 1,3. зуд - 2,8. 4 и 3,9.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты - 6,9; 6,7 и 7,9.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 1,4; 0 и 0.
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 2,7; 0 и 0.
Иммуногенность.
Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.
В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того. на получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы. такие как обращение с пробами. время сбора проб. влияние других ЛС. сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.
Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events (NCI-CTCAE). версия 3). были нейтропения. фебрильная нейтропения и лейкопения.
Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией. наблюдавшейся с частотой менее 10%. было нарушение функции левого желудочка. в тч симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в тч с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена, веществ и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.
Со стороны органа зрения. Очень часто - повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца. Часто - нарушение функции левого желудочка, в тч застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка; часто - плевральный выпот.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция. сыпь. патология ногтей. зуд. сухость кожи. часто - паронихия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. астения. периферические отеки. воспаление слизистых оболочек различной локализации. повышение температуры тела. присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей. назофарингит).
После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.
После одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. начиная со второго цикла терапии. наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция. тошнота. снижение аппетита. утомляемость. запор. диарея. стоматит и лекарственная гиперчувствительность.
Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:
- дисфункция левого желудочка сердца ( см «Меры предосторожности»);
- эмбрио/фетотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях. и может не отражать частоту побочных эффектов. наблюдавшихся в клинической практике.
Метастатический рак молочной железы (первое исследование).
В первом исследовании. проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. пациенты были рандомизированы по двум группам: первая - получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407). вторая - получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия. приводящие к отмене только доцетаксела. наблюдались у 23,6% пациентов. получавших пертузумаб. и у 23,6% пациентов. получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра - число нежелательных реакций. наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести. через точку с запятой указана частота осложнений 3-4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE. версия 3. в скобках - аналогичные данные для пациентов второй группы. получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений - 50 мес).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 37,6. 2,2 (36,8. 3,3). астения - 26. 2,5 (30,2. 1,5). периферические отеки - 23,1. 0,5 (30. 0,8). воспаление слизистых оболочек - 27,8. 1,5 (19,9. 1). гипертермия - 18,7. 1,2 (17,9. 0,5).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 60,9. 0 (60,5. 0,3). сыпь - 33,7. 0,7 (24,2. 0,8). поражения ногтей - 22,9. 1,2 (22,9. 0,3). зуд - 14. 0 (10,1. 0). сухость кожи - 10,6. 0 (4,3. 0).
Со стороны ЖКТ: диарея - 66,8. 7,9 (46,3. 5). тошнота - 42,3. 1,2 (41,6. 0,5). рвота - 24,1. 1,5 (23,9. 1,5). запор - 15. 0 (24,9. 1). стоматит - 18,9. 0,5 (15,4. 0,3).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 52,8. 48,9 (49,6. 45,8). анемия - 23,1. 2,5 (18,9. 3,5). лейкопения - 18,2. 12,3 (20,4. 14,6). фебрильная нейтропения (в тч связанная с летальным исходом) - 13,8. 13 (7,6. 7,3).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 32,4. 3,2 (33,8. 2). головная боль - 20,9. 1,2 (16,9. 0,5). извращение вкуса - 18,4. 0 (15,6. 0). головокружение - 12,5. 0,5 (12,1. 0).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 22,9. 1 (23,9. 0,8). артралгия - 15,5. 0,2 (16,1. 0,8).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 16,7. 0,7 (13,4. 0). назофарингиты - 11,8. 0 (12,8. 0,3).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 14; 1 (15,6; 2).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 14; 0 (13,9; 0).
Со стороны психики: бессонница - 13,3; 0 (13,4; 0).
Наиболее часто (>30%). по данным первого исследования. при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. повышенная утомляемость. сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE. версия 3. наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения. диарея. периферическая нейропатия. анемия. астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).
Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах. в скобках данные для второй группы. получавшей плацебо вместо пертузумаба).
Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия - 7,1 (3,5).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 5,2 (5,8).
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 1 (1,8).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 10,1 (8,6).
Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела.
В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%. за исключением диареи - 19,1%. инфекций верхних дыхательный путей - 12,8%. сыпи - 11,7%. головной боли - 11,4% и повышенной утомляемости - 11,1%.
Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование).
Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы. получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой >30%) регистрировались алопеция. нейтропения. диарея и тошнота. в тч наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты. получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 27,1 (0). 26,2 (0,9). 12 (0) и 25,5 (1,1). астения - 17,8 (0). 20,6 (1,9). 2,8 (0) и 16 (2,1). периферические отеки - 10,3 (0). 2,8 (0). 0,9 (0) и 5,3 (0). воспаление слизистых оболочек - 21,5 (0). 26,2 (1,9). 2,8 (0) и 25,5 (0). гипертермия - 10,3 (0). 16,8 (0). 8,3 (0) и 8,5 (0).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 66,4 (0). 65,4 (0). 2,8 (0) и 67 (0). сыпь - 21,5 (1,9). 26,2 (0,9). 11,1 (0) и 28,7 (1,1).
Со стороны ЖКТ: диарея - 33,6 (3,7). 45,8 (5,6). 27,8 (0) и 54,3 (4,3). тошнота - 36,4 (0). 39,3 (0). 13,9 (0) и 36,2 (1,1). рвота - 12,1 (0). 13,1 (0). 4,6 (0) и 16 (2,1). стоматит - 7,5 (0). 17,8 (0). 4,6 (0) и 9,6 (0).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 63,6 (58,9). 50,5 (44,9). 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4). лейкопения - 21,5 (11,2). 9,3 (4,7). 0 (0) и 13,8 (8,5).
Со стороны нервной системы: головная боль - 11,2 (0). 11,2 (0). 13,9 (0) и 12,8 (0). извращение вкуса - 10,3 (0). 15 (0). 4,6 (0) и 7,4 (0). периферическая нейропатия - 12,1 (0,9). 8,4 (0,9). 1,9 (0) и 10,6 (0).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).
Со стороны психики: бессонница - 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).
Следующие побочные реакции. зарегистрированные во втором исследовании. встречались с частотой <10% у пациентов. получавших неоадъювантную терапию. но с большей частотой возникали у пациентов в группах. получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой >30%. - пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 6,5. 2,8. 4,6 и 8,5. фебрильная нейтропения - 6,5. 8,4. 0 и 7,4.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.
Со стороны нервной системы: головокружение - 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 0,9. 2,8. 0 и 1,1. включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 0,9. 0. 0 и 0.
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.
Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование).
В третьем исследовании. когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC). наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. тошнота. алопеция. нейтропения. рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. диарея. дисфункция левого желудочка сердца. анемия. одышка. тошнота и рвота.
Аналогично этому. при назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом. карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. утомляемость. рвота. анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. анемия. лейкопения. диарея. тромбоцитопения. рвота. утомляемость. повышение уровня АЛТ. гипокалиемия и гиперчувствительность.
Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. и у 7,9% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с TCH.
Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 36,1 (0). 36 (0) и 42,1 (3,9). астения - 9,7 (0). 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3). периферические отеки - 11,1 (0). 4 (0) и 9,2 (0). воспаление слизистых оболочек - 23,6 (0). 20 (0) и 17,1 (1,3). гипертермия - 16,7 (0). 9,3 (0) и 15,8 (0).
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 48,6 (0). 52 (0) и 55,3 (0). сыпь - 19,4 (0). 10,7 (0) и 21,1 (1,3). сухость кожи - 5,6 (0). 9,3 (0) и 10,5 (0). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - 6,9 (0). 10,7 (0) и 7,9 (0);
Со стороны ЖКТ: диарея - 61,1 (4,2). 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8). диспепсия - 25 (1,4). 8 (0) и 22,4 (0). тошнота - 52,8 (0). 53,3 (2,7) и 44,7 (0). рвота - 40,3 (0). 36 (2,7) и 39,5 (5,3). запор - 18,1 (0). 22,7 (0) и 15,8 (0). стоматит - 13,9 (0). 17,3 (0) и 11,8 (0).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 51,4 (47,2). 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1). анемия - 19,4 (1,4). 9,3 (4) и 38,2 (17,1). лейкопения - 22,2 (19,4). 16 (12) и 17,1 (11,8). фебрильная нейтропения - 18,1 (18,1). 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1). тромбоцитопения - 6,9 (0). 1,3 (0) и 30,3 (11,8).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 5,6 (0). 1,3 (0) и 10,5 (0). головная боль - 22,2 (0). 14,7 (0) и 17,1 (0). извращение вкуса - 11,1 (0). 13,3 (0) и 21,1 (0). головокружение - 8,3 (0). 8 (1,3) и 15,8 (0).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия - 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).
Респираторные. торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 9,7 (0). 5,3 (0) и 11,8 (0). одышка - 12,5 (0). 8 (2,7) и 10,5 (1,3). носовое кровотечение - 11,1 (0). 10,7 (0) и 15,8 (1,3). боль в ротоглотке - 8,3 (0). 6,7 (0) и 11,8 (0).
Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).
Со стороны психики: бессонница - 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).
Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ - 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).
Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой ≥10%. - пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.
Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей - 9,7. 6,7 и 9,2. паронихия - 0. 1,3 и 1,3. зуд - 2,8. 4 и 3,9.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты - 6,9; 6,7 и 7,9.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 1,4; 0 и 0.
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 2,7; 0 и 0.
Иммуногенность.
Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.
В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того. на получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы. такие как обращение с пробами. время сбора проб. влияние других ЛС. сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.
Interaction
Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.
Совместимость.
Пертузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.
Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и других полиолефинов.
Совместимость.
Пертузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.
Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и других полиолефинов.
Overdose
Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
Method of drug use and dosage
В/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. До начала лечения пертузумабом необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ.
Режим дозирования.
Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.
Нагрузочная доза составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует придерживаться режимов и особых указаний по дозированию, изложенных в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.
Режим дозирования.
Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.
Нагрузочная доза составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует придерживаться режимов и особых указаний по дозированию, изложенных в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.
Application precautions
Лечение пертузумабом следует проводить только под наблюдением онколога.
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.
ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 мес) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40-45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 нед, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене пертузумаба и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превышают риск.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакции и реакций гиперчувствительности. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.
Влияние пертузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
RxList.com.
Дисфункция левого желудочка сердца.
При применении ЛС, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, опубликованы случаи снижения ФВЛЖ. В первом исследовании применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы не ассоциировалось с увеличением числа случаев симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Дисфункция левого желудочка сердца возникала у 4,4% пациентов, получавших пертузумаб, и у 8,3% пациентов в группе плацебо. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность) возникала у 1% пациентов, получавших пертузумаб, и у 1,8% пациентов в группе плацебо ( см «Побочные действия»). Пациенты, которые ранее получали терапию антрациклинами или радиотерапию на область грудной клетки, могут быть подвержены более высокому риску снижения ФВЛЖ.
Во втором исследовании у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, частота случаев систолической дисфункции левого желудочка была выше в группе получавших пертузумаб по сравнению с группой леченных трастузумабом и доцетакселом. У пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, наблюдалось возрастание числа случаев снижения ФВЛЖ. За весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 1,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 8,4% пациентов с неоадъювантной терапией пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 0,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом в комбинации с трастузумабом и не отмечалась ни у одного пациента в трех других контрольных группах. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех пациентов.
В третьем исследовании среди пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом, за весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 6,9% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел, у 16% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и у 10,5% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 4% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC, у 1,3% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH, и не возникала ни у одного из пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех, за исключением одного, пациентов.
Применение пертузумаба не изучалось у пациентов со значением ФВЛЖ ≤50% до лечения, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе со снижением ФВЛЖ до уровня <50% от исходного в течение предыдущей терапии трастузумабом, у пациентов с факторами риска снижения левожелудочковой функции, такими как неконтролируемая гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечная аритмия, требующая лечения, или у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 г/м2.
До начала лечения пертузумабом и через регулярные промежутки времени в период лечения (например каждые 3 мес при наличии метастазов и каждые 6 нед в случае неоадъювантной терапии) следует убедиться, что ФВЛЖ находится в границах нормы. Если значение ФВЛЖ <45% или в пределах 45-49% от исходного при абсолютном снижении на ≥10% по сравнению с наблюдавшимся до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение приблизительно 3 нед. Если ФВЛЖ не повышается или имеет тенденцию к дальнейшему снижению, следует прекратить лечение пертузумабом и трастузумабом, даже если успех лечения конкретного пациента превышает риски.
Эмбрио/фетотоксичность.
Пертузумаб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин. Лечение беременных яванских макак пертузумабом приводило к уменьшению количества околоплодных вод ниже нормы, задержке развития почек плода и смерти плода. При применении пертузумаба в период беременности или при наступлении беременности во время получения пертузумаба или в течение 7 мес после получения последней дозы пертузумаба в комбинации с трастузумабом, пациент должен быть предупрежден о потенциальной опасности для плода.
Инфузионные реакции.
Применение пертузумаба может быть связано с инфузионными реакциями ( см «Побочные действия»). В первом исследовании инфузионная реакция была определена как любой случай, описываемый в виде реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникающий во время инфузии или в день проведения инфузии.
Для проверки на инфузионные реакции, связанные с применением пертузумаба, начальную дозу пертузумаба вводили за день до применения трастузумаба и доцетаксела. В первый день, когда применялся только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составила 13% по сравнению с 9,8% в группе плацебо. Менее 1% этих реакций были 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были гипертермия, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.
Во втором цикле проверки, когда все ЛС применялись в один и тот же день, наиболее частыми инфузионными реакциями в группе, получавшей пертузумаб (≥1%), были утомляемость, извращение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.
Во втором и третьем исследовании пертузумаб применяли в тот же день, что и другие ЛС, участвующие в этих исследованиях. Профиль инфузионных реакций был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании, а степень их тяжести соответствовала оценкам 1-2 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0.
Следует наблюдать пациентов в течение 60 мин после первой инфузии и в течение 30 мин после каждой последующей инфузии пертузумаба. При возникновении серьезной реакции, связанной с инфузией, следует уменьшить скорость или прервать инфузию и назначить соответсвующую медикаментозную терапию. До разрешения признаков и симптомов инфузионной реакции необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
В первом исследовании общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии составила 10,8% в группе, получавшей пертузумаб, и 9,1% в группе плацебо. Частота подобных случаев 3-4 степеней тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0 составила 2 и 2,5% соответственно. Случаи анафилаксии наблюдались в общем у 4 пациентов в группе получавших пертузумаб, и у 2 пациентов в группе плацебо.
Во втором и третьем исследовании профиль реакций гиперчувствительности/анафилаксии был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании. Во втором исследовании зарегистрировано 2 случая анафилаксии у пациентов, получавших пертузумаб и доцетаксел. В третьем исследовании общая частота случаев реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше в группе, получавшей пертузумаб + TCH (13,2%), из которых 2,6% случаев относились к степени тяжести 3-4 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0.
Следует проводить тщательное наблюдение за развитием реакций гиперчувствительности у пациентов. В клинических испытаниях с применением пертузумаба наблюдались случаи тяжелой гиперчувствительности, включая анафилаксию. Необходимо наличие ЛС и соответствующего оборудования для скорой помощи в таких случаях. Пертузумаб противопоказан у пациентов с известной гиперчувствительностью к нему или к любому из вспомогательных веществ, используемых при применении пертузумаба.
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.
ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 мес) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40-45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 нед, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене пертузумаба и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превышают риск.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакции и реакций гиперчувствительности. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.
Влияние пертузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
RxList.com.
Дисфункция левого желудочка сердца.
При применении ЛС, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, опубликованы случаи снижения ФВЛЖ. В первом исследовании применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы не ассоциировалось с увеличением числа случаев симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Дисфункция левого желудочка сердца возникала у 4,4% пациентов, получавших пертузумаб, и у 8,3% пациентов в группе плацебо. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность) возникала у 1% пациентов, получавших пертузумаб, и у 1,8% пациентов в группе плацебо ( см «Побочные действия»). Пациенты, которые ранее получали терапию антрациклинами или радиотерапию на область грудной клетки, могут быть подвержены более высокому риску снижения ФВЛЖ.
Во втором исследовании у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, частота случаев систолической дисфункции левого желудочка была выше в группе получавших пертузумаб по сравнению с группой леченных трастузумабом и доцетакселом. У пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, наблюдалось возрастание числа случаев снижения ФВЛЖ. За весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 1,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 8,4% пациентов с неоадъювантной терапией пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 0,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом в комбинации с трастузумабом и не отмечалась ни у одного пациента в трех других контрольных группах. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех пациентов.
В третьем исследовании среди пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом, за весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 6,9% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел, у 16% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и у 10,5% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 4% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC, у 1,3% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH, и не возникала ни у одного из пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех, за исключением одного, пациентов.
Применение пертузумаба не изучалось у пациентов со значением ФВЛЖ ≤50% до лечения, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе со снижением ФВЛЖ до уровня <50% от исходного в течение предыдущей терапии трастузумабом, у пациентов с факторами риска снижения левожелудочковой функции, такими как неконтролируемая гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечная аритмия, требующая лечения, или у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 г/м2.
До начала лечения пертузумабом и через регулярные промежутки времени в период лечения (например каждые 3 мес при наличии метастазов и каждые 6 нед в случае неоадъювантной терапии) следует убедиться, что ФВЛЖ находится в границах нормы. Если значение ФВЛЖ <45% или в пределах 45-49% от исходного при абсолютном снижении на ≥10% по сравнению с наблюдавшимся до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение приблизительно 3 нед. Если ФВЛЖ не повышается или имеет тенденцию к дальнейшему снижению, следует прекратить лечение пертузумабом и трастузумабом, даже если успех лечения конкретного пациента превышает риски.
Эмбрио/фетотоксичность.
Пертузумаб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин. Лечение беременных яванских макак пертузумабом приводило к уменьшению количества околоплодных вод ниже нормы, задержке развития почек плода и смерти плода. При применении пертузумаба в период беременности или при наступлении беременности во время получения пертузумаба или в течение 7 мес после получения последней дозы пертузумаба в комбинации с трастузумабом, пациент должен быть предупрежден о потенциальной опасности для плода.
Инфузионные реакции.
Применение пертузумаба может быть связано с инфузионными реакциями ( см «Побочные действия»). В первом исследовании инфузионная реакция была определена как любой случай, описываемый в виде реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникающий во время инфузии или в день проведения инфузии.
Для проверки на инфузионные реакции, связанные с применением пертузумаба, начальную дозу пертузумаба вводили за день до применения трастузумаба и доцетаксела. В первый день, когда применялся только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составила 13% по сравнению с 9,8% в группе плацебо. Менее 1% этих реакций были 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были гипертермия, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.
Во втором цикле проверки, когда все ЛС применялись в один и тот же день, наиболее частыми инфузионными реакциями в группе, получавшей пертузумаб (≥1%), были утомляемость, извращение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.
Во втором и третьем исследовании пертузумаб применяли в тот же день, что и другие ЛС, участвующие в этих исследованиях. Профиль инфузионных реакций был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании, а степень их тяжести соответствовала оценкам 1-2 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0.
Следует наблюдать пациентов в течение 60 мин после первой инфузии и в течение 30 мин после каждой последующей инфузии пертузумаба. При возникновении серьезной реакции, связанной с инфузией, следует уменьшить скорость или прервать инфузию и назначить соответсвующую медикаментозную терапию. До разрешения признаков и симптомов инфузионной реакции необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
В первом исследовании общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии составила 10,8% в группе, получавшей пертузумаб, и 9,1% в группе плацебо. Частота подобных случаев 3-4 степеней тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0 составила 2 и 2,5% соответственно. Случаи анафилаксии наблюдались в общем у 4 пациентов в группе получавших пертузумаб, и у 2 пациентов в группе плацебо.
Во втором и третьем исследовании профиль реакций гиперчувствительности/анафилаксии был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании. Во втором исследовании зарегистрировано 2 случая анафилаксии у пациентов, получавших пертузумаб и доцетаксел. В третьем исследовании общая частота случаев реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше в группе, получавшей пертузумаб + TCH (13,2%), из которых 2,6% случаев относились к степени тяжести 3-4 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0.
Следует проводить тщательное наблюдение за развитием реакций гиперчувствительности у пациентов. В клинических испытаниях с применением пертузумаба наблюдались случаи тяжелой гиперчувствительности, включая анафилаксию. Необходимо наличие ЛС и соответствующего оборудования для скорой помощи в таких случаях. Пертузумаб противопоказан у пациентов с известной гиперчувствительностью к нему или к любому из вспомогательных веществ, используемых при применении пертузумаба.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.