Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Перьета

ПроверьАналогиСравниЦена неизвестна
  1. Действующие вещества
  2. Фармакологическая группа
  3. Аналоги по действию
  4. ATX код
  5. Используется в лечении
  6. Состав
  7. Описание лекарственной формы
  8. Фармакологическое действие
  9. Фармакодинамика
  10. Фармакокинетика
  11. Показания к применению
  12. Противопоказания
  13. При беременности и кормлении грудью
  14. Способ применения и дозы
  15. Побочные эффекты
  16. Взаимодействие
  17. Передозировка
  18. Особые указания
  19. Условия отпуска из аптек
  20. Условия хранения
  21. Срок годности
  22. Противопоказания компонентов
  23. Побочные эффекты компонентов

Другие названия и синонимы

Perjeta.
Перьета

Действующие вещества

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Аналоги по действию

ATX код

 L01FD02 Пертузумаб.

Используется в лечении

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:
пертузумаб (концентрация 30 мг/мл) 420 мг
вспомогательные вещества: L-гистидин - 43,5 мг; уксусная кислота ледяная - 9,2 мг; сахароза - 575,1 мг; полисорбат 20 - 2,8 мг; вода для инъекций - до 14 мл

Описание лекарственной формы

 Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка коричневатого цвета жидкость.
 Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 420 мг/14 мл. По 420 мг/14 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой коричневого цвета. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие -.
 Противоопухолевое.

Фармакодинамика

 Механизм действия.
 Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора ЭФР человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор ЭФР человека), HER3 (рецептор ЭФР человека 3-го типа) и HER4 (рецептор ЭФР человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
 Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.
 Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
 Иммуногенность.
 У 6,7% больных метастатическим раком молочной железы (РМЖ), получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3,3% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к препарату Перьета.
 На фоне терапии раннего РМЖ у 4,1% пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, или получавших терапию препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, были обнаружены антитела к препарату Перьета. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.
 Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

 Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.
 Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.
 Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).
 Начальная концентрация альбумина и величина «тощей массы тела» (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.
 Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним РМЖ и метастатическим РМЖ нет.
 Всасывание. Пертузумаб вводится в/в.
 Распределение. Согласно данным всех клинических исследований, dVd в периферической камере (Vp) составляет 2,46 л, а в центральной камере (Vс) - 3,11 л у среднестатистического пациента.
 Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
 Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235 л/сут, Т1/2 приблизительно равен 18 дням.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.
 Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60-90 мл/мин), средней (Cl креатинина 30-60 мл/мин), тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней, тяжелой и терминальной степенью почечной недостаточности ограничены.
 Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Показания к применению

 Метастатический рак молочной железы.
 В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем. Неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2-специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
 Неметастатический рак молочной железы.
 В комбинации с трастузумабом и химиотерапией:
 - в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном. Отечно-инфильтративном или раннем (первично-операбельном) раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы;
 - в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.

Противопоказания

 Гиперчувствительность к пертузумабу и другим компонентам препарата;
 Значения ФВЛЖ до лечения <50%;
 Застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
 Неконтролируемая артериальная гипертензия;
 Недавно перенесенный инфаркт миокарда;
 Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Перьета, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
 Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2;
 Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
 Беременность;
 Период грудного вскармливания;
 Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
 С осторожностью. Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки. Состояния. Которые способны нарушать функцию левого желудочка. Нарушения функции почек.

При беременности и кормлении грудью

 Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 мес после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.
 В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение препарата Перьета беременными женщинами может оказывать отрицательное воздействие на плод согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия.
 Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Способ применения и дозы

 В/в.
 Общие рекомендации.
 До начала лечения препаратом Перьетанеобходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2-статуса.
 Препарат Перьета должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
 Важно. Препарат Перьета вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
 Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.
 Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ.
 Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза препарата Перьета 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
 После завершения каждой инфузии препарата Перьета рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии.
 Препарат Перьета и трастузумаб должны применяться только последовательно. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.
 При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуются следующие режимы дозирования трастузумаба:
 - в виде в/в капельной инфузии: нагрузочная доза - 8 мг/кг в течение 90 мин; затем через 3 нед и каждые последующие 3 нед вводится поддерживающая доза - 6 мг/кг в течение 30-90 мин.
 ИЛИ.
 - п/к: фиксированная доза 600 мг каждые 3 нед независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется.
 Препараты группы таксанов. У пациентов, получающих таксаны, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить до введения таксана.
 При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 нед. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м2, если пациент одновременно не получает карбоплатин.
 Антрациклины. У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить после завершения полного курса антрациклинов.
 Метастатический РМЖ.
 При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить.
 В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение как минимум первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом.
 Лечение препаратом Перьетаи трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.
 Неметастатический РМЖ.
 В качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) препарат Перьета рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения ( см ниже).
 Применение препарата Перьета, трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:
 - 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);
 - 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
 - 6 циклов терапии препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендовано);
 - 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 нед (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.
 Паклитаксел. При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде в/в инфузии 1 раз в неделю.
 Пациентам, начавшим применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год.
 В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) препарат Перьета следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.
 Препарат Перьета в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего РМЖ, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать в тч и в случае отмены химиотерапии.
 Применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ изучено в составе следующих схем лечения:
 - 3 или 4 цикла терапии FEC или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
 - 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
 - 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.
 Пропуск в плановом введении.
 Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Рекомендации в случае пропуска в плановом введении.
Время между двумя последовательными введениями Перьета Трастузумаб
в/в п/к
<6 нед Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 420 мг, не ожидая следующего планового введения Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 6 мг/кг, не ожидая следующего планового введения Следует как можно быстрее ввести препарат п/к в фиксированной дозе 600 мг, не дожидаясь следующего планового введения
≥6 нед Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 нед в виде 30-60-минутной в/в капельной инфузии Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг в виде ~90 минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 нед в виде 30-90-минутной капельной в/в инфузии

 Коррекция дозы.
 Не рекомендуется снижение дозы препарата Перьета и трастузумаба ( см соответствующую инструкцию по медицинскому применению).
 Препарат Перьета следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.
 В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
 Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.
 Нарушение функции левого желудочка. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) указаны в таблице 2.
 Таблица 2.
 Рекомендации по дозированию при ДЛЖ.
ФВЛЖ до начала терапии Мониторинг ФВЛЖ каждые Приостановить введение препарата Перьета и трастузумаба как минимум на 3 нед в случае снижения ФВЛЖ до уровня Возобновить введение препарата Перьета и трастузумаба после 3 нед в случае восстановления ФВЛЖ до уровня
Метастатический РМЖ ≥50% ~12 нед В каждом из случаев ниже
<40% 40-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии >45% 40-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии
Неметастатический РМЖ ≥55%* ~12 нед (однократно во время неоадъювантной терапии) <50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии
≥50% При условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии

 *Необходимым условием начала терапии препаратом Перьета и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ ≥50%.
 Инфузионные реакции. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции.
 Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. Следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии).
 Особые указания по дозированию.
 Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция дозы у пациентов ≥65 лет не требуется.
 Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60-90 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
 Пациенты с нарушением функции печени. Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
 Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Перьета у детей и подростков до 18 лет не установлены.
 Приготовление раствора для инфузий.
 Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что вы используете препарат Перьета.
 Важно. Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета. Препарат Перьета следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида.
 Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
 Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и полиолефина (не содержащие ПВХ).
 Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
 Препарат Перьетане содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования.
 Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.
 Номинальная концентрация готового раствора составляет 3 мг/мл для нагрузочной и 1,6 мг/мл для поддерживающей дозы.
 Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.
 В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Побочные эффекты

 При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета.
 Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ.
 Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата Перьета в следующих режимах:
 - в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом РМЖ;
 - в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего РМЖ;
 - в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ.
 Поскольку препарат Перьета использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом.
 Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
 Наиболее часто (≥30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (≥10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events, NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в тч с летальным исходом), лейкопения.
 Со стороны иммунной системы. Очень часто - инфузионные реакции; часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактические реакции; редко - синдром высвобождения цитокинов.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита.
 Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия.
 Со стороны органа зрения. Очень часто - повышенное слезоотделение.
 Со стороны сердца. Часто - нарушение функции левого желудочка; нечасто - застойная сердечная недостаточность.
 Со стороны сосудов. Очень часто - приливы.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто - паронихий.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, озноб.
 Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.
 ДЛЖ.
 У пациентов с метастатическим РМЖ частота ДЛЖ и частота симптоматической ДЛЖ на фоне применения препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6,6 и 1,5 соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8,6 и 1,8 соответственно).
 На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7,5 и 1,9 соответственно). При применении только препарата Перьета и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (застойная сердечная недостаточность).
 На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота ДЛЖ составила 9,3%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1,3%.
 На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета, трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6,6%, а частота симптоматической ДЛЖ составила 1,3%.
 На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматической ДЛЖ III/IV класса по классификации NYHA (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1,5%.
 Случаев симптоматической ДЛЖ у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%).
 Частота бессимптомной ДЛЖ (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3,5% у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC.
 При применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ частота симптоматической cердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% составила 0,6% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46,7% явление разрешилось) и 0,2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66,8% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если два последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50%.
 Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.
 Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2,7% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79,7% явление разрешилось) и 2,8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80,6% явление разрешилось).
 Инфузионные реакции.
 Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.
 На фоне терапии метастатического РМЖ, после введения только препарата Перьета, большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13,2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.
 После одновременного (в 1 день) введения препарата Перьета, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.
 На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего РМЖ инфузионные реакции отмечались у 18,6-25% пациентов в первый день введения препарата Перьета(в комбинации c трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического РМЖ.
 Реакции гиперчувствительности/анафилаксии.
 У пациентов с метастатическим РМЖ общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11,3% после одновременного введения препарата Перьета, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0,5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
 Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
 На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной.
 Случаи анафилаксии зафиксированы у 2,1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьетаи доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.
 Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении препарата Перьетав комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13,2%), так и в ходе адъювантной (7,6%) терапии. При этом у 2,6 и 1,6% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.
 Отклонения от нормы лабораторных показателей.
 Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE была приблизительно одинаковой в следующих режимах:
 - комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него у пациентов с метастатическим РМЖ;
 - комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с препаратом Перьета и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего РМЖ;
 - комбинации трастузумаба и химиотерапии с препаратом Перьета и без него в рамках адъювантной терапии раннего РМЖ.
 Пострегистрационный опыт применения.
 При пострегистрационном применении препарата Перьета наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли.
 Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в клинических исследованиях согласуются с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Взаимодействие

 Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба и трастузумаба, доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба не выявлено.
 Совместимость.
 Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета.
 Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
 Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Передозировка

 Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.
 Лечение. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Особые указания

 Препарат Перьета должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ, или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или сISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
 В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Перьета) и номер серии.
 Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Перьета.
 Терапия препаратом Перьета должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
 ДЛЖ.
 На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической ДЛЖ (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению c применением только трастузумаба и химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечались у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов.
 Эффективность и безопасность применения препарата Перьета не исследовались у пациентов с исходным значением ФВЛЖ <50%, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом, при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2.
 ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения препаратом Перьетаи регулярно определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений ( см таблицу 2). Если ФВЛЖ снижается ( см таблицу 2) и не улучшается, или после повторной оценки происходит ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета и трастузумаба, если только не будет принято решение, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.
 Инфузионные реакции.
 Развитие инфузионных реакций, в тч с летальным исходом, было связано c применением препарата Перьета. При введении препарата Перьета следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.
 Реакции гиперчувствительности/анафилаксии.
 Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и явления с летальным исходом, наблюдались на фоне терапии препаратом Перьета. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии необходимо незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Препарат Перьета противопоказан при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу и другим компонентам препарата.
 Фебрильная нейтропения.
 У пациентов, получающих терапию препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии.
 При терапии метастатического РМЖ минимальные значения числа нейтрофилов были схожи у пациентов, получавших препарат Перьета, трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел.
 Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат Перьета, была связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. О случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела не сообщалось.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста. В целом профиль эффективности и безопасности препарата Перьета у пациентов ≥65 и <65 лет не отличался. Исключение составляет диарея, частота которой была выше у пациентов ≥65 лет.
 Обращение с неиспользованным препаратом/препаратом с истекшим сроком годности.
 Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
 Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Условия отпуска из аптек

 По рецепту.

Условия хранения

 В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Противопоказания компонентов

Противопоказания Pertuzumab.

 Повышенная чувствительность к пертузумабу. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%. застойная сердечная недостаточность в анамнезе. неконтролируемая гипертензия. недавно перенесенный инфаркт миокарда. серьезные нарушения сердечного ритма. требующие лекарственной терапии на момент назначения. за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2. нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

Побочные эффекты компонентов

Побочные эффекты Pertuzumab.

 Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.
 Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events (NCI-CTCAE). версия 3). были нейтропения. фебрильная нейтропения и лейкопения.
 Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией. наблюдавшейся с частотой менее 10%. было нарушение функции левого желудочка. в тч симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
 Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.
 Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в тч с летальным исходом).
 Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
 Со стороны обмена, веществ и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита.
 Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.
 Со стороны органа зрения. Очень часто - повышенное слезоотделение.
 Со стороны сердца. Часто - нарушение функции левого желудочка, в тч застойная сердечная недостаточность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка; часто - плевральный выпот.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция. сыпь. патология ногтей. зуд. сухость кожи. часто - паронихия.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - миалгия, артралгия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. астения. периферические отеки. воспаление слизистых оболочек различной локализации. повышение температуры тела. присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей. назофарингит).
 После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).
 Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
 Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.
 После одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. начиная со второго цикла терапии. наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция. тошнота. снижение аппетита. утомляемость. запор. диарея. стоматит и лекарственная гиперчувствительность.
 Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба. трастузумаба и доцетаксела. из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
 Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
 Отклонения от нормы лабораторных показателей.
 Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. версия 3. была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.
 RxList.com.
 Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:
 - дисфункция левого желудочка сердца ( см «Меры предосторожности»);
 - эмбрио/фетотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
 - инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
 - реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
 Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях. и может не отражать частоту побочных эффектов. наблюдавшихся в клинической практике.
 Метастатический рак молочной железы (первое исследование).
 В первом исследовании. проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. пациенты были рандомизированы по двум группам: первая - получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407). вторая - получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия. приводящие к отмене только доцетаксела. наблюдались у 23,6% пациентов. получавших пертузумаб. и у 23,6% пациентов. получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра - число нежелательных реакций. наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести. через точку с запятой указана частота осложнений 3-4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE. версия 3. в скобках - аналогичные данные для пациентов второй группы. получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений - 50 мес).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 37,6. 2,2 (36,8. 3,3). астения - 26. 2,5 (30,2. 1,5). периферические отеки - 23,1. 0,5 (30. 0,8). воспаление слизистых оболочек - 27,8. 1,5 (19,9. 1). гипертермия - 18,7. 1,2 (17,9. 0,5).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 60,9. 0 (60,5. 0,3). сыпь - 33,7. 0,7 (24,2. 0,8). поражения ногтей - 22,9. 1,2 (22,9. 0,3). зуд - 14. 0 (10,1. 0). сухость кожи - 10,6. 0 (4,3. 0).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 66,8. 7,9 (46,3. 5). тошнота - 42,3. 1,2 (41,6. 0,5). рвота - 24,1. 1,5 (23,9. 1,5). запор - 15. 0 (24,9. 1). стоматит - 18,9. 0,5 (15,4. 0,3).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 52,8. 48,9 (49,6. 45,8). анемия - 23,1. 2,5 (18,9. 3,5). лейкопения - 18,2. 12,3 (20,4. 14,6). фебрильная нейтропения (в тч связанная с летальным исходом) - 13,8. 13 (7,6. 7,3).
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 32,4. 3,2 (33,8. 2). головная боль - 20,9. 1,2 (16,9. 0,5). извращение вкуса - 18,4. 0 (15,6. 0). головокружение - 12,5. 0,5 (12,1. 0).
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 22,9. 1 (23,9. 0,8). артралгия - 15,5. 0,2 (16,1. 0,8).
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 16,7. 0,7 (13,4. 0). назофарингиты - 11,8. 0 (12,8. 0,3).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 14; 1 (15,6; 2).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 14; 0 (13,9; 0).
 Со стороны психики: бессонница - 13,3; 0 (13,4; 0).
 Наиболее часто (>30%). по данным первого исследования. при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. повышенная утомляемость. сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE. версия 3. наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения. диарея. периферическая нейропатия. анемия. астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).
 Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах. в скобках данные для второй группы. получавшей плацебо вместо пертузумаба).
 Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия - 7,1 (3,5).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 5,2 (5,8).
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 1 (1,8).
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 10,1 (8,6).
 Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела.
 В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%. за исключением диареи - 19,1%. инфекций верхних дыхательный путей - 12,8%. сыпи - 11,7%. головной боли - 11,4% и повышенной утомляемости - 11,1%.
 Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование).
 Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы. получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой >30%) регистрировались алопеция. нейтропения. диарея и тошнота. в тч наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты. получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 27,1 (0). 26,2 (0,9). 12 (0) и 25,5 (1,1). астения - 17,8 (0). 20,6 (1,9). 2,8 (0) и 16 (2,1). периферические отеки - 10,3 (0). 2,8 (0). 0,9 (0) и 5,3 (0). воспаление слизистых оболочек - 21,5 (0). 26,2 (1,9). 2,8 (0) и 25,5 (0). гипертермия - 10,3 (0). 16,8 (0). 8,3 (0) и 8,5 (0).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 66,4 (0). 65,4 (0). 2,8 (0) и 67 (0). сыпь - 21,5 (1,9). 26,2 (0,9). 11,1 (0) и 28,7 (1,1).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 33,6 (3,7). 45,8 (5,6). 27,8 (0) и 54,3 (4,3). тошнота - 36,4 (0). 39,3 (0). 13,9 (0) и 36,2 (1,1). рвота - 12,1 (0). 13,1 (0). 4,6 (0) и 16 (2,1). стоматит - 7,5 (0). 17,8 (0). 4,6 (0) и 9,6 (0).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 63,6 (58,9). 50,5 (44,9). 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4). лейкопения - 21,5 (11,2). 9,3 (4,7). 0 (0) и 13,8 (8,5).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 11,2 (0). 11,2 (0). 13,9 (0) и 12,8 (0). извращение вкуса - 10,3 (0). 15 (0). 4,6 (0) и 7,4 (0). периферическая нейропатия - 12,1 (0,9). 8,4 (0,9). 1,9 (0) и 10,6 (0).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).
 Со стороны психики: бессонница - 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).
 Следующие побочные реакции. зарегистрированные во втором исследовании. встречались с частотой <10% у пациентов. получавших неоадъювантную терапию. но с большей частотой возникали у пациентов в группах. получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой >30%. - пациенты. получавшие трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.
 Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 6,5. 2,8. 4,6 и 8,5. фебрильная нейтропения - 6,5. 8,4. 0 и 7,4.
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.
 Со стороны нервной системы: головокружение - 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 0,9. 2,8. 0 и 1,1. включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 0,9. 0. 0 и 0.
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.
 Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование).
 В третьем исследовании. когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC). наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. тошнота. алопеция. нейтропения. рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%) были нейтропения. фебрильная нейтропения. диарея. дисфункция левого желудочка сердца. анемия. одышка. тошнота и рвота.
 Аналогично этому. при назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом. карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. алопеция. нейтропения. тошнота. утомляемость. рвота. анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. версия 3 (>2%). были нейтропения. фебрильная нейтропения. анемия. лейкопения. диарея. тромбоцитопения. рвота. утомляемость. повышение уровня АЛТ. гипокалиемия и гиперчувствительность.
 Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. и у 7,9% пациентов. получавших пертузумаб в комбинации с TCH.
 Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. в скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72). пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 36,1 (0). 36 (0) и 42,1 (3,9). астения - 9,7 (0). 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3). периферические отеки - 11,1 (0). 4 (0) и 9,2 (0). воспаление слизистых оболочек - 23,6 (0). 20 (0) и 17,1 (1,3). гипертермия - 16,7 (0). 9,3 (0) и 15,8 (0).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 48,6 (0). 52 (0) и 55,3 (0). сыпь - 19,4 (0). 10,7 (0) и 21,1 (1,3). сухость кожи - 5,6 (0). 9,3 (0) и 10,5 (0). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - 6,9 (0). 10,7 (0) и 7,9 (0);
 Со стороны ЖКТ: диарея - 61,1 (4,2). 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8). диспепсия - 25 (1,4). 8 (0) и 22,4 (0). тошнота - 52,8 (0). 53,3 (2,7) и 44,7 (0). рвота - 40,3 (0). 36 (2,7) и 39,5 (5,3). запор - 18,1 (0). 22,7 (0) и 15,8 (0). стоматит - 13,9 (0). 17,3 (0) и 11,8 (0).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 51,4 (47,2). 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1). анемия - 19,4 (1,4). 9,3 (4) и 38,2 (17,1). лейкопения - 22,2 (19,4). 16 (12) и 17,1 (11,8). фебрильная нейтропения - 18,1 (18,1). 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1). тромбоцитопения - 6,9 (0). 1,3 (0) и 30,3 (11,8).
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 5,6 (0). 1,3 (0) и 10,5 (0). головная боль - 22,2 (0). 14,7 (0) и 17,1 (0). извращение вкуса - 11,1 (0). 13,3 (0) и 21,1 (0). головокружение - 8,3 (0). 8 (1,3) и 15,8 (0).
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия - 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).
 Респираторные. торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 9,7 (0). 5,3 (0) и 11,8 (0). одышка - 12,5 (0). 8 (2,7) и 10,5 (1,3). носовое кровотечение - 11,1 (0). 10,7 (0) и 15,8 (1,3). боль в ротоглотке - 8,3 (0). 6,7 (0) и 11,8 (0).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).
 Со стороны психики: бессонница - 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).
 Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ - 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).
 Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. что и для побочных реакций. возникавших с частотой ≥10%. - пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. пациенты. получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты. получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей - 9,7. 6,7 и 9,2. паронихия - 0. 1,3 и 1,3. зуд - 2,8. 4 и 3,9.
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты - 6,9; 6,7 и 7,9.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 1,4; 0 и 0.
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 2,7; 0 и 0.
 Иммуногенность.
 Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.
 В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.
 Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того. на получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы. такие как обращение с пробами. время сбора проб. влияние других ЛС. сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.