Toremifene

Antitumor hormonal agents and hormone antagonists || Antiestrogens

 Toremifenum ( Toremifeni).

 (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин (в виде цитрата).

• C50 Malignant neoplasm of breast

 89778-26-7.

 Антиэстрогенное, противоопухолевое.

 Противоопухолевое средство (антиэстроген).

 Проникает в опухолевые клетки, конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами и препятствует образованию эстрогенрецепторного (17-бета-эстрадиол+рецептор) комплекса, ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК и подавляет репликацию. Индуцирует преобразование фактора роста, тормозящего онкогенез, воздействует на онкогенную регуляцию, приводящую к апоптозу раковых клеток. В больших дозах эффективен при недостаточном действии гормональных и цитостатических препаратов. Так, у пациентов, резистентных к тамоксифену, при использовании высоких доз торемифена уменьшается размер опухоли.
 Влияние на электрофизиологию сердца. Эффект 20, 80 и 300 мг (примерно в 5 раз выше рекомендованной дозы 60 мг) торемифена на интервал QT был оценен в двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Интервал QT измеряли при равновесном состоянии торемифена (на 5-й день дозирования) в течение 24 Наблюдалось зависимое от дозы и концентрации увеличение интервала QT и изменение T-волны на ЭКГ, предположительно вызванное торемифеном и N-деметилторемифеном. Торемифен не оказывал влияния на ЧСС, продолжительность PR- и QRS-интервала.
 При приеме внутрь быстро всасывается, T_max - 3 В печени биотрансформируется путем гидроксилирования и деметилирования при участии сYP3A4 с образованием N-деметилторемифена, проявляющего слабую противоопухолевую активность in vivo >in vivo. Выведение носит биэкспоненциальный характер: 1/2T₁/2 в фазе распределения - 4 конечный T₁/2 - около 5 дней. Экскретируется в виде метаболитов, преимущественно с фекалиями, около 10% - с мочой в течение 1 нед.

 Эстрогенозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.

 ЛС, снижающие выведение ионов кальция почками (например, тиазидные диуретики), могут повышать риск развития гиперкальциемии.
 ЛС, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения торемифена с ЛС, о которых известно, что удлинение интервала QT - один из фармакодинамических эффектов этих средств. Если применение такого ЛС необходимо, рекомендуется прервать терапию торемифеном. Если прерывание лечения торемифеном не представляется возможным, у пациентов, которые нуждаются в одновременном лечении препаратом, пролонгирующим интервал QT, необходимо внимательно следить за интервалом QT на ЭКГ. ЛС, удлиняющие интервал QT включают: антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид); некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, галоперидол), некоторые антидепрессанты (например, венлафаксин, амитриптилин), некоторые антибиотики и синтетические химиотерапевтические средства (например, эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, офлоксацин), а также некоторые противорвотные средства (например, ондансетрон, гранисетрон).
 Влияние на фармакокинетику торемифена сильных индукторов изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, рифабутин) - снижают ssC_ss торемифена в сыворотке и тем самым ускоряют метаболизм (может понадобиться повышение дозы торемифена).
 Влияние на фармакокинетику торемифена сильных ингибиторов сYP3A4. В исследовании у 18 здоровых добровольцев прием торемифена (80 мг 1 раз в день) совместно с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день) приводил к увеличению maxC_max и AUC торемифена в 1,4 раза и 2,9 раз соответственно; maxC_max и AUC N-деметилторемифена увеличивались на 56 и 20% соответственно. Применение торемифена с ЛС, являющимися сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавира сульфат, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) приводит к увеличению ssC_ss торемифена в сыворотке; таких комбинаций следует избегать. При необходимости лечения каким-либо из перечисленных средств рекомендуется прервать терапию торемифеном. При невозможности прекращения лечения торемифеном и необходимости назначения сильного ингибитора сYP3A4 требуется тщательный мониторинг ЭКГ (ввиду возможности удлинения интервала QT).
 Влияние торемифена на субстраты сYP2С9. Торемифен является слабым ингибитором сYP2C9. При одновременном применении субстратов сYP2C9 с узким терапевтическим индексом, таких как варфарин или фенитоин, с торемифеном необходима осторожностью и тщательный мониторинг (например, концентрации субстрата (если возможно), соответствующих лабораторных маркеров, а также симптомов усиления воздействия).

 Внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Обычная доза - 60 мг ежедневно, длительно; при необходимости (в случае неэффективности другой эндокринной или цитотоксической терапии) - до 240 мг в день (2 раза по 120 мг).
 При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

• 32.3€ Fareston (Orion Corporation )